培哚普利和安体舒通对实验性高血压大鼠心肌基质胶原重构的影响
作者：李隆贵 林先河 耿召华
单位：
关键词：血管紧张素转换酶抑制剂；螺旋内酯；心肌重构；胶原基质
中国循环杂志990626 摘要
目的：探讨血管紧张素转换酶抑制剂和醛固酮拮抗剂对实验性高血压大鼠心肌胶原基质重构的干预作用。
方法：缩窄大鼠腹主动脉复制高血压模型，随机分成高血压组(H组)，安体舒通干预组(A组)、培哚普利干预组(P组)、培哚普利+安体舒通干预组(PA组)以及对照组(C组)。
结果：与C组比较，术后2月H组收缩期左心室压力下降速率(-dp/dt)显著降低；左心室重量、心肌血管紧张素Ⅱ和醛固酮含量显著增高；H组、P组、A组3组心肌Ⅰ型胶原与Ⅲ型胶原比值(Ⅰ/Ⅲ)均显著高于C组，而PA组Ⅰ/Ⅲ显著低于P组和A组。Ⅰ/Ⅲ与左心室-dp/dt显著相关。各药物干预组间血清钾、肌酐测定结果与对照组比较无显著差异。
, 百拇医药
结论：培哚普利和安体舒通联用能同时抑制血管紧张素Ⅱ及醛固酮，对实验性高血压大鼠心肌胶原重构的作用优于单用其中任何一种。
中图分类号：R287 文献标识码：A 文章编号：1000-3614(1999)06-0375-03
Effects of Perindopril and Spironolactone on Myocardial Collagen Matrix Remodeling in Experimental Hypertensive Rats
Li Longgui,Lin Xianhe,Geng Zhaohua.
Department of Cardiology,Xinqiao Hospital,Third Military Medical University,Chongqing(400037)
, 百拇医药
Abstract
Objectives:To investigate the effects of perindopril and spironolactone on myocardial collagen remodeling in experimental hypertensive rats.
Methods:The hypertensive model of rats were made by abdominal aorta coarctating,and were divided into hypertensive (H) group,treated with perindopril (2 mg/kg.d,P)group,spironolactone(20 mg/kg.d,A)group,treated with both perindopril and spironolactone (PA)group,and control(C)group.
, 百拇医药
Results:Two months later,-dp/dt decreased significantly,while left ventricular mass,plasma level of angiotensin Ⅱ and aldosterone in H group increased significantly.The ratios of type Ⅰ and type Ⅲ collagen(Ⅰ/Ⅲ)in H,P and A groups were higher than that of group C,and Ⅰ/Ⅲ of PA group was less than that of both P and A group significantly.Ⅰ/Ⅲ was related to -dp/dt.Plasma level of K+ and creatinine were no different in all groups.
Conclusion:The effect of combination of perindopril/spironolactone on myocardial collagen remodeling in hypertensive rats was more efficiently than any one of them.
, 百拇医药
Key words Angiotensin converting enzyme inhibitor;Spironolatone;Myocardial remodeing;Collagen matrix
(Chinese Circulation Jonrnal,1999,14:375.)
