二十一世纪的胃肠病学：科学与技术大趋势*
作者：Rudi Schmid, M.D. Ph.D
单位：
关键词：胃肠病学；人基因组项目；基因治疗；肝疾病
世界华人消化杂志990601 中国图书馆分类号 R57
Subject headings gastroenterology; human genome project; gene therapy; liver disease
或许我发言的题目有些不同凡响，似乎我拥有一只水晶球可以预测将来. 但我没有. 鉴于我从事胃肠病学和肝病学工作40+a，我受邀就下一世纪胃肠病学及肝病学的发展方向做一推测.
回顾半个世纪前至二战结束和中国的解放，胃肠病学发展刚刚起步，现代科学几乎与他无缘，大部分诊断和治疗原理来自十九世纪. 但在过去的50a，随着现代生物医学科学和技术的起飞，胃肠病学和肝病学发生了深刻的变化. 人类对疾病的病因和发病机制有了更加广泛深入的理解，诊断和治疗水平取得巨大的发展和提高. 比如，传染性肝炎病毒的发现，肝胰、小肠移植的成功，以及纤维内窥镜的问世. 最为突出的是：近来关于消化性溃疡的一次变革，他否定了传统关于胃酸引起消化性溃疡的古老原理，而代之以消化性溃疡是一种易于治愈的传染性疾病.
, 百拇医药
我深信下一世纪胃肠病学的发展将更加突飞猛进. 对目前一些模糊不清的疾病，毫无疑问，将会有更新的不可预料的认识. 从而大大提高诊断水平和丰富治疗手段. 然而比较难以推测的是胃肠病学发展的方向和我们怎样利用这些新的机会，以及怎样支付这些费用. 无疑，人类基因组工程这一国际性事业将会对胃肠病学和肝病学的未来产生巨大的不可逆的影响. 或许就在下一世纪初，他的最终目标达到，完整的人类基因组将得到测序和定图. 或许仅由一份血标本便可查出一个人的完整基因组，或许这种检查成为常规. 基因突变导致的胃肠道或肝脏遗传性疾病将不难鉴别. 具有遗传性疾病的高危个人或家庭通过遗传缺陷筛选而检出. 而且，这种筛选甚至可用来进行产前检查.
完整人类基因组的测序将在许多其他方面大有作为. 许多遗传性疾病是多基因病，即：一种最初的基因缺陷表型的表达受一种或数种附加的尚未查明的基因的修饰. 这正是许多常见的原发性遗传性缺陷临床表现型多样的原因. 例如：纯合子型Wilson病，即铜贮存异常病，临床上可以表现为进行性硬化，可以是中枢神经系统严重疾病，甚或急性溶血性贫血. 这种表型的差异反映了该病多基因的特点，而这一假说通过成功的人类基因组测序将得到验证.
, 百拇医药
基因工程的另一益处在于鉴定决定个体对环境剌激，诸如病毒，细菌或真菌感染，或接触毒素或毒物的易感性的遗传因素. 显然，不同个体对上述这些有害剌激反应不同. 如：有些专家认为感染性肠疾病，如溃疡性结肠炎，或克隆病，可能是由于人对生长在肠腔的数以亿万的微生物的免疫反应发生遗传性突变所致. 虽然尚未发现这种遗传缺陷，但是基因组的测序可能会揭示之. 另一个对毒素产生不同反应的例子是慢性酒精中毒. 令人吃惊的是，仅25%严重慢性洒精中毒者出现肝硬变，为什么大多数没有肝脏损害显而易见，这不是食物因素或偏好某种酒精饮料所致，我认为这种截然的区别是由于遗传因素所致，后者决定肝脏对酒精代谢产生的代谢产物或反应性氧基团的反应. 可望，下一世纪基因组的测序将有助于提供可能的解释.
最初通过人类基因组测序鉴定的大部分基因的功能是未知的，但将逐步一一得到验证. 这将是庞大的工作，需要数十年艰苦的研究. 一旦这项工作完成，未来的胃肠病学家将从一个全然不同的角度理解肠道和肝脏疾病，而所采用的治疗也远非今天所能想象.
, 百拇医药
人类基因组工程对基因治疗遗传性疾病的将来也起关键作用. 这是由于他将可以鉴定出突变基因的遗传缺失的特性，即：一个碱基对的移位，反义突变，或数个核苷酸顺序的缺失. 这对于通过转座组建一个新基因起关键作用.
