C-erbB-2、nm23在侵袭性乳腺癌中表达的预后意义
作者：阮 伶
单位：(广西柳州市人民医院 柳州 545001)
关键词：乳腺癌；预后；免疫组化；C-erbB-2；nm23
广西医科大学学报990624
摘要 目的：探讨C-erbB-2及nm23在侵袭性(即浸润性)乳腺癌组织中表达的预后意义。方法：应用免疫组化法对72例侵袭性乳腺癌组织进行C-erbB-2及nm23产物的检测。结果：癌组织中C-erbB-2及nm23的阳性率分别为50%，33.3%。C-erbB-2的表达与肿瘤大小及腋淋巴结转移呈正相关，而与病人术后生存年限负相关。nm23的表达在淋巴结无转移组明显高于有转移组，并与患者的术后生存年限正相关，与C-erbB-2的表达负相关，但与肿瘤大小无关。C-erbB-2及nm23的表达均与乳癌病理类型无关。结论：C-erbB-2、nm23的表达与乳腺癌生物学行为有关，可作为判断预后的良好参考指标。
, http://www.100md.com
中国图书资料分类法分类号 R737.9
PROGNOSTIC SIGNIFICANCE OF C-erbB-2 AND nm23 EXPRESSION IN INVASIVE BREAST CANCER
Yuan Ling
(Department of Pathology,the People's Hospital of Liuzhou,Liuzhou 545001)
Abstract Objective:To investigate the prognostic significance of C-erbB-2 and nm23 expression in invasive breast cancer.Methods:Expression of C-erbB-2 and nm23 in 72 cases of invasive breast cancer were examined by immunohistochemistry method.Results:The positive rates of C-erbB-2 and nm23 protein in breast cancer were 58.3% and 33.3%,respectively.The expression of C-erbB-2 was positively related to tumor size and axillary lymph node metastasis,while negatively related to survival.nm23 expression was negatively related to axillary lymph node metastasis and C-erbB-2 expression,while positively related to survival,but had no relation to tumor size.C-erbB-2 and nm23 expression were not related to pathological type of breast cancer.Conclusions:C-erbB-2 expression was associated with malignant biological behavior and poor prognosis in breast cancer.On the contrary,nm23 expression was associated to better prognosis.
, 百拇医药
Key words breast cancer;prognosis;immunohistochemistry;C-erbB-2;nm23
乳腺癌的预后指标中，已公认的有腋淋巴结转移、肿瘤大小、组织学分级、雌孕激素受体状况、DNA非整倍体等。随着分子生物学的发展和运用，癌基因和抑癌基因在乳癌发生发展中的作用日益受到关注。本文应用免疫组化SP法检测72例侵袭性乳腺癌组织中C-erbB-2蛋白及nm23蛋白的表达情况，并结合病人的临床指标及预后进行分析，以探讨他们在乳腺癌中的预后价值。
1 材料和方法
1.1材料：72例乳腺癌标本均为我院手术切除之肿瘤组织，所有标本经10%福尔马林液固定，常规石蜡包埋，并经HE染色证实为浸润性乳腺癌。患者均为女性，术前未做任何化疗或放疗，全部病例术后均随访3年以上。
1.2 主要试剂及实验方法：兔抗人C-erbB-2抗体、兔抗人nm23抗体以及SP试剂盒均购自福州迈新公司。免疫组化染色按SP试剂盒内附说明进行。
, 百拇医药
1.3 结果判定：C-erbB-2蛋白在细胞膜呈明确可辨的棕黄色为阳性表达。nm23在胞质中出现棕黄色为阳性表达。
1.4 统计分析：应用PEMS统计软件进行数据处理，方法有两样本率的比较、多个样本率的比较、列联表资料的χ2检验。
2 结 果
2.1C-erbB-2蛋白染色结果，见表1。72例乳腺癌标本，C-erbB-2蛋白阳性者36例(50%)，阳性颗粒主要位于细胞膜上，少数伴有弱的胞质着色。C-erbB-2蛋白的表达在肿瘤平均直径≥2cm组明显高于平均直径<2 cm组(P<0.05)；在淋巴结有转移组明显高于无淋巴结转移组(P<0.01)；并与术后生存年限有关；生存年限不足3年组(包括生存年限<1年及1～3年)C-erbB-2蛋白的阳性率明显高于生存年限≥3年组(P<0.01)。但C-erbB-2蛋白在各种类型浸润性乳腺癌中的表达无显著性差异(P>0.05)。
