鼻吸入剂息痛宁的药理研究
作者：李瑛 李惠兰 孙晓飞 许为红
单位：李 瑛 李惠兰 山西医科大学第二附属医院(太原030001)；孙晓飞 山西医科大学药学系；许为红 山西省药物研究所
关键词：
990624 息痛宁在临床治疗各种疼痛，止痛效果良好。通过对动物不同疼痛模型，不同给药途径的观察，以期为临床应用提供药效学实验依据。
1 材料
1.1 药物：息痛宁鼻吸入剂由川芎、细辛、乳香、没药、冰片组成，山西医科大学第二医院提供，批号970510；去痛片由太原二晋制药厂提供，批号961120。试验时分别用食用油或0.5%羟甲基纤维素钠(CMC-Na)溶液配制成所需浓度，研匀备用。
1.2 动物：Wistar大鼠，雌雄各半，体重(265.1±24.1) g，由北京医科大学实验动物中心提供。昆明种小鼠，雌雄各半，体重(21.6±1.9) g，由中国辐射防护研究院实验动物中心提供。动物购进后均在山西省药物研究所喂养1～2周，经健康检疫后进行实验。
, http://www.100md.com
1.3 仪器：TF-光热测痛仪为中国医学科学院药物研究所制造，光源为12 V/50W卤素灯，直径为3 mm；热极测痛仪。
2 方法与结果
2.1 大鼠辐射热刺激甩尾法[1]：取大鼠，雌雄兼用，随机分为对照组，息痛宁高、低剂量组和去痛片组，每组10只。分别鼻腔给予息痛宁40、20 mg/kg，ig去痛片160 mg/kg，连续3 d。给药前距尾1/3处测痛两次，以尾巴移动或甩尾为疼痛反应指标，取其均值作为基础痛阈，采用TF-光热测痛仪测定。正常大鼠甩尾时间平均为8 s左右。为防止鼠尾烧伤，将最长刺激时间控制在25 s。给药后10、30 min各测1次，求出各时间痛阈值，以(给药后痛阈-给药前痛阈/给药前痛阈×100%)计算给药后痛阈提高百分率(见表1)。
表1 息痛宁对大鼠的镇痛作用(甩尾法，
±s) 组别
, 百拇医药
剂量
(mg/kg)
动物数
(只)
给药前
痛阈(s)
给药后不同时间痛阈(s)及痛阈提高百分率(%)
30 min
%
60 min
%
对照组
-
, http://www.100md.com
10
7.9±3.1
6.5±3.7*
5.8±1.5*
息痛宁
40
10
7.9±2.5
14.6±4.9***
84.8
12.2±3.6***
, 百拇医药
54.4
20
10
8.1±3.7
12.3±3.1**
51.9
10.4±5.2*
28.4
去痛片
160
10
8.0±2.8
, 百拇医药
12.9±5.3**
61.3
10.3±4.6*
28.8
与给药前比较：*P>0.05 **P<0.05 ***P<0.01(下表同)
结果可见，息痛宁能显著提高大鼠痛阈，各组与给药前比较差异有显著意义；以临床用同剂量相比，其痛阈提高百分率相当于去痛片。
2.2 小鼠热板法[1]：取雌性小鼠，试验前用(55±0.5)℃的热板测痛仪筛选合格小鼠，以小鼠自放在热板上至出现舔后足所需时间(s)做为该小鼠的痛阈值。将合格小鼠分组，分别ig 0.5%CMC-Na的息痛宁50、25 mg/kg和去痛片200 mg/kg，分别测药后30、60 min小鼠痛阈值(见表2)。
, http://www.100md.com
表2 息痛宁对小鼠的镇痛作用(热板法，±s) 组别
剂量
(mg/kg)
动物
(只)
给药前
痛阈(s)
给药后不同时间痛阈(s)
30 min 60 min
对照组
-
, http://www.100md.com
10
17.9±5.8
16.1±5.8*
18.6±5.9*
息痛宁
50
10
18.5±5.9
28.0±5.1***
30.9±7.3***
25
, http://www.100md.com
10
18.7±4.5
2.4±6.1**
25.0±6.1**
去痛片
200
10
17.1±7.3
26.0±6.3***
25.2±5.2**
结果可见，息痛宁能显著提高小鼠痛阈，各组与对照组比较差异有显著意义。高剂量组给药差异有极显著意义。与临床用同剂量相比，热板法测定息痛宁的镇痛作用相当于去痛片。
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2.3 小鼠扭体法[1]：取小鼠，雌雄兼用，分组同2.2。分别ig 0.5%CMC-Na的息痛宁50、25 mg/kg和去痛片200 mg/kg，连续3 d。末次给药后ip 0.6%HAC(冰醋酸)溶液，每0.1 mL/10g体重，观察记录小鼠15 min的扭体次数(见表3)。表3 息痛宁对小鼠的镇痛作用(扭体法，±s) 组别
剂量
(mg/kg)
动物数
(只)
扭体数
(次)
