血流机械应力在肺血管构建重组中的作用
作者：韩 林
单位：200433 上海市，上海长海医院 胸心外科
关键词：切应力；肺动脉高压；血液动力学；肺血管构形重建
中国循环杂志990639 张宝仁审校
摘要 肺血管构形重建是慢性肺动脉高压共同的病理特征，本文分析肺循环血管的结构特征和肺动脉高压的动脉血管所受血流机械应力的变化规律，从血流力学角度讨论肺循环血液动力学变化在肺动脉高压肺血管构形重建中的作用及其生物学机制。
中图分类号：R331.1 文献标识码：A 文章编号：1000—3614(1999)—0381—03
以肺血管壁细胞增殖、细胞外基质沉积、管腔狭窄为特征的肺血管构形重建是慢性肺动脉高压共同的病理表现，在肺动脉高压的发生和发展过程中起着十分重要的作用[1]。本文根据肺动脉高压引起肺循环血液动力学环境的变化特征，从血流力学角度分析肺血管重建发生的机制。
, 百拇医药
1 肺血管结构特征与肺血管构形重建
肺动脉内膜不仅是血管壁的生理屏障，而且是重要的内分泌器官，合成和分泌大量生物活性物质，包括生长调节因子、抗增殖因子、血管活性因子等，调节平滑肌的收缩和增殖反应[2]。在生理条件下，合成和分泌这些物质保持动态平衡，但当在外界因素的干扰下，如血流流量和压力的改变、缺氧、内毒素、细胞因子等，内皮细胞生理功能即发生改变，平衡失调，使平滑肌细胞增生、肥大、合成细胞外基质能力增强，表现为血管壁中层增厚，外周肺动脉数目减少，细小动脉肌性化，平滑肌穿越内弹力层窗孔移位至内膜下形成血管丛状灶等[3]。除此，平滑肌细胞本身存在自身调节机制，实验证实高原缺氧条件生长的平滑肌细胞的条件培养基可刺激细胞本身的增殖和胶原及弹性蛋白的信使核糖核酸(mRNA)表达，影响血管壁的构建[4]。
2 血流机械应力对血管结构的调节作用
, 百拇医药
早在上世纪末，人们就开始注意到血流产生的机械应力在血管的生长和维持血管壁的结构稳定性中的作用，Thoma在观察鸡胚胎血管生长发现血流快的通道最终发育成为大血管，而血流慢的通道则最终萎缩、退化，认识到血流或血流产生的应力在血管的发育过程中发挥一定的作用。冯元桢提出生长假说，认为包含细胞与细胞外周物质的生长和消蚀在内的血管改造，是与血管中的应力相联系，从此揭开人类开始探索生物应力与生长的序幕。循环血管中血流包括的流动特性都具有生理效应，其中以压力产生的周向环形张力和流动产生的切向剪切应力是最主要的因素。在正常血压下，尽管周向应力为750 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)的数量级，比剪切应力大5个数量级，但内皮细胞对剪切力变化的感应却敏感得多。
血管壁对血流反馈适应是机体正常的生理调节机制，血管通过舒缩和结构重建以维持外周组织灌注和驱动血液流动的压力[5]。血管壁对血流机械应力的反应包括瞬时反应和延迟反应两种，前者表现为血管壁在应力刺激或血液动力学改变引起应力变化后，血管平滑肌细胞发生舒缩反应，调节血管的张力，以保证组织足够的血液灌注；后者是血管对应力改变后长期适应过程，血管结构发生变化，即血管中基质的增多、血管内径减小、血管管径扩张、血管退化萎缩、微血管减小[6]。流体力学因素是血管疾病具有高度病灶性的原因，直接参与诸如高血压病、动脉粥样硬化、肺动脉高压和肾小球血管硬化等血管病变的过程[5，7]。
, 百拇医药
3 肺动脉高压肺动脉血流机械应力的变化
肺循环在机体内所占空间很小，但其血流量与体循环基本相同，肺循环中毛细血管分布广泛，微动脉呈多向分支，形成多个肺泡毛细血管片。各片的边缘相连形成环流或与肺静脉直接相连，血液从肺静脉回流至左心，连接肺泡毛细血管的微动脉和微静脉管壁因缺少平滑肌细胞的闸门样调控，因此在肺微循环较大区域内的血液流体静脉压几乎不变，肺血管血液分布和肺泡毛细血管开放，均受血液动力学的影响，因此不论在肺血管中由于前向的血流速度改变或毛细血管后的静脉压力的升高，都使整个肺循环血管的受力改变[8]。