, 百拇医药
2.2 nm23蛋白的表达情况，见表1。本组72例浸润性乳腺癌，nm23阳性率为33.3%(24/72)，阳性物质位于细胞质，少数并见位于核中。nm23的表达与乳腺癌类型、肿瘤大小无明显相关性。但其表达在淋巴结无转移组明显高于有淋巴结转移组(P<0.01)，在生存年限≥3年组明显高于生存年限不足3年组(包括生存年限<1年及1～3年)(P<0.05)。
2.3 C-erbB-2、nm23的相互关系：nm23与C-erbB-2的表达明显负相关(r=-0.5303,P<0.01)。
表1 C-erbB-2、nm23的表达与病理、临床及预后的关系 病理及临床指标
n
C-erbB-2
nm23
, 百拇医药
-
+
-
+
病理类型
浸润性导管癌
48
20
28
31
17
浸润性小叶癌
6
5
, 百拇医药
1
4
2
浸润性特殊类型癌
粘液腺癌
6
4
2
5
1
髓样癌
4
3
1
, http://www.100md.com
3
1
乳头状癌
5
3
2
3
2
大汁腺样癌
3
1
2
2
1
, http://www.100md.com
肿瘤大小(平均直径)
<2 cm
30
20
10△
17
13
≥2 cm
42
16
26
31
11
, 百拇医药
淋巴结转移情况
有转移
46
16
30* *
38
8* *
无转移
26
20
6
10
16
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术后生存年限
<1年
11
2
9
10
1
1～3年
8
2
6
7
1
≥3年
, 百拇医药
53
32
21☆☆
31
22☆
与<2 cm组相比：△P<0.05；与无转移组相比：**P<0.01；与<3年组相比：☆P<0.05，☆☆P<0.013 讨 论
研究发现，C-erbB-2原癌基因在乳腺癌中的扩增和过度表达与病人的预后不佳存在相关关系[1，2]。还有研究表明，若采用严格的判定标准(免疫组化染色以明显的膜阳性为标准，基因扩增以大于4倍为标准)，则C-erbB-2表达产物的免疫组化染色结果与基因扩增拷贝数之间有明显的正相关关系[3]。本研究应用免疫组化SP法检测72例乳腺癌标本C-erbB-2蛋白的表达情况，结果C-erbB-2蛋白在癌组织中的阳性率为50%，C-erbB-2在不同类型浸润性乳腺癌中的表达无明显相关性，但C-erbB-2在预后较差的浸润性导管癌中的表达较高(58.3%)，在预后较好的髓样癌中的表达较低(25%)，这种吻合在一定程度上表明了C-erbB-2的预后参考价值。至于大汗腺样癌阳性率最高为66.7%(2/3)，也许是由于此型病例数太少而造成的一种偏差，其阳性率不具代表性；在浸润性小叶癌中的表达最低(16.7%)则与已有的报道有相似之处[2]，但其原因尚不清楚。此外，C-erbB-2的表达与肿瘤大小及腋淋巴结转移正相关，而与病人术后生存年限呈负相关关系。这提示具有C-erbB-2基因产物过度表达的乳腺癌具有更强的侵袭、转移能力，预后较差。
, 百拇医药
癌转移是肿瘤的晚期恶性表现，是癌症死亡的主要原因。研究发现，nm23是一种重要的肿瘤转移抑制基因，其编码产物具有核苷二磷酸激酶(NDPK)的功能，通过参与调节细胞内微管系统的状态而在抑制肿瘤转移方面起着重要的作用[4，5]。如果nm23等位基因缺失、nm23产物表达减少，将丧失抑制肿瘤转移的能力[6，7]。本研究72例侵袭性乳腺癌，nm23阳性率为33.3%，nm23的表达在淋巴结无转移组明显高于有淋巴结转移组，并与术后生存年限呈正相关关系。这提示nm23蛋白的高表达抑制了肿瘤转移而相对延长了患者的术后生存期。在实验中我们还看到，nm23与C-erbB-2的表达明显负相关。已有的资料表明，在浸润性乳腺癌中C-erbB-2表达是除淋巴结转移情况外的最佳预后判断指标[1]，有C-erbB-2扩增及表达者预后较差。那么nm23与C-erbB-2的负相关关系从另一个方面表明了有nm23表达的病例预后较好。
综上所述，在乳腺癌的发生和演进过程中，nm23高表达反映乳腺癌病人预后良好，而C-erbB-2则是病人预后不良的重要标志。
, 百拇医药
参 考 文 献
1 Slamon DJ,Clark GM,Wong SG,et al.Human breast cancer:correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene.Science,1987,235:177～182
2 Wright C,Angus B,Nicholson S,et al.Expression of C-erbB-2 oncoprotein:a prognostic indicator in human breast cancer.Cancer Res,1989,49:2087～2090