众所周知，体内基因治疗已成功的用于动物模型和人类的一些高选择性遗传缺陷病. 虽然还存在一些问题，但我相信在不远的将来将会解决. 其中的一个问题是介助于什么样的载体将取代基因运送到靶细胞或靶器官上，通常是将取代基因组装进腺病毒或逆转录病毒，或最近采用腺病毒相关类病毒. 但这些RNA病毒常常产生免疫或中毒反应，而限制了他们作为载体的作用. 近来，Kren et al (Nature medicine, 3, 1998)提出一个令人兴奋的富有想象力的新方法，即利用一个包埋在一个短片段DNA中的RNA/DNA嵌合寡核苷酸，其多聚阳离子包衣含一个配体，从而可以导向特异靶细胞. 这种细胞自身的DNA错配修复机制，将新的寡核苷酸整合到其DNA中. 这种以及其他的基因治疗的新方法，尤其对肝脏的遗传性疾病. 具有广阔的前景，并定将在下一世纪发挥决定性作用.
, http://www.100md.com
目前，基因治疗的另一个问题是用来进行基因修复的体细胞，自然生命周期有限，很快进入凋亡. 因此被修复基因的表达不超过这种细胞的生命周期，如肠粘膜细胞是数天，而肝细胞是数百天. 为了克服这种时间限制，需要用胚胎干细胞进行遗传缺陷的修复，而这在目前即不可能，从道义上也不通. 一个更加有吸引力的方法是将基因治疗的目标定位在器官的干细胞群. 干细胞除了产生子代细胞外，还自我复制. 因此转入干细胞基因组的新的遗传信息是永恒的，并将无限的传给子代细胞. 相信在即将到来的这个世纪，这种技术会成为现实，这将是基因治疗的突破，尤其对肝脏的遗传性疾病. 目前最著名的应用是常位肝移植永久治疗Crigler-Najjar病，OTC缺乏症和遗传性清蛋白血症.
基因治疗另一新的非常有希望的应用是原发性肝癌或肝转移癌的治疗. 大多数恶性肿瘤细胞表达所谓的肿瘤抑制蛋白的基因发生突变，如p53，p16等，这些基因主要是控制细胞的有丝分裂周期. 当这些基因突变或缺失，导致细胞复制失去调节，肿瘤生长. 在动物模型，以恶性肿瘤细胞为特异靶器官的基因治疗，能够重建具有功能的p53，p16基因，导致肿瘤显著萎缩和延长寿命. 虽然这仅是在动物身上取得的初步结果，而且技术也需要改进，但我相信他有广阔的前景，最终会完全取代外科手术，放疗或化疗.
, 百拇医药
上述我略详细谈论了人类基因工程和基因治疗，这是由于他们可能会引起胃肠病学和肝病学实践的一次变革. 然而现代分子生物学还将在无数的其他领域产生巨大变革. 比如，许多疾病过程认识模糊，由于缺少必要的工具无法进行探索. 同样，分子生物学和病毒学将极大的扩展和提高未来胃肠病学家对疾病的诊断和治疗手段. 由于时间所限，这里仅举一例：慢性病毒性肝炎，尤指在全世界引起高发病率和死亡率的乙肝和丙肝. 虽然科学取得了显著的发展，但是仍未阐明这些病毒是如何生存，并引起肝损坏，人类仍没找到有效，可靠和安全的制止疾病发展的方法，更勿用说取得永久治愈. 许多年龄较大的人，还记得类固醇治疗慢性病毒性肝炎的惨败，而现在关于干扰素治疗作用的大肆夸张，令人惊奇，甚至可叹. 我希望并预计在新的世纪，慢性病毒性肝炎最终会有确定的治疗方法和有效的预防方法.
