最新发展的有希望的抗癌药
作者：潘启超
单位：
关键词：抗肿瘤药
癌症990645
中图分类号：R730.53 文献标识码：A
文章编号：1000-467X(1999)06-0747-05
美国癌症研究所最近收集了一批药物的资料〔1〕，它们对癌细胞有杀伤作用，是有希望的抗癌药物，这些药物在其他地方未有报道，值得注意，它们均有发展前景。
1蛋白激酶C(PKC)抑制剂
1.1苔藓虫素I(BryostatinI,B-I)
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B-I是从海洋动物苔藓虫(Bugulaneritina)中分离得到的大环内酯类化合物，由Pedit等与Bristol Myers Squibb公司联合开发的。它与大戟二萜醇(Phorbol)酯有许多相似之处，但它不会促癌，且有些地方可阻断大戟二萜醇酯的作用。二者作用之不同，可能因其对不同的PKC同功酶起作用，且在低浓度下它可拟似PKC功能，但高浓度下则可引起PKC下调。
B-I对多种肿瘤在体内及体外有抗癌作用，包括白血病、黑色素瘤及肺癌。此外，它还有免疫调节作用，如加强血液细胞对增殖信息如白介素2(IL-2)或集落刺激因子(CSF)的反应。各项临床研究提示B-I有可能成为B细胞肿瘤治疗药物。在体外它能诱导B细胞非霍奇金氏淋巴瘤各种分化时期细胞株的分化，对慢性B细胞白血病细胞株亦然。B-I在体外可引起弥漫性大细胞淋巴瘤的凋亡。接触B-I后再接触VCR可使凋亡增加，比两药各自单用为多。同时可见p53表达升高，Bcl-2表达下降。B-I及其他PKC抑制剂已报告在多种瘤细胞可加强细胞毒剂所致凋亡加强。
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临床试验有非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)及卵巢癌各一例，疗效为PR。不良反应为滴注部位的蜂窝组织炎及静脉炎，连续24h静滴，每周一次，则限量性毒性为肌痛。
1.2UCN-01
即7羟斯托斯波林(7-hydroxysta-urosporine)，为日本协和发酵与美国国立癌症研究所(NCI)联合开发，由N126链霉中分离得到。亦属PKCα，β，γ选择性抑制剂，而对PKCσ及ε活性较弱，对PKCξ无效。它与斯托斯波林(stauro-sporine)不同之处是它在G1期阻止细胞周期的转变，而不是阻断G2M期。UCN-01还可诱导cdc2不适当的活化，而对cdk2激酶的活化则程度较小，并伴有G2期细胞丧失，G1/S期增多。它活化cdc2与细胞生长抑制或凋亡可能与之相关或由于它所中介。最近还证明UCN-01为G2检查点控制癌细胞的最强取消者之一，尤其伴有p53破坏为然。此药取消G2检查点还伴有cdc2-酪氨酸磷酸化的抑制，它可导致cdc2激酶的不适当活化。
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已注意到此药在体外对一系列鼠与人肿瘤细胞株有抗癌作用，5株乳癌细胞株有不同敏感性的生长抑制。有些细胞株要求接触药物72h才能诱导不可逆性生长抑制。在体内，它对人上皮癌、纤维肉瘤、急性白血病(AML)、结肠、肺、肾、乳癌的异体移植均有抗癌作用。延长治疗期间可延长对于肿瘤生长的抑制。除单用抗癌外，在体外及体内它还可加强丝裂霉素(MMC)抗人上皮癌及结肠癌异体移值的抗增殖作用。在小鼠肉瘤及白血病模型上亦可见增强。本药在体外可加强电离辐射及顺铂的细胞毒作用，对缺乏p53功能的细胞尤然。因此，本药在临床上可加强DNA损伤剂的效能，对p53缺陷细胞尤然，这些细胞对标准化疗常无效。
主要限量性毒性为胃肠道与骨髓(狗及大鼠)，亦见滴注处局部组织损伤。已试验每2周静滴72h，或每周静滴24h，并与DNA损伤剂合用。
2DNA嵌入剂
2.1DX-52-1
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DX-52-1为喹洋红霉素氰衍生物，该抗生素由链霉S.melanovinaceus分离得，由日本协和发酵公司开发。它可抑制DNA合成，引起DNA双链断裂。曾假设它能开环形成化学活性中间体而起烷化作用。在若干细胞株它亦抑制RNA合成。在体外筛选系统中，它抑制黑色素瘤及乳腺癌细胞株。对MX-1、胃癌及结肠癌异体移植的早期，本药可完全消退肿瘤。在体外及体内多药抗药性(MDR)的白血病P388/ADR对本药敏感。本药的作用有方案依赖性，间歇或每天给药用较长时间疗效优于单次给药且毒性较少。
与蛋白的结合率各种属不同，而人血浆蛋白结合最高。在狗限量性毒性为胃肠道与骨髓，毒性亦见于肾、骨髓及淋巴组织萎缩，在鼠类见可逆性中枢及自主神经毒性，在大鼠限量毒性可见急性肾小管坏死。在美国已用每周一次静滴6h，在日本则用每月推注一次。
2.2蝴蝶霉素(Rebeccamycin)
由放线菌Saccharothrix aerocoligenes分离得的抗生素改造而来，为强力DNA嵌入剂，对拓扑异构酶(Topo)Ⅰ及Ⅱ均有作用。它与其他TopoⅡ抑制剂不同，不会使DNA-酶暂时性三级结构复合物稳定化，但确可抑制酶对DNA链转位的催化活性。
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在系列体内肿瘤模型，如P388鼠白血病、B-16黑色素瘤、M5076网织细胞肉瘤、M109肺癌等，有抗癌性。它对由于Topo活性减低而对依托泊甙(VP16)抗药的瘤株有效。但对若干有P-gp表达的MDR细胞有交叉抗药性。用较频繁给药的方案，活性可提高。
动物毒性方面，可见骨髓抑制，肾受损及肝酶升高，胆固醇、甘油三酯及蛋白质升高。还见肝细胞坏死、胆管增生、急性肠炎、肺水肿及出血、淋巴及骨髓减少、睾丸中有多核巨细胞以及注射部位坏死。第一期临床用每天推注一次，连用5天。药动学依剂量为线性。终末半衰期长达35h。血中峰浓度可达临床抗药浓度。
3烷基化剂
3.1本可麦定(Penclomedine)
本药为α-匹可林(α-picoline)类合成药。由Dow化学厂生产，先由BenVenue公司开发。它在体外无效，是由P388白血病体内筛选中找出，还对CD8F1及人乳癌MX-1异体移植有效。此药也对其他乳癌模型如鼠16/C、晚期皮下接种人MCF-7及MAXF401有效，看来选择性作用于乳癌，在有些株可见完全消退。疗效与给药途径及方案无关，人瘤颅内异体接种亦有效。具有MDR表型的肿瘤对之有效，但对烷化剂抗药瘤株则对它有交叉抗药性。认为它在体内变为活性代谢物显效。