尽管许多疾病引起肺动脉高压的机制各不相同，但都首先表现为肺循环血液动力学的异常和由此引起血管壁应力环境的变化。但是不同类型的肺动脉高压肺循环血流的应力环境各不相同。被动性肺动脉高压，表现为左心房压力升高和肺动脉反应性收缩，肺动脉压传导性升高，肺循环血流因前向阻力增大而减慢为特征，动脉血管床的剪切力相应减小，环周牵张力增大；高动力性肺动脉高压中肺循环的力学环境与被动性肺动脉高压相反，以肺循环血流量增多、流速增快为主要特征，动脉血管床所受剪切力和环周牵张力增大；缺氧性肺动脉高压由于肺动脉收缩，血管内径减小，血管床所受的切应力增大。
, 百拇医药
4 机械应力与肺动脉高压血管重建关系
由于肺血管长期处于低压、低阻的血液动力学环境中，肺血管对应力敏感性远远超过体循环血管，Tezzi[9]和Hume[10]采用相同的血管牵张力作用装置，分别用相同的牵张力作用于肺动脉血管环和兔耳动脉血管环，肺动脉在4小时后即出现胶原蛋白和纤维蛋白合成量明显增加，而后者发生同样的生物效应需3～4天，因此，机械应力在肺血管功能和结构调节中尤为重要。
临床的随访发现，被动性和高动力性肺动脉高压的肺动脉血管结构有明显病变的患者，在解除病因数年后，血管的病理变化随血液动力学环境改善而逆转。Rabinovitch[11]研究发现，缺氧性肺动脉高压肺血管重建发生时间比缺氧迟2～3天，与肺动脉压上升的时间呈平行关系，在缺氧前结扎一侧肺动脉，未结扎端的动脉发生血管重建，而结扎端动脉结构正常，认为缺氧性肺动脉高压肺血管构建的重建，是缺氧引起肺血管收缩导致肺循环血液动力学变化的结果。
, 百拇医药
不同类型的肺动脉高压肺循环血流的应力环境各不相同，它们具有不同的病理特征。被动性肺动脉高压肺动脉的血管床由于处于低流速血流环境，表现为内膜纤维化、中层平滑肌细胞增殖和胶原的沉积等病理改变；而高动力性肺动脉高压主要表现为多发性内膜纤维化，丛性病变，内皮与平滑肌之间的弹力层断裂，Rabinovitch认为，这些病理表现与组织创伤—愈合的表现相似，是肺血管由于高速血流长期侵蚀内皮，破坏内皮屏障，弹力蛋白酶激活，内膜下弹力层分解，降解产物和血浆内的促丝裂因子刺激平滑肌细胞增生并向内膜下浸润。
5 机械应力影响肺血管重建的生物学机制
机械应力作为机体循环系统的自身调节机制之一，存在着感应—传导—反应完整的生理过程[12]。内皮细胞处于直接与血流接触的界面，它不仅是感受器，而且是合成传导介质的中枢，将应力刺激转化为细胞的生物效应，故机械应力对管壁生理结构的调节有赖于内皮细胞的完整存在，然而其机制尚不清楚，目前推测可能存在以下3种机制[5]：①应力使细胞膜离子通道激活，细胞内K+、Ca2+、H+等浓度发生变化；②应力使细胞G-蛋白的构形改变；③应力引起细胞内骨架重组；上述因素都能激活细胞内的第二信使，如环磷酸腺苷(cAMP)、蛋白激酶C(PKC)、肌醇三磷酸(IP3)、Ca2+等，使胞浆内的活性酶和结构蛋白磷酸化，最终细胞代谢功能和活性物质的基因表达发生变化[13]。周向环形牵张力还能直接作用于中层的平滑肌细胞，使之本身的生长调节因子基因表达增强，通过自分泌，促使自身脱氧核糖核酸(DNA)合成和细胞外基质分泌增多[4]。
, 百拇医药
另外，机械应力还使内皮细胞粘附分子及活性因子的基因表达变化，减弱内皮细胞与单核细胞和血小板之间的粘附性，使后者释放细胞因子和生长因子减少，引起血管壁结构的重建[14]。血流还能影响血液中部分活性物质在血管内浓度梯度分布，在低切应力区，血管壁邻近积聚的物质难以被血流带走，从而造成血管壁初期损伤的发展。
机械应力作为机体循环系统中的调节机制之一，这方面的研究远不如激素、神经递质、细胞因子等深入，但随着体外模似实验装置的建立和生物技术的发展和相互渗透，人们开始认识到其在心血管病理生理中的意义，同时随着对其作用机制的研究深入，不仅为揭示心血管疾病的发病的机制提供了新的思路，而且为今后探索防治心血管疾病的新途径打下基础。
作者简介：韩林(1968—) 男 主治医师 博士 主要从事肺动脉高压的机制和治疗研究
6 参考文献
, 百拇医药
1 Dzau VJ,Gibbons GH.Vascular remodeling:mechanisms and implications.J Cardiov Pharm,1993,21(suppl:1)：S1—S9.