3 Corbett IP,Henry JA,Angus B,et al.NCL-CB11,a new monoclonal antibody recognizing the internal domain of the C-erbB-2 oncogene protein effective for use on formalin-fixed,paraffin-embedded tissue.J Pathol,1990,161:15～25
, 百拇医药
4 Nickerson JA,Wells WW.The microtubule-associated nucleoside diphosphate kinase.J Biol Chem,1984,259:11297～11304
5 Hennessy C,Henry JA,May FEB,et al,Expression of the antimetastatic gene nm23 in human breast cancer:an association with good prognosis.J Natl Cancer Inst,1991,83:281～285
6 Leone A,McBride OW,Weston A,et al.Somatic deletion of nm23 in human cancer.Cancer Res,1991,51:2490～2493
7 Tokunaga Y,Llrano T,Furukawa K,et al.Reduced expression of nm23-H1 but not of nm23-H2 is concordant with the frequency of lymph-node metastasis of human breast cancer.Int J Cancer,1993,55:66～71
收稿日期：1999-02-26, 百拇医药
单位：(广西柳州市人民医院 柳州 545001)
关键词：乳腺癌；预后；免疫组化；C-erbB-2；nm23
广西医科大学学报990624
摘要 目的：探讨C-erbB-2及nm23在侵袭性(即浸润性)乳腺癌组织中表达的预后意义。方法：应用免疫组化法对72例侵袭性乳腺癌组织进行C-erbB-2及nm23产物的检测。结果：癌组织中C-erbB-2及nm23的阳性率分别为50%，33.3%。C-erbB-2的表达与肿瘤大小及腋淋巴结转移呈正相关，而与病人术后生存年限负相关。nm23的表达在淋巴结无转移组明显高于有转移组，并与患者的术后生存年限正相关，与C-erbB-2的表达负相关，但与肿瘤大小无关。C-erbB-2及nm23的表达均与乳癌病理类型无关。结论：C-erbB-2、nm23的表达与乳腺癌生物学行为有关，可作为判断预后的良好参考指标。
, http://www.100md.com
中国图书资料分类法分类号 R737.9
PROGNOSTIC SIGNIFICANCE OF C-erbB-2 AND nm23 EXPRESSION IN INVASIVE BREAST CANCER
Yuan Ling
(Department of Pathology,the People's Hospital of Liuzhou,Liuzhou 545001)
Abstract Objective:To investigate the prognostic significance of C-erbB-2 and nm23 expression in invasive breast cancer.Methods:Expression of C-erbB-2 and nm23 in 72 cases of invasive breast cancer were examined by immunohistochemistry method.Results:The positive rates of C-erbB-2 and nm23 protein in breast cancer were 58.3% and 33.3%,respectively.The expression of C-erbB-2 was positively related to tumor size and axillary lymph node metastasis,while negatively related to survival.nm23 expression was negatively related to axillary lymph node metastasis and C-erbB-2 expression,while positively related to survival,but had no relation to tumor size.C-erbB-2 and nm23 expression were not related to pathological type of breast cancer.Conclusions:C-erbB-2 expression was associated with malignant biological behavior and poor prognosis in breast cancer.On the contrary,nm23 expression was associated to better prognosis.