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在小鼠、大鼠及人血浆中已分离出4-O-去甲本可麦定，此物可与亲核中心结合，提示是作为烷化剂起作用。在小鼠、大鼠及狗可引起限量性神经毒及血液毒。神经毒表现为给药期间及间歇的抽搐，与峰值浓度有关，慢滴或改口服可减少之。用较长的时间滴注，限量毒性为白细胞与血小板减少而非神经毒。
小鼠口服生物利用度仅5%，但虽然如此，口服与静注的抗瘤活性相似，口服标记药物后，血浆及尿中可测得高浓度的放射活性，尿中回收与静注后相似，故认为药物仍较多被吸收。
Ⅰ期临床应用每天滴注1h，连用5天。限量性神经毒为嗜睡、共济失调、眩晕、眼震、复视及表达性失语。其他毒性有类似晕动病的恶心、呕吐。因口服无神经毒性，故认为神经毒性为原药所致，而抗癌作用为活性代谢物所致。因此口服可改善治疗指数。其后2个I期试验均用口服给药。
3.2O6苄基鸟嘌呤(O6Benzylguanine,O6BG)(烷化剂辅助药)
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若干药物如亚硝脲类的卡氮芥、链脲霉素、甲基三嗪、地卡巴嗪(NTC)、丙卡巴嗪(PCZ)、咪唑四嗪(IZTZ)、MTIC、特莫唑胺(Temozolomide)等均可与DNA发生烷基化，在鸟嘌呤O6上发生烷基化，继而发生DNA链间交联。修复的主要机理是除去O6加成物，解除交叉联结。这主要靠O6烷化鸟嘌呤-DNA-烷化基转移酶(AGT)来促进。在若干肿瘤，如结肠、肺、乳癌、胶原瘤、横纹肌肉瘤、AML中的AGT曾见增高，这可能与肿瘤对烷化剂抗药性有关。AGT水平高的癌细胞对亚硝脲类及IZTZ敏感性低，反之亦然。在人癌异体移植瘤中情况相同，敏感肿瘤转染了AGT基因后可变为抗药。因此对AGT的生化调节是克服对烷化剂抗药性的合理策略。初步尝试采用甲基化或氯乙基化剂，它们使血中单核细胞中的AGT水平下降85%，然后用亚硝脲治疗，只有部分成功，因酶发生了诱导。
Pegg等发现O6苄基鸟嘌呤(O6BG)是AGT的强力抑制剂，在体外它使结肠、肝、宫颈癌、胶质母细胞瘤、淋巴瘤、黑色素瘤的AGT耗竭，继而加强BCNU、CCNU及克罗米松(Clomesone)的细胞毒作用。原来AGT水平高者对联合用药更敏感。在一系列癌细胞株中，事先接触O6苄基鸟嘌呤后，BCNU在体外杀死细胞的活性加强认为是使AGT失活，DNA不能修复所致；在人瘤异体移植，如胶质瘤、髓母细胞瘤、结肠癌及鼠前列腺癌等中。O6BG亦增强BCNU的抗药活性。活性的增强与胞内AGT活性有关。值得注意的是亚硝脲抗药性人癌异体移植经O6BG预处理可变为敏感，可达CR或PR。尽管合用后毒性增加，要求将BCNU用量减半，合用后疗效仍会增强。近有证明O6BG可增强IZTZ及特莫唑胺在体外抗胶质瘤细胞株及体内胶质瘤异体移植的疗效。
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单用O6BG于人未见毒性，它自体内迅速代谢为O6苄基氧化鸟嘌呤(6oxoBG)，并认为此物是决定AGT耗竭的程度与时间者。用O6BG后外周血单核细胞(PBMC)中的胞内AGT迅速耗竭，但其与癌细胞中的耗竭无明显相关。临床上正计划将O6BG与BCNU合用治疗胶质瘤、黑色素瘤、乳癌、结肠癌。
3.3比则来新(Bezelesin)
本药为抗生素(CC1065)的衍生物，由Pharmacia Upjohn公司开发。属DNA顺序特异性烷化剂特异类型，而含有环丙吡咯吲哚(Cyclopropylpyrrolindole,CPI)。本品在DNA小沟中将腺嘌呤N-3烷基化，为DNA合成的强力抑制剂。本药为含2个与DNA起烷化作用的CPI，处于刚硬双功能结构中的前药。它在体外迅速转变为活性形式，且比相应的单CPI剂强一万倍。
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本药比母药CC1065强30倍，体外对结肠、胰腺、宫颈、宫内膜、卵巢癌细胞及白血病等在每ml数ng的浓度下有效。在体内对同基因鼠瘤及肾、结肠、肺、乳癌及黑色素瘤的异体移植有广泛而显著的抗瘤作用。它在体内对于抗顺铂及BCNU与苯丙氨酸氮芥抗药的白血病细胞株有效，但对于抗阿霉素(ADM)的白血病株无效。
对大鼠及狗的毒性在骨髓、胃肠及淋巴组织。非常大量可致胃肠出血而死。它与CC1065不同，不致动物延迟死亡。因效力极强，对狗用0.65mg/kg可中毒。Ⅰ期临床试验用每周短期静滴。
3.4肌氨酸亚硝脲(SarCNU)
本药属亚硝脲类，但与BCNU有许多不同，它在化学上较稳定，不会分解为化学活动性的异氰酸盐。因本药选择性摄入细胞中，通过儿茶酚胺神经原外第二转运者转入，故敏感性较高，且病人的有效率亦会较高。
SarCNU在体内对SF296胶质瘤异体移植有特别高的疗效，半数以上裸鼠可长期生存，可见8-log以上细胞杀灭。在皮下接种的SF295及BU251与SW620及HT29结肠癌模型中，明显优于BCNU。而肺毒性最多与BCNU相等或比它小。因此本药有诱人的特性优于BCNU。O6BG还可能调节此药的作用，体内对胶质瘤有效，正准备临床试验。
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4作用于微管药物
4.1多拉斯他丁(Dolastatin 10)
本药是从海产动物海兔(Dolabellaauricularia)中提取的寡肽，是唯一动物来源的抗有丝分裂剂，由Knoll药厂开发。体内已证明对黑色素瘤(LOX、B16)、白血病(L1210，P388)、卵巢癌(OVARCA3)及非小细胞肺癌(NSCLC：NCI，H-522)等有抗癌效力。抗瘤谱似与其他抗微管聚合剂相同。但其确实的机制未明。其与抗微管的结合部位不同于长春碱类。它与方莫新A(Phomopsin A)类似，非竞争性地抑制VCR及VLB的结合，并与力索新(Rhizoxin)及美登素(Maytansine)不同，后二者竞争性地抑制长春碱类与微管蛋白的结合。但本药可抑制力索新及美登素与微管蛋白的结合。在WSU-DLCL淋巴瘤细胞I系，它可诱导凋亡，降低bcl-2的表达，增加p53的表达。在4种其他淋巴瘤细胞系中之2种亦可诱导凋亡。
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本药为高度蛋白结合的，且是亲脂性的。临床前药理研究证明它在体内迅速降解，可能在肝代谢。主要代谢物为双羟化物。要求推注才能显效。