2 Pries AR,Secomb TW,Gaehtgens P,et al.Structural autoregulation of terminal vascular beds:vascular adaptation and development of hypertension.Hypertension,1999,33:153—161.
3 Rachev A,Stergiopulos N,Meister JJ.A model for geometric and mechanical adaptation of arteries to sustained hypertension.J Biomech Eng,1998,120:9—17.
, 百拇医药
4 Williams B.Mechanical influences on vascular smooth muscle cell function.J Hum Hypertens,1998,12:479—486.
5 Skalak TC,Price RJ.The role of mechanical stresses in microvascular remodeling.Microcirc,1996,3:143—165.
6 Green AS,Tonellato PJ,Lui J,et al.Microvascular rarefaction and tissue vascular resistance in hypertension.Am J Physiol,1989,256:H126—141.
7 Riley DJ,Varias ST,Poiani GJ,et al.Effects of mechanical forces on lung vascular remodeling.Seminars in Respiratory and Critical Care Med,1994,15:175—180.
, 百拇医药
8 Fun YC,Sobin SS.Theory of sheet flow in lung alveoli.J Appl Physiol,1969,26:472—481.
9 Tozzi CA,Poiani GJ,Harangozo AM,et al.Pressure-induced connective tissue synthesis in pulmonary artery segments is dependent on intact endothelium.J Clin Invest,1989,84:1005—1018.
10 Hume WR.Proline and thymidine uptake in rabbit ear artery segment in vitro increased by chronic tangential load.Hypertension,1980,164:319—328.
, http://www.100md.com
11 Rabinocitch M.Elastase,remodeling of the extracelllular matrix and pulmonary hypertension.Seminars in Respiratory and Critical Care Med,1994,15:199—206.
12 Cowan DB,Langille BL.Cellular and molecular biology of vascular remodeling.Curr Opin Lipidol,1996,7:94—100.
13 Hori N,Wiest R,Groszmann RJ,et al.Enhanced release of nitric oxide in response to changes in flow and shear stress in the superior mesenteric arteries of portal hypertensive rats.Hepatology,1998,28:1467—1475.