, http://www.100md.com
对照组
-
10
57.5±11.5
息痛宁组
50
10
27.5±13.6***
25
10
36.0±7.6***
去痛片组
, 百拇医药
200
10
16.7±7.4***
与对照组比：***P<0.01
结果可见，息痛宁能明显减少小鼠扭体反应次数，与对照组比较差异有极显著意义，说明息痛宁有显著的镇痛作用。
2.4 吸入剂的毒性及刺激性试验
2.4.1 对豚鼠的毒性和刺激试验[2]：取豚鼠，经预试最大浓度给药未引起死亡，故只设一个高剂量组。
取豚鼠12只，按能溶解的最大浓度(62.5%食用油溶液)分别给每只豚鼠滴鼻125 mg/250 g，观测受试动物给药后24 h全身状况及局部粘膜的变化，然后处死6只动物，取出呼吸道局部粘膜组织观察，留存6只动物观察至第7天，再处死检查。结果可见，给药后动物活动、进食、大小便均正常，肉眼观察呼吸道局部粘膜与正常豚鼠比较，未见异常，病理组织学检查亦未见异常。表明本品500 mg/kg(合生药量909.1 mg/kg)对豚鼠鼻腔给药无毒性反应和刺激性(豚鼠用量相当于人用剂量的299.4倍)。
, 百拇医药
2.4.2 对小鼠的急性毒性试验：取小鼠，经预试最大浓度给药未引起死亡。
取小鼠20只，按能溶解的最大浓度(10%)分别给每只小鼠ig 50 mg/20g，连续观察7 d。药后动物中枢和运动神经系统、植物神经系统、呼吸系统、心血管系统、胃肠系统、泌尿生殖系统、皮肤和皮毛及眼未见异常。表明本品2 500 mg/kg(合生药量4 545.5 mg/kg)对小鼠口服给药无毒性反应(相当于人用剂量的1 497.0倍)。
3 结论
药效学试验证实，息痛宁有明显的镇痛作用；可显著提高大鼠对辐射刺激的痛阈和提高小鼠对热刺激的痛阈，显著抑制H+致小鼠的扭体次数。
息痛宁鼻吸入剂采用临床拟用给药途径和临床常用给药途径，分别按最大浓度(62.5%、10%)给予豚鼠和小鼠均未见异常，表明本品的每日最大耐受量分别在500 mg/kg和2 500 mg/kg以上(相当于临床用药量的299.4倍和1 497.0倍)，可以认为本品鼻腔、口服给药安全无毒。
参 考 文 献
1 陈 奇.中药药理研究方法学.北京：人民卫生出版社，1994：380
2 卫生部药政局.中药新药研究指南.1994：213
(1998-12-10收稿), http://www.100md.com
单位：李 瑛 李惠兰 山西医科大学第二附属医院(太原030001)；孙晓飞 山西医科大学药学系；许为红 山西省药物研究所
关键词：
990624 息痛宁在临床治疗各种疼痛，止痛效果良好。通过对动物不同疼痛模型，不同给药途径的观察，以期为临床应用提供药效学实验依据。
1 材料
1.1 药物：息痛宁鼻吸入剂由川芎、细辛、乳香、没药、冰片组成，山西医科大学第二医院提供，批号970510；去痛片由太原二晋制药厂提供，批号961120。试验时分别用食用油或0.5%羟甲基纤维素钠(CMC-Na)溶液配制成所需浓度，研匀备用。
1.2 动物：Wistar大鼠，雌雄各半，体重(265.1±24.1) g，由北京医科大学实验动物中心提供。昆明种小鼠，雌雄各半，体重(21.6±1.9) g，由中国辐射防护研究院实验动物中心提供。动物购进后均在山西省药物研究所喂养1～2周，经健康检疫后进行实验。
, http://www.100md.com
1.3 仪器：TF-光热测痛仪为中国医学科学院药物研究所制造，光源为12 V/50W卤素灯，直径为3 mm；热极测痛仪。
2 方法与结果
2.1 大鼠辐射热刺激甩尾法[1]：取大鼠，雌雄兼用，随机分为对照组，息痛宁高、低剂量组和去痛片组，每组10只。分别鼻腔给予息痛宁40、20 mg/kg，ig去痛片160 mg/kg，连续3 d。给药前距尾1/3处测痛两次，以尾巴移动或甩尾为疼痛反应指标，取其均值作为基础痛阈，采用TF-光热测痛仪测定。正常大鼠甩尾时间平均为8 s左右。为防止鼠尾烧伤，将最长刺激时间控制在25 s。给药后10、30 min各测1次，求出各时间痛阈值，以(给药后痛阈-给药前痛阈/给药前痛阈×100%)计算给药后痛阈提高百分率(见表1)。
表1 息痛宁对大鼠的镇痛作用(甩尾法，
±s) 组别, 百拇医药
剂量
(mg/kg)
动物数
(只)
给药前
痛阈(s)
给药后不同时间痛阈(s)及痛阈提高百分率(%)
30 min
%
60 min
%
对照组
-
, http://www.100md.com
10
7.9±3.1
6.5±3.7*
5.8±1.5*
息痛宁
40
10
7.9±2.5
14.6±4.9***
84.8
12.2±3.6***
, 百拇医药