在狗限量性毒性为骨髓抑制，药物滞留于局部可致化脓性及溃疡性炎症。人及狗粒细胞与巨噬细胞集落刺激单位在体外对本药有相似的活性。第I期临床用65μg/m2单次推注，表明此药效力强。
4.2力索新(Rhizoxin)
是从真菌Rhizopuschinensis分离出的16元大环内酯，该真菌是引起植物根枯萎的。该药由日本藤泽药厂开发。此药在β-微管蛋白的美登素/VCR结合位点上结合，并抑制微管的装配。
临床试验首先在欧洲，以0.8～2.6mg/m2静注，每3周一次。限量性毒性为粘膜炎、中性白细胞减少及下泻。用此方案的Ⅱ期试验对于乳癌、头颈癌、NSCLC及黑色素瘤的效果是失望的。然而，因该药β相半衰期短，仅23.6min，而临床前研究又证明延长接触可提高疗效，故已进行72h滴注的I期试验。
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5干扰核酸合成药
5.1甲氧阿糖鸟嘌呤(化合物506U78)
本药单药抗T细胞淋巴瘤效强，血液毒性低。本药为前药可转变为阿糖鸟嘌呤(araG)，其作用可能是在癌细胞内堆积代谢物araGTP。发展本药的生化根据是因为观察到儿童先天缺乏嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)者，表现T细胞减少，细胞免疫反应减低，而B细胞功能不受影响。该酶是将肌苷转变为次黄嘌呤核苷者。PNP的缺乏导致dGTP选择性地在T细胞中积累，但在B细胞中无堆积，因在B细胞中dGTP迅速降解。胞内dGTP的堆积可导致DNA合成的抑制与细胞毒性。脱氧鸟苷虽是dGTP的前体，但它易被PNP所降解，故非良好的药物；而阿糖鸟苷(araG)则非PNP的底物，可选择性地毒杀T白血病细胞。T白血病细胞比之B细胞对araG敏感5～100倍以上。AraG由脱氧胞苷激酶或线粒体的脱氧鸟苷激酶催化变为araGTP，后者通过直接抑制DNA多聚酶α或掺入DNA中，以后使DNA链中断而呈现细胞毒作用。AraG对T细胞的选择性毒性是归因于与B细胞相比，T细胞将araGTP降解较少所致。然而araG水溶性差，故Elion等即将之加上甲氧基成为本药，在体内它被腺苷脱氨酶催化，脱去甲氧基成为araG。
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在体外，本药选择性对白血病细胞有作用。其对CEM(属T)细胞的IC50为0.3μmol/L，比之对于B细胞的IM-9白血病效强300倍。在CEM细胞中所达到的水平与短期接触AraG或本药者相似。按100mg.kg-1.d-1腹腔注射此二药，在抑制CEM裸鼠移植瘤上疗效大致相等。
在灵长类，限量性毒性为神经毒，主要可见软弱、震颤、共济失调、惊厥。轻度可逆性白细胞减少亦可见。I期临床每天静滴1h，连用5d，起始量为5mg/kg，MTD在成人为60mg/kg，已有神经毒。儿童则用60mg/kg。药代动力学试验表明本药滴注1h后，95%被腺苷脱氨酶转化为araG。AraG的峰浓度随剂量线性升高，用到MTD60mg/kg时，可达170～300μmol/L。AraG的半衰期为2.8h，其药动学与灵长类相似。AraGTP在白血病母细胞内峰浓度在T细胞急性白血病(ALL)为200μmol/L，为其他白血病之4倍。AraGTP一旦形成，它在白血病母细胞中消除非常缓慢，半衰期为20～24h。在成人限量性毒性为神经毒，用60mg/kg时，可见共济失调、软弱及昏乱。轻中度结膜炎及恶心亦可见。儿童尚未见限量性毒性。
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I期试验曾见对T细胞瘤有明显疗效，B细胞瘤则次之。28例T细胞瘤中，CR11例，PR12例。在T细胞急性淋巴母细胞白血病中CR率达53%(10/19)。对B细胞瘤效较差，8例中仅PR25%。AML7例均无效。NCI与Glaxo-Wellcome公司正开发此药治疗血液系肿瘤。先进行单药对T细胞白血病与淋巴瘤的II期试验，如CR率可证实，则计划将此药加入标准多药疗法，araGTP的药动学可解释其对该瘤疗效。
5.2乙炔尿嘧啶(5-Ethynyluracil,776C85)
本药为双氢嘧啶脱氢酶的强力不可逆抑制剂，此酶为5-FU降解的限速酶，本药由NCI与Glaxo-Wellcome公司开发。单用无抗癌活性，但与5FU合用，可显著改变5FU的药动学及其抗瘤活性，导致治疗指数改善。第I期临床试验口服本药与5-FU口服或静注合用。合用后5FU的MTD降低很多，消除明显减慢，半衰期显著延长，肾排泄成为主要的消除途径。口服5FU的生物利用度明显提高。除了可能提供更多更方便的口服5FU疗法外，还希望使5FU药动学在病人间个体差异较少。NCI正支持本药与各种口服5FU方案合用的Ⅱ期临床研究。
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5.3二氧五环胞苷(β-L-dioxo-lane-cytidine,ODCC)
ODCC是β-L构型与天然的核苷或脱氧核苷不同。但它也是受脱氧胞苷激酶(dCK)催化成为三磷酸二氧五环胞苷(ODCCTP)而显效。它不易受脱氧胞苷脱氨酶(dCD)灭活。ODCC掺入DNA中使DNA链中断。它对鼠肿瘤如结肠癌38、P388白血病有效，还有一些治愈。对人癌裸鼠移植如HepG2、Dup145及前列腺癌等有效，且引起若干CR，而人癌异体移植用AraC常无效。本药不仅对多种同类药无效的肿瘤有效，且由于dCD高表达而发生抗药性者亦有效。值得临床试验。
6作用靶点未明的药物
6.1黄酮吡醇(Flavopiridol)
本药是全合成的黄酮而有新结构者，与槲皮素等不同。与印度植物Dysoxylum binectariferian提出的成分相似。由Hoechst Marion Roussel公司开发。其抗癌作用似乎其在G1或G2期阻断细胞周期进行而引起。G2期的停止可能因周期素依赖性激酶(CDK1，cdc2)磷酸化状态改变，导致激酶活性下降，直接抑制cdc2周期素B激酶复合物活性，或二者兼有。近来又证明它能抑制CDK4及CDK2的活性，这点可引起体外接触本药后G1期的停止。本药在对融合细胞无毒浓度下，可阻断细胞增殖，对肺及乳癌细胞的IC50在25～150mmol/L之间，体内对人肺、结肠、胃、乳癌及脑瘤异体移植有效。移植的期间与用药期相关。限量性毒性在大鼠及狗为胃肠及骨髓毒性。Ⅰ期临床应用每2周连续静滴72h，静滴期间可见下泻，停药即止。药动学表明所达血浓度高于体外的IC50。与其他细胞毒药物合用将在进行。