, 百拇医药
Key words breast cancer;prognosis;immunohistochemistry;C-erbB-2;nm23
乳腺癌的预后指标中，已公认的有腋淋巴结转移、肿瘤大小、组织学分级、雌孕激素受体状况、DNA非整倍体等。随着分子生物学的发展和运用，癌基因和抑癌基因在乳癌发生发展中的作用日益受到关注。本文应用免疫组化SP法检测72例侵袭性乳腺癌组织中C-erbB-2蛋白及nm23蛋白的表达情况，并结合病人的临床指标及预后进行分析，以探讨他们在乳腺癌中的预后价值。
1 材料和方法
1.1材料：72例乳腺癌标本均为我院手术切除之肿瘤组织，所有标本经10%福尔马林液固定，常规石蜡包埋，并经HE染色证实为浸润性乳腺癌。患者均为女性，术前未做任何化疗或放疗，全部病例术后均随访3年以上。
1.2 主要试剂及实验方法：兔抗人C-erbB-2抗体、兔抗人nm23抗体以及SP试剂盒均购自福州迈新公司。免疫组化染色按SP试剂盒内附说明进行。
, 百拇医药
1.3 结果判定：C-erbB-2蛋白在细胞膜呈明确可辨的棕黄色为阳性表达。nm23在胞质中出现棕黄色为阳性表达。
1.4 统计分析：应用PEMS统计软件进行数据处理，方法有两样本率的比较、多个样本率的比较、列联表资料的χ2检验。
2 结 果
2.1C-erbB-2蛋白染色结果，见表1。72例乳腺癌标本，C-erbB-2蛋白阳性者36例(50%)，阳性颗粒主要位于细胞膜上，少数伴有弱的胞质着色。C-erbB-2蛋白的表达在肿瘤平均直径≥2cm组明显高于平均直径<2 cm组(P<0.05)；在淋巴结有转移组明显高于无淋巴结转移组(P<0.01)；并与术后生存年限有关；生存年限不足3年组(包括生存年限<1年及1～3年)C-erbB-2蛋白的阳性率明显高于生存年限≥3年组(P<0.01)。但C-erbB-2蛋白在各种类型浸润性乳腺癌中的表达无显著性差异(P>0.05)。
, 百拇医药
2.2 nm23蛋白的表达情况，见表1。本组72例浸润性乳腺癌，nm23阳性率为33.3%(24/72)，阳性物质位于细胞质，少数并见位于核中。nm23的表达与乳腺癌类型、肿瘤大小无明显相关性。但其表达在淋巴结无转移组明显高于有淋巴结转移组(P<0.01)，在生存年限≥3年组明显高于生存年限不足3年组(包括生存年限<1年及1～3年)(P<0.05)。
2.3 C-erbB-2、nm23的相互关系：nm23与C-erbB-2的表达明显负相关(r=-0.5303,P<0.01)。
表1 C-erbB-2、nm23的表达与病理、临床及预后的关系 病理及临床指标
n
C-erbB-2
nm23
, 百拇医药
-
+
-
+
病理类型
浸润性导管癌
48
20
28
31
17
浸润性小叶癌
6
5
, 百拇医药
1
4
2
浸润性特殊类型癌
粘液腺癌
6
4
2
5
1
髓样癌
4
3
1
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3
1
乳头状癌
5
3
2
3
2
大汁腺样癌
3
1
2
2
1
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肿瘤大小(平均直径)
<2 cm
30
20
10△
17
13
≥2 cm
42
16
26
31
11
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淋巴结转移情况
有转移
46
16
30* *
38
8* *
无转移
26
20
6
10
16
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术后生存年限
<1年
11
2
9
10
1
1～3年
8
2
6
7
1
≥3年
, 百拇医药
53
32
21☆☆
31
22☆
与<2 cm组相比：△P<0.05；与无转移组相比：**P<0.01；与<3年组相比：☆P<0.05，☆☆P<0.013 讨 论