14 Lopez FA,Riesko A,Espinosa G，et al.Effect of endothelin-1 on neutrophil adhesion to endothelial cells and perfused heart.Circulation,1993,88:1166—1172.
收稿：1999-01-31 修回：1999-07-20, 百拇医药
单位：200433 上海市，上海长海医院 胸心外科
关键词：切应力；肺动脉高压；血液动力学；肺血管构形重建
中国循环杂志990639 张宝仁审校
摘要 肺血管构形重建是慢性肺动脉高压共同的病理特征，本文分析肺循环血管的结构特征和肺动脉高压的动脉血管所受血流机械应力的变化规律，从血流力学角度讨论肺循环血液动力学变化在肺动脉高压肺血管构形重建中的作用及其生物学机制。
中图分类号：R331.1 文献标识码：A 文章编号：1000—3614(1999)—0381—03
以肺血管壁细胞增殖、细胞外基质沉积、管腔狭窄为特征的肺血管构形重建是慢性肺动脉高压共同的病理表现，在肺动脉高压的发生和发展过程中起着十分重要的作用[1]。本文根据肺动脉高压引起肺循环血液动力学环境的变化特征，从血流力学角度分析肺血管重建发生的机制。
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1 肺血管结构特征与肺血管构形重建
肺动脉内膜不仅是血管壁的生理屏障，而且是重要的内分泌器官，合成和分泌大量生物活性物质，包括生长调节因子、抗增殖因子、血管活性因子等，调节平滑肌的收缩和增殖反应[2]。在生理条件下，合成和分泌这些物质保持动态平衡，但当在外界因素的干扰下，如血流流量和压力的改变、缺氧、内毒素、细胞因子等，内皮细胞生理功能即发生改变，平衡失调，使平滑肌细胞增生、肥大、合成细胞外基质能力增强，表现为血管壁中层增厚，外周肺动脉数目减少，细小动脉肌性化，平滑肌穿越内弹力层窗孔移位至内膜下形成血管丛状灶等[3]。除此，平滑肌细胞本身存在自身调节机制，实验证实高原缺氧条件生长的平滑肌细胞的条件培养基可刺激细胞本身的增殖和胶原及弹性蛋白的信使核糖核酸(mRNA)表达，影响血管壁的构建[4]。
2 血流机械应力对血管结构的调节作用
, 百拇医药
早在上世纪末，人们就开始注意到血流产生的机械应力在血管的生长和维持血管壁的结构稳定性中的作用，Thoma在观察鸡胚胎血管生长发现血流快的通道最终发育成为大血管，而血流慢的通道则最终萎缩、退化，认识到血流或血流产生的应力在血管的发育过程中发挥一定的作用。冯元桢提出生长假说，认为包含细胞与细胞外周物质的生长和消蚀在内的血管改造，是与血管中的应力相联系，从此揭开人类开始探索生物应力与生长的序幕。循环血管中血流包括的流动特性都具有生理效应，其中以压力产生的周向环形张力和流动产生的切向剪切应力是最主要的因素。在正常血压下，尽管周向应力为750 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)的数量级，比剪切应力大5个数量级，但内皮细胞对剪切力变化的感应却敏感得多。
血管壁对血流反馈适应是机体正常的生理调节机制，血管通过舒缩和结构重建以维持外周组织灌注和驱动血液流动的压力[5]。血管壁对血流机械应力的反应包括瞬时反应和延迟反应两种，前者表现为血管壁在应力刺激或血液动力学改变引起应力变化后，血管平滑肌细胞发生舒缩反应，调节血管的张力，以保证组织足够的血液灌注；后者是血管对应力改变后长期适应过程，血管结构发生变化，即血管中基质的增多、血管内径减小、血管管径扩张、血管退化萎缩、微血管减小[6]。流体力学因素是血管疾病具有高度病灶性的原因，直接参与诸如高血压病、动脉粥样硬化、肺动脉高压和肾小球血管硬化等血管病变的过程[5，7]。
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3 肺动脉高压肺动脉血流机械应力的变化
肺循环在机体内所占空间很小，但其血流量与体循环基本相同，肺循环中毛细血管分布广泛，微动脉呈多向分支，形成多个肺泡毛细血管片。各片的边缘相连形成环流或与肺静脉直接相连，血液从肺静脉回流至左心，连接肺泡毛细血管的微动脉和微静脉管壁因缺少平滑肌细胞的闸门样调控，因此在肺微循环较大区域内的血液流体静脉压几乎不变，肺血管血液分布和肺泡毛细血管开放，均受血液动力学的影响，因此不论在肺血管中由于前向的血流速度改变或毛细血管后的静脉压力的升高，都使整个肺循环血管的受力改变[8]。