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6.2羧胺三唑(Carboxylamido Triazole,CAI)
CAI为非电压依赖性及电压依赖性钙通道的合成阻断剂，CAI有阻断癌细胞的运动、粘附及转移可能性；在体外，在1～120μmol/L可阻止癌细胞，包括卵巢、乳、膀胱癌、黑色素瘤生长。在体内对上述细胞的异体移植亦显抗癌作用。CAI在体外亦抑制碱性纤维母细胞生长因子(bFGF)所刺激的上皮细胞增殖、粘附及侵袭。在体内10～20μmol/L浓度可抑制鸡胚绒毛尿囊膜的血管生成，降低基质金属蛋白酶2(MMP2)的表达，而对人癌的MMP1则作用弱些。CAI受肝中P450酶系代谢而葡萄糖醛酸化。
Ⅰ期临床应用多次口服。毒性主要见神经脑皮质毒性，表现为小脑性共济失调，外周神经病及白细胞减少，均为限量性。其他如恶心、呕吐、厌食、味觉障碍、疲倦及抑郁等均轻，胃肠毒性虽非限量性，但影响病人的顺从。药动学上为二室模型，终末半衰期111h，平均稳态浓度为4～10μmol/L。此浓度在体外可抑制生长。微粒剂胃肠毒性较小，较好耐受，但生物利用度较低，吸收较慢。虽未见肿瘤客观缩小，但已报告有肿瘤稳定。实验上可抗转移，主要抑制生长，提示此类药有另一种评价方法。
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6.3麒麟5500(KRN5500)
本药属抗生素Spicamycin，后者从Streptomyces alanosinicus培养液中分离出，由麟麟酿酒公司开发，NCI合作。从寻找促ML细胞分化计划中找出。Spicamycin有独特的结构，含氨基庚糖，非典型地连结于腺嘌呤及甘氨酸上，有一个烷酰基。在人胃癌(SC-9)及结肠癌(Col-1)异体移植瘤上作构效关系筛选，以KRN5500的治疗指数最高。
对P388细胞，它选择性抑制蛋白合成，IC50为1.5μmol/L，超过对DNA及RNA的合成。认为调节糖类及糖蛋白表达可能较重要。本药在胞内脱酰基成为san-gly对体外作用是关键的。因原药在无细胞系统中无作用，San-gly则有。不过细胞摄取此药时则烷酰基尾部很重要，P388细胞摄取上二药有500倍差别。在抗本药细胞中积累减少，脱酰基能力亦减少。在人结肠、卵巢、肺、肾癌细胞中，本药的低nmol/L浓度已有效。在NCI的瘤谱独特，提示有新机制。在体内每日静注连用5d，对人结肠、胃、食管、肺、乳癌皮下异体移植有效，腹腔注射对Colo205及OVCAR5亦有效。毒性有胃肠、骨髓毒性，肝脏囊泡化，淋巴细胞减少，生殖系萎缩，血脂蛋白凝固性改变，在日本Ⅰ期试验用单次给药，美国则每天给药，连用5d。
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6.4柯3(Col-3)
本药为非抗生性四环素，由Collagenex开发。现认为四环素可作为金属蛋白酶(MP)抑制剂而起作用，该酶的重要性是中介转移过程，包括侵袭作用及血管生成。在临床前研究表明强力霉素可抑制乳癌细胞。MDA-MB-435的迁移通过构建的基底膜。米诺四环素与细胞毒剂合用减少Fsall纤维肉瘤肺转移的发生。
Col-3为四环素类衍生物，但其抗生作用已大为减少，但保持其抗金属蛋白酶活性。在体外已证明Col-3可抗TSUPrⅡ前列腺癌细胞的侵袭作用。该药口服在减少人无黑色素性黑色素瘤在裸鼠异体移植上的转移，在DunningMATLyLu大鼠前列腺癌模型上亦减少转移。很可能此型抗癌药在肿瘤负荷较小的临床情况最有希望。这种药物临床试验的最佳终点可能要改变。估价对MP的抑制亦可能是重要的终点。
6.5FR901228
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本药是一种新的抗癌双环肽类，由Chromobacterium violaceum No968分离得，由藤泽公司开发，NCI协作。体外持久接触本药ng/ml浓度，可抑制Ha-ras转化的NIH3T3(Ras-1)细胞，导致G0/G1周期停止，且转化细胞的形态学回复到正常细胞的形态。用本药处理可减少C-mycmRNA的表达，但不减少Ha-ras及β-肌纤蛋白mRNA表达。对c-myc表达的作用与细胞周期的改变及形态学上的改变相平行，亦与人癌裸鼠异体移植的作用相平行。其抗癌及毒性作用均为方案依赖性。在一个小鼠体内模型，本药对于丝裂霉素、环磷酰胺、VCR及5FU抗药性P388白血病比之非抗药性P388更有效。但是NCI一项研究证明本药是mdr1的强力底物，即P-gp药物排出泵的底物。
6.6可溶性拉帕霉素(Rapamycin)
拉帕霉素为大环抗生素，得自吸潮链霉(Streptomyces hygroscopicus)，有抗癌作用，对若干腹水癌及移植癌有效。因原始药难溶于水，故抗癌作用研究不透彻，但已发展为强力免疫抑制剂。此药由Wyeth-Ayerst公司开发，NCI协作。Wyeth公司现已研究了若干可溶性衍生物的抗癌作用。
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免疫抑制剂如环胞霉素(Cyclo-sporin,CyA)、拉帕霉素及PK506与嗜免疫素(Immunophilins)的蛋白结合，该蛋白质为脯氨酸顺反异构酶。异构酶活性改变与其作用有关。CyA可与嗜环胞素(Cyclophilin)结合，而药物与此素复合物可抑制Calcineurin，此物为磷酸化酶，在T细胞转录因子的正常活化很重要。而拉帕霉素及PK506则与PK结合蛋白(PKBP)，已鉴定出4种，即PKBP12、13、25及52，其中PKBP12最重要，它中介生长的抑制，并是PK506及拉帕霉素的胞内靶点。药物与PKBP12即可与大分子蛋白结合，它阻止细胞通过G1期进行，使P70S6激酶G1周期素依赖性激酶活性下降。因此，拉帕霉素可认为是许多信息传递级联反应的“下游”，此种级联反应可激活生长因子依赖性蛋白激酶途径，而向上游则激活细胞周期的进行。这可代表干扰生长因子中介信息传导系统的独特方法。对拉帕霉素的敏感性是独特地由拥有PKBP12所授予。近年来，可溶性拉帕霉素衍化物已证明有值得注意的选择性抗胶质瘤、前列腺癌及黑色素瘤细胞株，这是在NCI的体外细胞株筛选中证明。肾、卵巢癌及NSCLC细胞株则敏感性较差，而结肠癌细胞株则耐药。在体内可见胶质瘤及前列腺癌异体移植有效，肿瘤/对照生长比率为30%或更小者，见于一系列的用药方案中，对上述肿瘤特别有兴趣。免疫抑制作用使治疗复杂化，有待研究。间歇用药可能会提高其耐受性。
[本文择译自Semin Oncol,1998；24(2)：219-240.], 百拇医药