54.4
20
10
8.1±3.7
12.3±3.1**
51.9
10.4±5.2*
28.4
去痛片
160
10
8.0±2.8
, 百拇医药
12.9±5.3**
61.3
10.3±4.6*
28.8
与给药前比较：*P>0.05 **P<0.05 ***P<0.01(下表同)
结果可见，息痛宁能显著提高大鼠痛阈，各组与给药前比较差异有显著意义；以临床用同剂量相比，其痛阈提高百分率相当于去痛片。
2.2 小鼠热板法[1]：取雌性小鼠，试验前用(55±0.5)℃的热板测痛仪筛选合格小鼠，以小鼠自放在热板上至出现舔后足所需时间(s)做为该小鼠的痛阈值。将合格小鼠分组，分别ig 0.5%CMC-Na的息痛宁50、25 mg/kg和去痛片200 mg/kg，分别测药后30、60 min小鼠痛阈值(见表2)。
, http://www.100md.com
表2 息痛宁对小鼠的镇痛作用(热板法，
±s) 组别剂量
(mg/kg)
动物
(只)
给药前
痛阈(s)
给药后不同时间痛阈(s)
30 min 60 min
对照组
-
, http://www.100md.com
10
17.9±5.8
16.1±5.8*
18.6±5.9*
息痛宁
50
10
18.5±5.9
28.0±5.1***
30.9±7.3***
25
, http://www.100md.com
10
18.7±4.5
2.4±6.1**
25.0±6.1**
去痛片
200
10
17.1±7.3
26.0±6.3***
25.2±5.2**
结果可见，息痛宁能显著提高小鼠痛阈，各组与对照组比较差异有显著意义。高剂量组给药差异有极显著意义。与临床用同剂量相比，热板法测定息痛宁的镇痛作用相当于去痛片。
, http://www.100md.com
2.3 小鼠扭体法[1]：取小鼠，雌雄兼用，分组同2.2。分别ig 0.5%CMC-Na的息痛宁50、25 mg/kg和去痛片200 mg/kg，连续3 d。末次给药后ip 0.6%HAC(冰醋酸)溶液，每0.1 mL/10g体重，观察记录小鼠15 min的扭体次数(见表3)。表3 息痛宁对小鼠的镇痛作用(扭体法，
±s) 组别剂量
(mg/kg)
动物数
(只)
扭体数
(次)
, http://www.100md.com
对照组
-
10
57.5±11.5
息痛宁组
50
10
27.5±13.6***
25
10
36.0±7.6***
去痛片组
, 百拇医药
200
10
16.7±7.4***
与对照组比：***P<0.01
结果可见，息痛宁能明显减少小鼠扭体反应次数，与对照组比较差异有极显著意义，说明息痛宁有显著的镇痛作用。
2.4 吸入剂的毒性及刺激性试验
2.4.1 对豚鼠的毒性和刺激试验[2]：取豚鼠，经预试最大浓度给药未引起死亡，故只设一个高剂量组。
取豚鼠12只，按能溶解的最大浓度(62.5%食用油溶液)分别给每只豚鼠滴鼻125 mg/250 g，观测受试动物给药后24 h全身状况及局部粘膜的变化，然后处死6只动物，取出呼吸道局部粘膜组织观察，留存6只动物观察至第7天，再处死检查。结果可见，给药后动物活动、进食、大小便均正常，肉眼观察呼吸道局部粘膜与正常豚鼠比较，未见异常，病理组织学检查亦未见异常。表明本品500 mg/kg(合生药量909.1 mg/kg)对豚鼠鼻腔给药无毒性反应和刺激性(豚鼠用量相当于人用剂量的299.4倍)。
, 百拇医药
2.4.2 对小鼠的急性毒性试验：取小鼠，经预试最大浓度给药未引起死亡。
取小鼠20只，按能溶解的最大浓度(10%)分别给每只小鼠ig 50 mg/20g，连续观察7 d。药后动物中枢和运动神经系统、植物神经系统、呼吸系统、心血管系统、胃肠系统、泌尿生殖系统、皮肤和皮毛及眼未见异常。表明本品2 500 mg/kg(合生药量4 545.5 mg/kg)对小鼠口服给药无毒性反应(相当于人用剂量的1 497.0倍)。
3 结论
药效学试验证实，息痛宁有明显的镇痛作用；可显著提高大鼠对辐射刺激的痛阈和提高小鼠对热刺激的痛阈，显著抑制H+致小鼠的扭体次数。
息痛宁鼻吸入剂采用临床拟用给药途径和临床常用给药途径，分别按最大浓度(62.5%、10%)给予豚鼠和小鼠均未见异常，表明本品的每日最大耐受量分别在500 mg/kg和2 500 mg/kg以上(相当于临床用药量的299.4倍和1 497.0倍)，可以认为本品鼻腔、口服给药安全无毒。
参 考 文 献
1 陈 奇.中药药理研究方法学.北京：人民卫生出版社，1994：380
2 卫生部药政局.中药新药研究指南.1994：213
(1998-12-10收稿), http://www.100md.com