尽管许多疾病引起肺动脉高压的机制各不相同，但都首先表现为肺循环血液动力学的异常和由此引起血管壁应力环境的变化。但是不同类型的肺动脉高压肺循环血流的应力环境各不相同。被动性肺动脉高压，表现为左心房压力升高和肺动脉反应性收缩，肺动脉压传导性升高，肺循环血流因前向阻力增大而减慢为特征，动脉血管床的剪切力相应减小，环周牵张力增大；高动力性肺动脉高压中肺循环的力学环境与被动性肺动脉高压相反，以肺循环血流量增多、流速增快为主要特征，动脉血管床所受剪切力和环周牵张力增大；缺氧性肺动脉高压由于肺动脉收缩，血管内径减小，血管床所受的切应力增大。
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4 机械应力与肺动脉高压血管重建关系
由于肺血管长期处于低压、低阻的血液动力学环境中，肺血管对应力敏感性远远超过体循环血管，Tezzi[9]和Hume[10]采用相同的血管牵张力作用装置，分别用相同的牵张力作用于肺动脉血管环和兔耳动脉血管环，肺动脉在4小时后即出现胶原蛋白和纤维蛋白合成量明显增加，而后者发生同样的生物效应需3～4天，因此，机械应力在肺血管功能和结构调节中尤为重要。
临床的随访发现，被动性和高动力性肺动脉高压的肺动脉血管结构有明显病变的患者，在解除病因数年后，血管的病理变化随血液动力学环境改善而逆转。Rabinovitch[11]研究发现，缺氧性肺动脉高压肺血管重建发生时间比缺氧迟2～3天，与肺动脉压上升的时间呈平行关系，在缺氧前结扎一侧肺动脉，未结扎端的动脉发生血管重建，而结扎端动脉结构正常，认为缺氧性肺动脉高压肺血管构建的重建，是缺氧引起肺血管收缩导致肺循环血液动力学变化的结果。
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不同类型的肺动脉高压肺循环血流的应力环境各不相同，它们具有不同的病理特征。被动性肺动脉高压肺动脉的血管床由于处于低流速血流环境，表现为内膜纤维化、中层平滑肌细胞增殖和胶原的沉积等病理改变；而高动力性肺动脉高压主要表现为多发性内膜纤维化，丛性病变，内皮与平滑肌之间的弹力层断裂，Rabinovitch认为，这些病理表现与组织创伤—愈合的表现相似，是肺血管由于高速血流长期侵蚀内皮，破坏内皮屏障，弹力蛋白酶激活，内膜下弹力层分解，降解产物和血浆内的促丝裂因子刺激平滑肌细胞增生并向内膜下浸润。
5 机械应力影响肺血管重建的生物学机制
机械应力作为机体循环系统的自身调节机制之一，存在着感应—传导—反应完整的生理过程[12]。内皮细胞处于直接与血流接触的界面，它不仅是感受器，而且是合成传导介质的中枢，将应力刺激转化为细胞的生物效应，故机械应力对管壁生理结构的调节有赖于内皮细胞的完整存在，然而其机制尚不清楚，目前推测可能存在以下3种机制[5]：①应力使细胞膜离子通道激活，细胞内K+、Ca2+、H+等浓度发生变化；②应力使细胞G-蛋白的构形改变；③应力引起细胞内骨架重组；上述因素都能激活细胞内的第二信使，如环磷酸腺苷(cAMP)、蛋白激酶C(PKC)、肌醇三磷酸(IP3)、Ca2+等，使胞浆内的活性酶和结构蛋白磷酸化，最终细胞代谢功能和活性物质的基因表达发生变化[13]。周向环形牵张力还能直接作用于中层的平滑肌细胞，使之本身的生长调节因子基因表达增强，通过自分泌，促使自身脱氧核糖核酸(DNA)合成和细胞外基质分泌增多[4]。
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另外，机械应力还使内皮细胞粘附分子及活性因子的基因表达变化，减弱内皮细胞与单核细胞和血小板之间的粘附性，使后者释放细胞因子和生长因子减少，引起血管壁结构的重建[14]。血流还能影响血液中部分活性物质在血管内浓度梯度分布，在低切应力区，血管壁邻近积聚的物质难以被血流带走，从而造成血管壁初期损伤的发展。
机械应力作为机体循环系统中的调节机制之一，这方面的研究远不如激素、神经递质、细胞因子等深入，但随着体外模似实验装置的建立和生物技术的发展和相互渗透，人们开始认识到其在心血管病理生理中的意义，同时随着对其作用机制的研究深入，不仅为揭示心血管疾病的发病的机制提供了新的思路，而且为今后探索防治心血管疾病的新途径打下基础。
作者简介：韩林(1968—) 男 主治医师 博士 主要从事肺动脉高压的机制和治疗研究
6 参考文献
, 百拇医药