单位：
关键词：抗肿瘤药
癌症990645
中图分类号：R730.53 文献标识码：A
文章编号：1000-467X(1999)06-0747-05
美国癌症研究所最近收集了一批药物的资料〔1〕，它们对癌细胞有杀伤作用，是有希望的抗癌药物，这些药物在其他地方未有报道，值得注意，它们均有发展前景。
1蛋白激酶C(PKC)抑制剂
1.1苔藓虫素I(BryostatinI,B-I)
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B-I是从海洋动物苔藓虫(Bugulaneritina)中分离得到的大环内酯类化合物，由Pedit等与Bristol Myers Squibb公司联合开发的。它与大戟二萜醇(Phorbol)酯有许多相似之处，但它不会促癌，且有些地方可阻断大戟二萜醇酯的作用。二者作用之不同，可能因其对不同的PKC同功酶起作用，且在低浓度下它可拟似PKC功能，但高浓度下则可引起PKC下调。
B-I对多种肿瘤在体内及体外有抗癌作用，包括白血病、黑色素瘤及肺癌。此外，它还有免疫调节作用，如加强血液细胞对增殖信息如白介素2(IL-2)或集落刺激因子(CSF)的反应。各项临床研究提示B-I有可能成为B细胞肿瘤治疗药物。在体外它能诱导B细胞非霍奇金氏淋巴瘤各种分化时期细胞株的分化，对慢性B细胞白血病细胞株亦然。B-I在体外可引起弥漫性大细胞淋巴瘤的凋亡。接触B-I后再接触VCR可使凋亡增加，比两药各自单用为多。同时可见p53表达升高，Bcl-2表达下降。B-I及其他PKC抑制剂已报告在多种瘤细胞可加强细胞毒剂所致凋亡加强。
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临床试验有非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)及卵巢癌各一例，疗效为PR。不良反应为滴注部位的蜂窝组织炎及静脉炎，连续24h静滴，每周一次，则限量性毒性为肌痛。
1.2UCN-01
即7羟斯托斯波林(7-hydroxysta-urosporine)，为日本协和发酵与美国国立癌症研究所(NCI)联合开发，由N126链霉中分离得到。亦属PKCα，β，γ选择性抑制剂，而对PKCσ及ε活性较弱，对PKCξ无效。它与斯托斯波林(stauro-sporine)不同之处是它在G1期阻止细胞周期的转变，而不是阻断G2M期。UCN-01还可诱导cdc2不适当的活化，而对cdk2激酶的活化则程度较小，并伴有G2期细胞丧失，G1/S期增多。它活化cdc2与细胞生长抑制或凋亡可能与之相关或由于它所中介。最近还证明UCN-01为G2检查点控制癌细胞的最强取消者之一，尤其伴有p53破坏为然。此药取消G2检查点还伴有cdc2-酪氨酸磷酸化的抑制，它可导致cdc2激酶的不适当活化。
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已注意到此药在体外对一系列鼠与人肿瘤细胞株有抗癌作用，5株乳癌细胞株有不同敏感性的生长抑制。有些细胞株要求接触药物72h才能诱导不可逆性生长抑制。在体内，它对人上皮癌、纤维肉瘤、急性白血病(AML)、结肠、肺、肾、乳癌的异体移植均有抗癌作用。延长治疗期间可延长对于肿瘤生长的抑制。除单用抗癌外，在体外及体内它还可加强丝裂霉素(MMC)抗人上皮癌及结肠癌异体移值的抗增殖作用。在小鼠肉瘤及白血病模型上亦可见增强。本药在体外可加强电离辐射及顺铂的细胞毒作用，对缺乏p53功能的细胞尤然。因此，本药在临床上可加强DNA损伤剂的效能，对p53缺陷细胞尤然，这些细胞对标准化疗常无效。
主要限量性毒性为胃肠道与骨髓(狗及大鼠)，亦见滴注处局部组织损伤。已试验每2周静滴72h，或每周静滴24h，并与DNA损伤剂合用。
2DNA嵌入剂
2.1DX-52-1
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DX-52-1为喹洋红霉素氰衍生物，该抗生素由链霉S.melanovinaceus分离得，由日本协和发酵公司开发。它可抑制DNA合成，引起DNA双链断裂。曾假设它能开环形成化学活性中间体而起烷化作用。在若干细胞株它亦抑制RNA合成。在体外筛选系统中，它抑制黑色素瘤及乳腺癌细胞株。对MX-1、胃癌及结肠癌异体移植的早期，本药可完全消退肿瘤。在体外及体内多药抗药性(MDR)的白血病P388/ADR对本药敏感。本药的作用有方案依赖性，间歇或每天给药用较长时间疗效优于单次给药且毒性较少。
与蛋白的结合率各种属不同，而人血浆蛋白结合最高。在狗限量性毒性为胃肠道与骨髓，毒性亦见于肾、骨髓及淋巴组织萎缩，在鼠类见可逆性中枢及自主神经毒性，在大鼠限量毒性可见急性肾小管坏死。在美国已用每周一次静滴6h，在日本则用每月推注一次。
2.2蝴蝶霉素(Rebeccamycin)
由放线菌Saccharothrix aerocoligenes分离得的抗生素改造而来，为强力DNA嵌入剂，对拓扑异构酶(Topo)Ⅰ及Ⅱ均有作用。它与其他TopoⅡ抑制剂不同，不会使DNA-酶暂时性三级结构复合物稳定化，但确可抑制酶对DNA链转位的催化活性。
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在系列体内肿瘤模型，如P388鼠白血病、B-16黑色素瘤、M5076网织细胞肉瘤、M109肺癌等，有抗癌性。它对由于Topo活性减低而对依托泊甙(VP16)抗药的瘤株有效。但对若干有P-gp表达的MDR细胞有交叉抗药性。用较频繁给药的方案，活性可提高。
动物毒性方面，可见骨髓抑制，肾受损及肝酶升高，胆固醇、甘油三酯及蛋白质升高。还见肝细胞坏死、胆管增生、急性肠炎、肺水肿及出血、淋巴及骨髓减少、睾丸中有多核巨细胞以及注射部位坏死。第一期临床用每天推注一次，连用5天。药动学依剂量为线性。终末半衰期长达35h。血中峰浓度可达临床抗药浓度。
3烷基化剂
3.1本可麦定(Penclomedine)
本药为α-匹可林(α-picoline)类合成药。由Dow化学厂生产，先由BenVenue公司开发。它在体外无效，是由P388白血病体内筛选中找出，还对CD8F1及人乳癌MX-1异体移植有效。此药也对其他乳癌模型如鼠16/C、晚期皮下接种人MCF-7及MAXF401有效，看来选择性作用于乳癌，在有些株可见完全消退。疗效与给药途径及方案无关，人瘤颅内异体接种亦有效。具有MDR表型的肿瘤对之有效，但对烷化剂抗药瘤株则对它有交叉抗药性。认为它在体内变为活性代谢物显效。