最后，分子生物学的迅猛发展，产生了一门新的学科，分子诊断学，他将提供日益增多的试验，其精确性和敏感性是前人无法想象的. 比如，分子学技术早已用来测定病毒性肝炎的病毒数量. 而其中一个最有前景的应用是用于检测那些用现今的染色或免疫方法检测不到的新的传染源. 众所周知，一些曾经原因未明的胃肠道疾病，现查明是由一种新近发现的微生物引起. 包括消化性溃疡，Whipple's病，杆菌性血管瘤病，以及最近的发现，即小细菌引起结缔组织钙化性硬皮病，硬化性胆管炎，及与原发性胆管硬化有关的CREST综合征. (PNAS，July 1998). 还有其他一些原因未明的胃肠道疾病，其临床和病理学特点显示或提示是由某种感染源引起. 包括克隆病，溃疡性结肠炎，肉芽肿性肝炎，肉瘤样病，原发性胆管硬化及硬化性胆管炎. 尽管有些专家推测这些疾病可能是免疫源性，但未找到确证. 由于高敏感的RNA，DNA分子探针使得寻找这些扑溯迷离的微生物成为可能，因此我相信关于这些疾病致病源的研究将会有更新. 或许其中一种或几种疾病是由某种传染源所致，则不足为奇.
, http://www.100md.com
完整的预测胃肠病学的将来，还包括下一世纪出现的新的诊断和治疗仪器. 由于激烈的市场竞争，医疗仪器发展如此之速，进行精确的预测颇不可能. 但是可以窥见一些发展的趋势. 放射医学将会突飞猛进，尤以螺旋CT和三维显象. 他们将会逐渐取代侵入性诊断方法，包括纤维内窥镜；唯一的例外是具有很大诊断潜力的新型纤维光学内镜下激光诱导荧光分光镜检查. 另一方面，价格昂贵的核磁共振显象将退居后台. 在胃肠外科，大部分的侵入性操作将由腹腔镜术进行，通常不须住院，因此降低费用.
现在轮到一个重要的，影响和限制下一世纪胃肠病学实践的真正举足轻重的因素，即医学保健经济学. 纵观全球，个人医疗保健费用迅猛上升，远远超过了通贷膨胀的速度. 从某种程度讲，这是由于市场上不断出现的似乎是与现代医学同步所必须的新的，或先进的，而常常更加昂贵的仪器，操作(程序)和药品所致. 在美国，医疗保健费用持续增长的水平已相当于国内生产总值的15%，其他发达国家接近这一水平. 尽管在发展中国家，医疗保健费用普遍地较低，但以类似的比例在增长. 很明显，如果这种趋势继续发展，那么最终医疗保健将会花费国内生产总值的很大一部分. (而我担心)如果医疗保健持续无规可循，或成为市场商品，那么，将医疗保健的质量和花费置于一个合理的平衡将非常困难，甚至不可能. 举例来说，什么样的人有资格成为公众可接受的决策者难道是承担费用的第三团体吗，亦即保险公司或健康保障组织或是提供医疗保健费用的雇主或医疗保健机构，即医生和医院或由政府无论如何，这个首要的问题定要解决，他将给发达国家及发展中国的胃肠病学和肝病学实践产生巨大的影响. 随着发展中国家在努力赶上现代西方医学，医疗保健在迅速成为主流. 而我们(西方人)应注意到，他们迅猛发展的市场并没有被发达国家咄咄逼人的医药和医疗仪器工业泛滥.
, http://www.100md.com
我对下一世纪胃肠病学和肝病学科学和实践的前景忧喜参半. 即一方面，机会在增加，另一方面，资源有限这样一个不断增大的分歧. 除非下一世纪初解决这一严重的令人进退两难的局面，否则全球胃肠病学实践和医疗保健质量将会陷入灾难. 我们必须学会主动地减少我们对医疗设施和昂贵仪器的依赖，避免使用仅仅效果甚微的药品和手术干预治疗，以减少医疗费用. 最后，但绝非最不重要，对于垂危的患者，我们应该摒弃试图采用一切可行的办法以延长死亡的做法. 这些，对于医疗工作者来说是一个痛苦的适应，但却是在下一世纪必须正视的现实.
Emeritus Professor of Medicine and former Dean School of Medicine University of California San Francisco, USA
第一届世界华人消化大会，1998-10-20，特别演讲.