1 Dzau VJ,Gibbons GH.Vascular remodeling:mechanisms and implications.J Cardiov Pharm,1993,21(suppl:1)：S1—S9.
2 Pries AR,Secomb TW,Gaehtgens P,et al.Structural autoregulation of terminal vascular beds:vascular adaptation and development of hypertension.Hypertension,1999,33:153—161.
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, 百拇医药
4 Williams B.Mechanical influences on vascular smooth muscle cell function.J Hum Hypertens,1998,12:479—486.
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6 Green AS,Tonellato PJ,Lui J,et al.Microvascular rarefaction and tissue vascular resistance in hypertension.Am J Physiol,1989,256:H126—141.
7 Riley DJ,Varias ST,Poiani GJ,et al.Effects of mechanical forces on lung vascular remodeling.Seminars in Respiratory and Critical Care Med,1994,15:175—180.
, 百拇医药
8 Fun YC,Sobin SS.Theory of sheet flow in lung alveoli.J Appl Physiol,1969,26:472—481.
9 Tozzi CA,Poiani GJ,Harangozo AM,et al.Pressure-induced connective tissue synthesis in pulmonary artery segments is dependent on intact endothelium.J Clin Invest,1989,84:1005—1018.
10 Hume WR.Proline and thymidine uptake in rabbit ear artery segment in vitro increased by chronic tangential load.Hypertension,1980,164:319—328.
, http://www.100md.com
11 Rabinocitch M.Elastase,remodeling of the extracelllular matrix and pulmonary hypertension.Seminars in Respiratory and Critical Care Med,1994,15:199—206.
12 Cowan DB,Langille BL.Cellular and molecular biology of vascular remodeling.Curr Opin Lipidol,1996,7:94—100.
13 Hori N,Wiest R,Groszmann RJ,et al.Enhanced release of nitric oxide in response to changes in flow and shear stress in the superior mesenteric arteries of portal hypertensive rats.Hepatology,1998,28:1467—1475.
14 Lopez FA,Riesko A,Espinosa G，et al.Effect of endothelin-1 on neutrophil adhesion to endothelial cells and perfused heart.Circulation,1993,88:1166—1172.
收稿：1999-01-31 修回：1999-07-20, 百拇医药