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在小鼠、大鼠及人血浆中已分离出4-O-去甲本可麦定，此物可与亲核中心结合，提示是作为烷化剂起作用。在小鼠、大鼠及狗可引起限量性神经毒及血液毒。神经毒表现为给药期间及间歇的抽搐，与峰值浓度有关，慢滴或改口服可减少之。用较长的时间滴注，限量毒性为白细胞与血小板减少而非神经毒。
小鼠口服生物利用度仅5%，但虽然如此，口服与静注的抗瘤活性相似，口服标记药物后，血浆及尿中可测得高浓度的放射活性，尿中回收与静注后相似，故认为药物仍较多被吸收。
Ⅰ期临床应用每天滴注1h，连用5天。限量性神经毒为嗜睡、共济失调、眩晕、眼震、复视及表达性失语。其他毒性有类似晕动病的恶心、呕吐。因口服无神经毒性，故认为神经毒性为原药所致，而抗癌作用为活性代谢物所致。因此口服可改善治疗指数。其后2个I期试验均用口服给药。
3.2O6苄基鸟嘌呤(O6Benzylguanine,O6BG)(烷化剂辅助药)
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若干药物如亚硝脲类的卡氮芥、链脲霉素、甲基三嗪、地卡巴嗪(NTC)、丙卡巴嗪(PCZ)、咪唑四嗪(IZTZ)、MTIC、特莫唑胺(Temozolomide)等均可与DNA发生烷基化，在鸟嘌呤O6上发生烷基化，继而发生DNA链间交联。修复的主要机理是除去O6加成物，解除交叉联结。这主要靠O6烷化鸟嘌呤-DNA-烷化基转移酶(AGT)来促进。在若干肿瘤，如结肠、肺、乳癌、胶原瘤、横纹肌肉瘤、AML中的AGT曾见增高，这可能与肿瘤对烷化剂抗药性有关。AGT水平高的癌细胞对亚硝脲类及IZTZ敏感性低，反之亦然。在人癌异体移植瘤中情况相同，敏感肿瘤转染了AGT基因后可变为抗药。因此对AGT的生化调节是克服对烷化剂抗药性的合理策略。初步尝试采用甲基化或氯乙基化剂，它们使血中单核细胞中的AGT水平下降85%，然后用亚硝脲治疗，只有部分成功，因酶发生了诱导。
Pegg等发现O6苄基鸟嘌呤(O6BG)是AGT的强力抑制剂，在体外它使结肠、肝、宫颈癌、胶质母细胞瘤、淋巴瘤、黑色素瘤的AGT耗竭，继而加强BCNU、CCNU及克罗米松(Clomesone)的细胞毒作用。原来AGT水平高者对联合用药更敏感。在一系列癌细胞株中，事先接触O6苄基鸟嘌呤后，BCNU在体外杀死细胞的活性加强认为是使AGT失活，DNA不能修复所致；在人瘤异体移植，如胶质瘤、髓母细胞瘤、结肠癌及鼠前列腺癌等中。O6BG亦增强BCNU的抗药活性。活性的增强与胞内AGT活性有关。值得注意的是亚硝脲抗药性人癌异体移植经O6BG预处理可变为敏感，可达CR或PR。尽管合用后毒性增加，要求将BCNU用量减半，合用后疗效仍会增强。近有证明O6BG可增强IZTZ及特莫唑胺在体外抗胶质瘤细胞株及体内胶质瘤异体移植的疗效。
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单用O6BG于人未见毒性，它自体内迅速代谢为O6苄基氧化鸟嘌呤(6oxoBG)，并认为此物是决定AGT耗竭的程度与时间者。用O6BG后外周血单核细胞(PBMC)中的胞内AGT迅速耗竭，但其与癌细胞中的耗竭无明显相关。临床上正计划将O6BG与BCNU合用治疗胶质瘤、黑色素瘤、乳癌、结肠癌。
3.3比则来新(Bezelesin)
本药为抗生素(CC1065)的衍生物，由Pharmacia Upjohn公司开发。属DNA顺序特异性烷化剂特异类型，而含有环丙吡咯吲哚(Cyclopropylpyrrolindole,CPI)。本品在DNA小沟中将腺嘌呤N-3烷基化，为DNA合成的强力抑制剂。本药为含2个与DNA起烷化作用的CPI，处于刚硬双功能结构中的前药。它在体外迅速转变为活性形式，且比相应的单CPI剂强一万倍。
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本药比母药CC1065强30倍，体外对结肠、胰腺、宫颈、宫内膜、卵巢癌细胞及白血病等在每ml数ng的浓度下有效。在体内对同基因鼠瘤及肾、结肠、肺、乳癌及黑色素瘤的异体移植有广泛而显著的抗瘤作用。它在体内对于抗顺铂及BCNU与苯丙氨酸氮芥抗药的白血病细胞株有效，但对于抗阿霉素(ADM)的白血病株无效。
对大鼠及狗的毒性在骨髓、胃肠及淋巴组织。非常大量可致胃肠出血而死。它与CC1065不同，不致动物延迟死亡。因效力极强，对狗用0.65mg/kg可中毒。Ⅰ期临床试验用每周短期静滴。
3.4肌氨酸亚硝脲(SarCNU)
本药属亚硝脲类，但与BCNU有许多不同，它在化学上较稳定，不会分解为化学活动性的异氰酸盐。因本药选择性摄入细胞中，通过儿茶酚胺神经原外第二转运者转入，故敏感性较高，且病人的有效率亦会较高。
SarCNU在体内对SF296胶质瘤异体移植有特别高的疗效，半数以上裸鼠可长期生存，可见8-log以上细胞杀灭。在皮下接种的SF295及BU251与SW620及HT29结肠癌模型中，明显优于BCNU。而肺毒性最多与BCNU相等或比它小。因此本药有诱人的特性优于BCNU。O6BG还可能调节此药的作用，体内对胶质瘤有效，正准备临床试验。
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4作用于微管药物
4.1多拉斯他丁(Dolastatin 10)
本药是从海产动物海兔(Dolabellaauricularia)中提取的寡肽，是唯一动物来源的抗有丝分裂剂，由Knoll药厂开发。体内已证明对黑色素瘤(LOX、B16)、白血病(L1210，P388)、卵巢癌(OVARCA3)及非小细胞肺癌(NSCLC：NCI，H-522)等有抗癌效力。抗瘤谱似与其他抗微管聚合剂相同。但其确实的机制未明。其与抗微管的结合部位不同于长春碱类。它与方莫新A(Phomopsin A)类似，非竞争性地抑制VCR及VLB的结合，并与力索新(Rhizoxin)及美登素(Maytansine)不同，后二者竞争性地抑制长春碱类与微管蛋白的结合。但本药可抑制力索新及美登素与微管蛋白的结合。在WSU-DLCL淋巴瘤细胞I系，它可诱导凋亡，降低bcl-2的表达，增加p53的表达。在4种其他淋巴瘤细胞系中之2种亦可诱导凋亡。
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本药为高度蛋白结合的，且是亲脂性的。临床前药理研究证明它在体内迅速降解，可能在肝代谢。主要代谢物为双羟化物。要求推注才能显效。