Correspondence to: Rudi Schmid, M.D., Ph.D., Emeritus Professor of Medicine and former Dean School of Medicine University of California, Box 0410, Room S-224, San Francisco, CA 94143-0410 USA
Tel. +415.476.0689, Fax.+415.461.6998
(朱丽虹 译)
收稿日期 1999-03-08, http://www.100md.com
单位：
关键词：胃肠病学；人基因组项目；基因治疗；肝疾病
世界华人消化杂志990601 中国图书馆分类号 R57
Subject headings gastroenterology; human genome project; gene therapy; liver disease
或许我发言的题目有些不同凡响，似乎我拥有一只水晶球可以预测将来. 但我没有. 鉴于我从事胃肠病学和肝病学工作40+a，我受邀就下一世纪胃肠病学及肝病学的发展方向做一推测.
回顾半个世纪前至二战结束和中国的解放，胃肠病学发展刚刚起步，现代科学几乎与他无缘，大部分诊断和治疗原理来自十九世纪. 但在过去的50a，随着现代生物医学科学和技术的起飞，胃肠病学和肝病学发生了深刻的变化. 人类对疾病的病因和发病机制有了更加广泛深入的理解，诊断和治疗水平取得巨大的发展和提高. 比如，传染性肝炎病毒的发现，肝胰、小肠移植的成功，以及纤维内窥镜的问世. 最为突出的是：近来关于消化性溃疡的一次变革，他否定了传统关于胃酸引起消化性溃疡的古老原理，而代之以消化性溃疡是一种易于治愈的传染性疾病.
, 百拇医药
我深信下一世纪胃肠病学的发展将更加突飞猛进. 对目前一些模糊不清的疾病，毫无疑问，将会有更新的不可预料的认识. 从而大大提高诊断水平和丰富治疗手段. 然而比较难以推测的是胃肠病学发展的方向和我们怎样利用这些新的机会，以及怎样支付这些费用. 无疑，人类基因组工程这一国际性事业将会对胃肠病学和肝病学的未来产生巨大的不可逆的影响. 或许就在下一世纪初，他的最终目标达到，完整的人类基因组将得到测序和定图. 或许仅由一份血标本便可查出一个人的完整基因组，或许这种检查成为常规. 基因突变导致的胃肠道或肝脏遗传性疾病将不难鉴别. 具有遗传性疾病的高危个人或家庭通过遗传缺陷筛选而检出. 而且，这种筛选甚至可用来进行产前检查.
完整人类基因组的测序将在许多其他方面大有作为. 许多遗传性疾病是多基因病，即：一种最初的基因缺陷表型的表达受一种或数种附加的尚未查明的基因的修饰. 这正是许多常见的原发性遗传性缺陷临床表现型多样的原因. 例如：纯合子型Wilson病，即铜贮存异常病，临床上可以表现为进行性硬化，可以是中枢神经系统严重疾病，甚或急性溶血性贫血. 这种表型的差异反映了该病多基因的特点，而这一假说通过成功的人类基因组测序将得到验证.
, 百拇医药
基因工程的另一益处在于鉴定决定个体对环境剌激，诸如病毒，细菌或真菌感染，或接触毒素或毒物的易感性的遗传因素. 显然，不同个体对上述这些有害剌激反应不同. 如：有些专家认为感染性肠疾病，如溃疡性结肠炎，或克隆病，可能是由于人对生长在肠腔的数以亿万的微生物的免疫反应发生遗传性突变所致. 虽然尚未发现这种遗传缺陷，但是基因组的测序可能会揭示之. 另一个对毒素产生不同反应的例子是慢性酒精中毒. 令人吃惊的是，仅25%严重慢性洒精中毒者出现肝硬变，为什么大多数没有肝脏损害显而易见，这不是食物因素或偏好某种酒精饮料所致，我认为这种截然的区别是由于遗传因素所致，后者决定肝脏对酒精代谢产生的代谢产物或反应性氧基团的反应. 可望，下一世纪基因组的测序将有助于提供可能的解释.
最初通过人类基因组测序鉴定的大部分基因的功能是未知的，但将逐步一一得到验证. 这将是庞大的工作，需要数十年艰苦的研究. 一旦这项工作完成，未来的胃肠病学家将从一个全然不同的角度理解肠道和肝脏疾病，而所采用的治疗也远非今天所能想象.
, 百拇医药
人类基因组工程对基因治疗遗传性疾病的将来也起关键作用. 这是由于他将可以鉴定出突变基因的遗传缺失的特性，即：一个碱基对的移位，反义突变，或数个核苷酸顺序的缺失. 这对于通过转座组建一个新基因起关键作用.