研究发现，C-erbB-2原癌基因在乳腺癌中的扩增和过度表达与病人的预后不佳存在相关关系[1，2]。还有研究表明，若采用严格的判定标准(免疫组化染色以明显的膜阳性为标准，基因扩增以大于4倍为标准)，则C-erbB-2表达产物的免疫组化染色结果与基因扩增拷贝数之间有明显的正相关关系[3]。本研究应用免疫组化SP法检测72例乳腺癌标本C-erbB-2蛋白的表达情况，结果C-erbB-2蛋白在癌组织中的阳性率为50%，C-erbB-2在不同类型浸润性乳腺癌中的表达无明显相关性，但C-erbB-2在预后较差的浸润性导管癌中的表达较高(58.3%)，在预后较好的髓样癌中的表达较低(25%)，这种吻合在一定程度上表明了C-erbB-2的预后参考价值。至于大汗腺样癌阳性率最高为66.7%(2/3)，也许是由于此型病例数太少而造成的一种偏差，其阳性率不具代表性；在浸润性小叶癌中的表达最低(16.7%)则与已有的报道有相似之处[2]，但其原因尚不清楚。此外，C-erbB-2的表达与肿瘤大小及腋淋巴结转移正相关，而与病人术后生存年限呈负相关关系。这提示具有C-erbB-2基因产物过度表达的乳腺癌具有更强的侵袭、转移能力，预后较差。
, 百拇医药
癌转移是肿瘤的晚期恶性表现，是癌症死亡的主要原因。研究发现，nm23是一种重要的肿瘤转移抑制基因，其编码产物具有核苷二磷酸激酶(NDPK)的功能，通过参与调节细胞内微管系统的状态而在抑制肿瘤转移方面起着重要的作用[4，5]。如果nm23等位基因缺失、nm23产物表达减少，将丧失抑制肿瘤转移的能力[6，7]。本研究72例侵袭性乳腺癌，nm23阳性率为33.3%，nm23的表达在淋巴结无转移组明显高于有淋巴结转移组，并与术后生存年限呈正相关关系。这提示nm23蛋白的高表达抑制了肿瘤转移而相对延长了患者的术后生存期。在实验中我们还看到，nm23与C-erbB-2的表达明显负相关。已有的资料表明，在浸润性乳腺癌中C-erbB-2表达是除淋巴结转移情况外的最佳预后判断指标[1]，有C-erbB-2扩增及表达者预后较差。那么nm23与C-erbB-2的负相关关系从另一个方面表明了有nm23表达的病例预后较好。
综上所述，在乳腺癌的发生和演进过程中，nm23高表达反映乳腺癌病人预后良好，而C-erbB-2则是病人预后不良的重要标志。
, 百拇医药
参 考 文 献
1 Slamon DJ,Clark GM,Wong SG,et al.Human breast cancer:correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene.Science,1987,235:177～182
2 Wright C,Angus B,Nicholson S,et al.Expression of C-erbB-2 oncoprotein:a prognostic indicator in human breast cancer.Cancer Res,1989,49:2087～2090
3 Corbett IP,Henry JA,Angus B,et al.NCL-CB11,a new monoclonal antibody recognizing the internal domain of the C-erbB-2 oncogene protein effective for use on formalin-fixed,paraffin-embedded tissue.J Pathol,1990,161:15～25
, 百拇医药
4 Nickerson JA,Wells WW.The microtubule-associated nucleoside diphosphate kinase.J Biol Chem,1984,259:11297～11304
5 Hennessy C,Henry JA,May FEB,et al,Expression of the antimetastatic gene nm23 in human breast cancer:an association with good prognosis.J Natl Cancer Inst,1991,83:281～285
6 Leone A,McBride OW,Weston A,et al.Somatic deletion of nm23 in human cancer.Cancer Res,1991,51:2490～2493
7 Tokunaga Y,Llrano T,Furukawa K,et al.Reduced expression of nm23-H1 but not of nm23-H2 is concordant with the frequency of lymph-node metastasis of human breast cancer.Int J Cancer,1993,55:66～71
收稿日期：1999-02-26, 百拇医药