在狗限量性毒性为骨髓抑制，药物滞留于局部可致化脓性及溃疡性炎症。人及狗粒细胞与巨噬细胞集落刺激单位在体外对本药有相似的活性。第I期临床用65μg/m2单次推注，表明此药效力强。
4.2力索新(Rhizoxin)
是从真菌Rhizopuschinensis分离出的16元大环内酯，该真菌是引起植物根枯萎的。该药由日本藤泽药厂开发。此药在β-微管蛋白的美登素/VCR结合位点上结合，并抑制微管的装配。
临床试验首先在欧洲，以0.8～2.6mg/m2静注，每3周一次。限量性毒性为粘膜炎、中性白细胞减少及下泻。用此方案的Ⅱ期试验对于乳癌、头颈癌、NSCLC及黑色素瘤的效果是失望的。然而，因该药β相半衰期短，仅23.6min，而临床前研究又证明延长接触可提高疗效，故已进行72h滴注的I期试验。
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5干扰核酸合成药
5.1甲氧阿糖鸟嘌呤(化合物506U78)
本药单药抗T细胞淋巴瘤效强，血液毒性低。本药为前药可转变为阿糖鸟嘌呤(araG)，其作用可能是在癌细胞内堆积代谢物araGTP。发展本药的生化根据是因为观察到儿童先天缺乏嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)者，表现T细胞减少，细胞免疫反应减低，而B细胞功能不受影响。该酶是将肌苷转变为次黄嘌呤核苷者。PNP的缺乏导致dGTP选择性地在T细胞中积累，但在B细胞中无堆积，因在B细胞中dGTP迅速降解。胞内dGTP的堆积可导致DNA合成的抑制与细胞毒性。脱氧鸟苷虽是dGTP的前体，但它易被PNP所降解，故非良好的药物；而阿糖鸟苷(araG)则非PNP的底物，可选择性地毒杀T白血病细胞。T白血病细胞比之B细胞对araG敏感5～100倍以上。AraG由脱氧胞苷激酶或线粒体的脱氧鸟苷激酶催化变为araGTP，后者通过直接抑制DNA多聚酶α或掺入DNA中，以后使DNA链中断而呈现细胞毒作用。AraG对T细胞的选择性毒性是归因于与B细胞相比，T细胞将araGTP降解较少所致。然而araG水溶性差，故Elion等即将之加上甲氧基成为本药，在体内它被腺苷脱氨酶催化，脱去甲氧基成为araG。
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在体外，本药选择性对白血病细胞有作用。其对CEM(属T)细胞的IC50为0.3μmol/L，比之对于B细胞的IM-9白血病效强300倍。在CEM细胞中所达到的水平与短期接触AraG或本药者相似。按100mg.kg-1.d-1腹腔注射此二药，在抑制CEM裸鼠移植瘤上疗效大致相等。
在灵长类，限量性毒性为神经毒，主要可见软弱、震颤、共济失调、惊厥。轻度可逆性白细胞减少亦可见。I期临床每天静滴1h，连用5d，起始量为5mg/kg，MTD在成人为60mg/kg，已有神经毒。儿童则用60mg/kg。药代动力学试验表明本药滴注1h后，95%被腺苷脱氨酶转化为araG。AraG的峰浓度随剂量线性升高，用到MTD60mg/kg时，可达170～300μmol/L。AraG的半衰期为2.8h，其药动学与灵长类相似。AraGTP在白血病母细胞内峰浓度在T细胞急性白血病(ALL)为200μmol/L，为其他白血病之4倍。AraGTP一旦形成，它在白血病母细胞中消除非常缓慢，半衰期为20～24h。在成人限量性毒性为神经毒，用60mg/kg时，可见共济失调、软弱及昏乱。轻中度结膜炎及恶心亦可见。儿童尚未见限量性毒性。
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I期试验曾见对T细胞瘤有明显疗效，B细胞瘤则次之。28例T细胞瘤中，CR11例，PR12例。在T细胞急性淋巴母细胞白血病中CR率达53%(10/19)。对B细胞瘤效较差，8例中仅PR25%。AML7例均无效。NCI与Glaxo-Wellcome公司正开发此药治疗血液系肿瘤。先进行单药对T细胞白血病与淋巴瘤的II期试验，如CR率可证实，则计划将此药加入标准多药疗法，araGTP的药动学可解释其对该瘤疗效。
5.2乙炔尿嘧啶(5-Ethynyluracil,776C85)
本药为双氢嘧啶脱氢酶的强力不可逆抑制剂，此酶为5-FU降解的限速酶，本药由NCI与Glaxo-Wellcome公司开发。单用无抗癌活性，但与5FU合用，可显著改变5FU的药动学及其抗瘤活性，导致治疗指数改善。第I期临床试验口服本药与5-FU口服或静注合用。合用后5FU的MTD降低很多，消除明显减慢，半衰期显著延长，肾排泄成为主要的消除途径。口服5FU的生物利用度明显提高。除了可能提供更多更方便的口服5FU疗法外，还希望使5FU药动学在病人间个体差异较少。NCI正支持本药与各种口服5FU方案合用的Ⅱ期临床研究。
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5.3二氧五环胞苷(β-L-dioxo-lane-cytidine,ODCC)
ODCC是β-L构型与天然的核苷或脱氧核苷不同。但它也是受脱氧胞苷激酶(dCK)催化成为三磷酸二氧五环胞苷(ODCCTP)而显效。它不易受脱氧胞苷脱氨酶(dCD)灭活。ODCC掺入DNA中使DNA链中断。它对鼠肿瘤如结肠癌38、P388白血病有效，还有一些治愈。对人癌裸鼠移植如HepG2、Dup145及前列腺癌等有效，且引起若干CR，而人癌异体移植用AraC常无效。本药不仅对多种同类药无效的肿瘤有效，且由于dCD高表达而发生抗药性者亦有效。值得临床试验。
6作用靶点未明的药物
6.1黄酮吡醇(Flavopiridol)
本药是全合成的黄酮而有新结构者，与槲皮素等不同。与印度植物Dysoxylum binectariferian提出的成分相似。由Hoechst Marion Roussel公司开发。其抗癌作用似乎其在G1或G2期阻断细胞周期进行而引起。G2期的停止可能因周期素依赖性激酶(CDK1，cdc2)磷酸化状态改变，导致激酶活性下降，直接抑制cdc2周期素B激酶复合物活性，或二者兼有。近来又证明它能抑制CDK4及CDK2的活性，这点可引起体外接触本药后G1期的停止。本药在对融合细胞无毒浓度下，可阻断细胞增殖，对肺及乳癌细胞的IC50在25～150mmol/L之间，体内对人肺、结肠、胃、乳癌及脑瘤异体移植有效。移植的期间与用药期相关。限量性毒性在大鼠及狗为胃肠及骨髓毒性。Ⅰ期临床应用每2周连续静滴72h，静滴期间可见下泻，停药即止。药动学表明所达血浓度高于体外的IC50。与其他细胞毒药物合用将在进行。