众所周知，体内基因治疗已成功的用于动物模型和人类的一些高选择性遗传缺陷病. 虽然还存在一些问题，但我相信在不远的将来将会解决. 其中的一个问题是介助于什么样的载体将取代基因运送到靶细胞或靶器官上，通常是将取代基因组装进腺病毒或逆转录病毒，或最近采用腺病毒相关类病毒. 但这些RNA病毒常常产生免疫或中毒反应，而限制了他们作为载体的作用. 近来，Kren et al (Nature medicine, 3, 1998)提出一个令人兴奋的富有想象力的新方法，即利用一个包埋在一个短片段DNA中的RNA/DNA嵌合寡核苷酸，其多聚阳离子包衣含一个配体，从而可以导向特异靶细胞. 这种细胞自身的DNA错配修复机制，将新的寡核苷酸整合到其DNA中. 这种以及其他的基因治疗的新方法，尤其对肝脏的遗传性疾病. 具有广阔的前景，并定将在下一世纪发挥决定性作用.
, http://www.100md.com
目前，基因治疗的另一个问题是用来进行基因修复的体细胞，自然生命周期有限，很快进入凋亡. 因此被修复基因的表达不超过这种细胞的生命周期，如肠粘膜细胞是数天，而肝细胞是数百天. 为了克服这种时间限制，需要用胚胎干细胞进行遗传缺陷的修复，而这在目前即不可能，从道义上也不通. 一个更加有吸引力的方法是将基因治疗的目标定位在器官的干细胞群. 干细胞除了产生子代细胞外，还自我复制. 因此转入干细胞基因组的新的遗传信息是永恒的，并将无限的传给子代细胞. 相信在即将到来的这个世纪，这种技术会成为现实，这将是基因治疗的突破，尤其对肝脏的遗传性疾病. 目前最著名的应用是常位肝移植永久治疗Crigler-Najjar病，OTC缺乏症和遗传性清蛋白血症.
基因治疗另一新的非常有希望的应用是原发性肝癌或肝转移癌的治疗. 大多数恶性肿瘤细胞表达所谓的肿瘤抑制蛋白的基因发生突变，如p53，p16等，这些基因主要是控制细胞的有丝分裂周期. 当这些基因突变或缺失，导致细胞复制失去调节，肿瘤生长. 在动物模型，以恶性肿瘤细胞为特异靶器官的基因治疗，能够重建具有功能的p53，p16基因，导致肿瘤显著萎缩和延长寿命. 虽然这仅是在动物身上取得的初步结果，而且技术也需要改进，但我相信他有广阔的前景，最终会完全取代外科手术，放疗或化疗.
, 百拇医药
上述我略详细谈论了人类基因工程和基因治疗，这是由于他们可能会引起胃肠病学和肝病学实践的一次变革. 然而现代分子生物学还将在无数的其他领域产生巨大变革. 比如，许多疾病过程认识模糊，由于缺少必要的工具无法进行探索. 同样，分子生物学和病毒学将极大的扩展和提高未来胃肠病学家对疾病的诊断和治疗手段. 由于时间所限，这里仅举一例：慢性病毒性肝炎，尤指在全世界引起高发病率和死亡率的乙肝和丙肝. 虽然科学取得了显著的发展，但是仍未阐明这些病毒是如何生存，并引起肝损坏，人类仍没找到有效，可靠和安全的制止疾病发展的方法，更勿用说取得永久治愈. 许多年龄较大的人，还记得类固醇治疗慢性病毒性肝炎的惨败，而现在关于干扰素治疗作用的大肆夸张，令人惊奇，甚至可叹. 我希望并预计在新的世纪，慢性病毒性肝炎最终会有确定的治疗方法和有效的预防方法.