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6.2羧胺三唑(Carboxylamido Triazole,CAI)
CAI为非电压依赖性及电压依赖性钙通道的合成阻断剂，CAI有阻断癌细胞的运动、粘附及转移可能性；在体外，在1～120μmol/L可阻止癌细胞，包括卵巢、乳、膀胱癌、黑色素瘤生长。在体内对上述细胞的异体移植亦显抗癌作用。CAI在体外亦抑制碱性纤维母细胞生长因子(bFGF)所刺激的上皮细胞增殖、粘附及侵袭。在体内10～20μmol/L浓度可抑制鸡胚绒毛尿囊膜的血管生成，降低基质金属蛋白酶2(MMP2)的表达，而对人癌的MMP1则作用弱些。CAI受肝中P450酶系代谢而葡萄糖醛酸化。
Ⅰ期临床应用多次口服。毒性主要见神经脑皮质毒性，表现为小脑性共济失调，外周神经病及白细胞减少，均为限量性。其他如恶心、呕吐、厌食、味觉障碍、疲倦及抑郁等均轻，胃肠毒性虽非限量性，但影响病人的顺从。药动学上为二室模型，终末半衰期111h，平均稳态浓度为4～10μmol/L。此浓度在体外可抑制生长。微粒剂胃肠毒性较小，较好耐受，但生物利用度较低，吸收较慢。虽未见肿瘤客观缩小，但已报告有肿瘤稳定。实验上可抗转移，主要抑制生长，提示此类药有另一种评价方法。
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6.3麒麟5500(KRN5500)
本药属抗生素Spicamycin，后者从Streptomyces alanosinicus培养液中分离出，由麟麟酿酒公司开发，NCI合作。从寻找促ML细胞分化计划中找出。Spicamycin有独特的结构，含氨基庚糖，非典型地连结于腺嘌呤及甘氨酸上，有一个烷酰基。在人胃癌(SC-9)及结肠癌(Col-1)异体移植瘤上作构效关系筛选，以KRN5500的治疗指数最高。
对P388细胞，它选择性抑制蛋白合成，IC50为1.5μmol/L，超过对DNA及RNA的合成。认为调节糖类及糖蛋白表达可能较重要。本药在胞内脱酰基成为san-gly对体外作用是关键的。因原药在无细胞系统中无作用，San-gly则有。不过细胞摄取此药时则烷酰基尾部很重要，P388细胞摄取上二药有500倍差别。在抗本药细胞中积累减少，脱酰基能力亦减少。在人结肠、卵巢、肺、肾癌细胞中，本药的低nmol/L浓度已有效。在NCI的瘤谱独特，提示有新机制。在体内每日静注连用5d，对人结肠、胃、食管、肺、乳癌皮下异体移植有效，腹腔注射对Colo205及OVCAR5亦有效。毒性有胃肠、骨髓毒性，肝脏囊泡化，淋巴细胞减少，生殖系萎缩，血脂蛋白凝固性改变，在日本Ⅰ期试验用单次给药，美国则每天给药，连用5d。
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6.4柯3(Col-3)
本药为非抗生性四环素，由Collagenex开发。现认为四环素可作为金属蛋白酶(MP)抑制剂而起作用，该酶的重要性是中介转移过程，包括侵袭作用及血管生成。在临床前研究表明强力霉素可抑制乳癌细胞。MDA-MB-435的迁移通过构建的基底膜。米诺四环素与细胞毒剂合用减少Fsall纤维肉瘤肺转移的发生。
Col-3为四环素类衍生物，但其抗生作用已大为减少，但保持其抗金属蛋白酶活性。在体外已证明Col-3可抗TSUPrⅡ前列腺癌细胞的侵袭作用。该药口服在减少人无黑色素性黑色素瘤在裸鼠异体移植上的转移，在DunningMATLyLu大鼠前列腺癌模型上亦减少转移。很可能此型抗癌药在肿瘤负荷较小的临床情况最有希望。这种药物临床试验的最佳终点可能要改变。估价对MP的抑制亦可能是重要的终点。
6.5FR901228
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本药是一种新的抗癌双环肽类，由Chromobacterium violaceum No968分离得，由藤泽公司开发，NCI协作。体外持久接触本药ng/ml浓度，可抑制Ha-ras转化的NIH3T3(Ras-1)细胞，导致G0/G1周期停止，且转化细胞的形态学回复到正常细胞的形态。用本药处理可减少C-mycmRNA的表达，但不减少Ha-ras及β-肌纤蛋白mRNA表达。对c-myc表达的作用与细胞周期的改变及形态学上的改变相平行，亦与人癌裸鼠异体移植的作用相平行。其抗癌及毒性作用均为方案依赖性。在一个小鼠体内模型，本药对于丝裂霉素、环磷酰胺、VCR及5FU抗药性P388白血病比之非抗药性P388更有效。但是NCI一项研究证明本药是mdr1的强力底物，即P-gp药物排出泵的底物。
6.6可溶性拉帕霉素(Rapamycin)
拉帕霉素为大环抗生素，得自吸潮链霉(Streptomyces hygroscopicus)，有抗癌作用，对若干腹水癌及移植癌有效。因原始药难溶于水，故抗癌作用研究不透彻，但已发展为强力免疫抑制剂。此药由Wyeth-Ayerst公司开发，NCI协作。Wyeth公司现已研究了若干可溶性衍生物的抗癌作用。
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免疫抑制剂如环胞霉素(Cyclo-sporin,CyA)、拉帕霉素及PK506与嗜免疫素(Immunophilins)的蛋白结合，该蛋白质为脯氨酸顺反异构酶。异构酶活性改变与其作用有关。CyA可与嗜环胞素(Cyclophilin)结合，而药物与此素复合物可抑制Calcineurin，此物为磷酸化酶，在T细胞转录因子的正常活化很重要。而拉帕霉素及PK506则与PK结合蛋白(PKBP)，已鉴定出4种，即PKBP12、13、25及52，其中PKBP12最重要，它中介生长的抑制，并是PK506及拉帕霉素的胞内靶点。药物与PKBP12即可与大分子蛋白结合，它阻止细胞通过G1期进行，使P70S6激酶G1周期素依赖性激酶活性下降。因此，拉帕霉素可认为是许多信息传递级联反应的“下游”，此种级联反应可激活生长因子依赖性蛋白激酶途径，而向上游则激活细胞周期的进行。这可代表干扰生长因子中介信息传导系统的独特方法。对拉帕霉素的敏感性是独特地由拥有PKBP12所授予。近年来，可溶性拉帕霉素衍化物已证明有值得注意的选择性抗胶质瘤、前列腺癌及黑色素瘤细胞株，这是在NCI的体外细胞株筛选中证明。肾、卵巢癌及NSCLC细胞株则敏感性较差，而结肠癌细胞株则耐药。在体内可见胶质瘤及前列腺癌异体移植有效，肿瘤/对照生长比率为30%或更小者，见于一系列的用药方案中，对上述肿瘤特别有兴趣。免疫抑制作用使治疗复杂化，有待研究。间歇用药可能会提高其耐受性。
[本文择译自Semin Oncol,1998；24(2)：219-240.], 百拇医药