最后，分子生物学的迅猛发展，产生了一门新的学科，分子诊断学，他将提供日益增多的试验，其精确性和敏感性是前人无法想象的. 比如，分子学技术早已用来测定病毒性肝炎的病毒数量. 而其中一个最有前景的应用是用于检测那些用现今的染色或免疫方法检测不到的新的传染源. 众所周知，一些曾经原因未明的胃肠道疾病，现查明是由一种新近发现的微生物引起. 包括消化性溃疡，Whipple's病，杆菌性血管瘤病，以及最近的发现，即小细菌引起结缔组织钙化性硬皮病，硬化性胆管炎，及与原发性胆管硬化有关的CREST综合征. (PNAS，July 1998). 还有其他一些原因未明的胃肠道疾病，其临床和病理学特点显示或提示是由某种感染源引起. 包括克隆病，溃疡性结肠炎，肉芽肿性肝炎，肉瘤样病，原发性胆管硬化及硬化性胆管炎. 尽管有些专家推测这些疾病可能是免疫源性，但未找到确证. 由于高敏感的RNA，DNA分子探针使得寻找这些扑溯迷离的微生物成为可能，因此我相信关于这些疾病致病源的研究将会有更新. 或许其中一种或几种疾病是由某种传染源所致，则不足为奇.
, http://www.100md.com
完整的预测胃肠病学的将来，还包括下一世纪出现的新的诊断和治疗仪器. 由于激烈的市场竞争，医疗仪器发展如此之速，进行精确的预测颇不可能. 但是可以窥见一些发展的趋势. 放射医学将会突飞猛进，尤以螺旋CT和三维显象. 他们将会逐渐取代侵入性诊断方法，包括纤维内窥镜；唯一的例外是具有很大诊断潜力的新型纤维光学内镜下激光诱导荧光分光镜检查. 另一方面，价格昂贵的核磁共振显象将退居后台. 在胃肠外科，大部分的侵入性操作将由腹腔镜术进行，通常不须住院，因此降低费用.
现在轮到一个重要的，影响和限制下一世纪胃肠病学实践的真正举足轻重的因素，即医学保健经济学. 纵观全球，个人医疗保健费用迅猛上升，远远超过了通贷膨胀的速度. 从某种程度讲，这是由于市场上不断出现的似乎是与现代医学同步所必须的新的，或先进的，而常常更加昂贵的仪器，操作(程序)和药品所致. 在美国，医疗保健费用持续增长的水平已相当于国内生产总值的15%，其他发达国家接近这一水平. 尽管在发展中国家，医疗保健费用普遍地较低，但以类似的比例在增长. 很明显，如果这种趋势继续发展，那么最终医疗保健将会花费国内生产总值的很大一部分. (而我担心)如果医疗保健持续无规可循，或成为市场商品，那么，将医疗保健的质量和花费置于一个合理的平衡将非常困难，甚至不可能. 举例来说，什么样的人有资格成为公众可接受的决策者难道是承担费用的第三团体吗，亦即保险公司或健康保障组织或是提供医疗保健费用的雇主或医疗保健机构，即医生和医院或由政府无论如何，这个首要的问题定要解决，他将给发达国家及发展中国的胃肠病学和肝病学实践产生巨大的影响. 随着发展中国家在努力赶上现代西方医学，医疗保健在迅速成为主流. 而我们(西方人)应注意到，他们迅猛发展的市场并没有被发达国家咄咄逼人的医药和医疗仪器工业泛滥.
, http://www.100md.com
我对下一世纪胃肠病学和肝病学科学和实践的前景忧喜参半. 即一方面，机会在增加，另一方面，资源有限这样一个不断增大的分歧. 除非下一世纪初解决这一严重的令人进退两难的局面，否则全球胃肠病学实践和医疗保健质量将会陷入灾难. 我们必须学会主动地减少我们对医疗设施和昂贵仪器的依赖，避免使用仅仅效果甚微的药品和手术干预治疗，以减少医疗费用. 最后，但绝非最不重要，对于垂危的患者，我们应该摒弃试图采用一切可行的办法以延长死亡的做法. 这些，对于医疗工作者来说是一个痛苦的适应，但却是在下一世纪必须正视的现实.
Emeritus Professor of Medicine and former Dean School of Medicine University of California San Francisco, USA
第一届世界华人消化大会，1998-10-20，特别演讲.
Correspondence to: Rudi Schmid, M.D., Ph.D., Emeritus Professor of Medicine and former Dean School of Medicine University of California, Box 0410, Room S-224, San Francisco, CA 94143-0410 USA
Tel. +415.476.0689, Fax.+415.461.6998
(朱丽虹 译)
收稿日期 1999-03-08, http://www.100md.com