血管紧张素Ⅱ及醛固酮对胶原的更新均有重要调节作用，如能将二者的拮抗剂联合应用，当能更有效地逆转/预防心肌胶原重构。本文对照观察联用培哚普利(perindopril)及安体舒通(spironolactone)对大鼠压力超负荷引起心肌胶原重构的影响。
1 材料与方法
模型复制与动物分组Wistar雄性大鼠90只(1995年6月购自中国人民解放军第三军医大学动物室)，平均体重179.8±26.2 g。随机分成5组：高血压组(n=20,H组)以0.3%戌巴比妥钠麻醉，常规消毒后在肾动脉上方缩窄腹主动脉；培哚普利干预组(n=20,P组)手术方法同上，术后4小时起经食道喂饲培哚普利2 mg/kg，每日1次[1]；安体舒通干预组(n=20，A组)手术方法同上，术后4小时经食道喂饲安体舒通20 mg/kg，每日1次[2]；培哚普利+安体舒通干预组(n=20，PA组)手术方法同上，术后4小时喂饲培哚普利2 mg/kg及安体舒通20 mg/kg，每日1次。对照组(n=10,C组)：手术步骤同上，但不缩窄腹主动脉，不喂药。药物干预时间均为2月。
, 百拇医药
血液动力学及心功能测定 2个月后大鼠再次麻醉，称重，经颈动脉插入硬塑导管至左心室。生理记录仪(LMS-2BG型)记录压力及收缩期压力上升速率(+dp/dt)和舒张早期压力降低速率(-dp/dt)。随后抽血8 ml作生化检测。迅速取出心脏，称取全心及左心重量，留取标本。
心肌胶原测定 心肌胶原浓度按Stegemann等[3]报道的羟脯氨酸法进行。Ⅰ型胶原与Ⅲ型胶原比值(Ⅰ/Ⅲ)以免疫组化法测定[4]。心肌胶原形态学检测按Doering等[5]报道的方法进行。
血液及心肌生化检测 血浆和心肌组织的肾素活性、血管紧张素Ⅱ及醛固酮浓度均以放免法测定，药盒由中国北方生物技术研究所和中国同位素公司北方免疫试剂研究所提供。
统计学分析 所有数据均以均值±标准差表示，应用中国人民解放军第三军医大学数学教研室SPMR医学统计包进行t检验、单因素方差分析，部分资料采用相关分析。结果以P<0.05有显著差异。
, 百拇医药
2 结果
2.1 心功能变化
术后2个月，各组大鼠左心室舒张末压力和+dp/dt均无显著差异，但H组-dp/dt(3 304.6±500.9 mmHg/s)显著低于C组(4 209.1±474.7 mmHg/s，P<0.01)，表明左心室舒张功能明显减退；而PA组、P组和A组的-dp/dt(分别为4 586.7±413.5 mmHg/s，4 177.7±564.4 mmHg/s与4 186.4±507.0 mmHg/s)显著高于H组(P<0.01)，说明该两种药物单用或合用对左心室舒张功能均有一定保护作用。
2.2 血浆及心肌生化指标的检测
由表1可见，术后2个月，PA组与P组因服用培哚普利使大鼠的血浆肾素活性明显升高，均显著高于C组、H组和A组，而血浆血管紧张素Ⅱ浓度较H组则显著降低，基本降至对照水平。安体舒通(A组)对肾素活性和血管紧张素Ⅱ浓度的影响均不明显。但能显著降低血浆醛固酮水平。故两药合用可同时阻断血管紧张素Ⅱ和醛固酮的产生。
, 百拇医药
表1 术后2个月大鼠血浆肾素活性、血管紧张素Ⅱ浓度与醛固酮水平检测结果(
±s) 组别
只数
肾素活性
(ng/ml.h)
血管紧张素Ⅱ浓度
(ng/L)
醛固酮水平
(ng/L)
C组
9
, 百拇医药 14.26±5.97
200.99±88.86
368.66±80.73
H组
14
16.47±6.39
275.43±64.58*
649.14±68.97**
PA组
13
27.68±7.19**△△
, 百拇医药
204.37±41.63△
335.95±87.07△△
P组
12
26.12±8.85**△△
193.11±62.72△
631.43±102.24**##
A组
15
17.01±6.63##
, http://www.100md.com
271.24±61.61*#
366.60±82.17△△
注：与C组比效*P<0.05 **P<0.01；与H组比较△P<0.05 △△P<0.01；与PA组比较#P<0.05 ##P<0.01。▲有27只大鼠在试验中死亡。C组：对照组 H组：高血压组 PA组：培哚普利+安体舒通干预组 A组：安体舒通干预组
高血压大鼠的心肌肾素活性和血管紧张素Ⅱ浓度均显著增高。安体舒通可显著降低心肌肾素活性(A组与H组相比P<0.01)，但对血管紧张素Ⅱ浓度的影响不大；而培哚普利能完全阻断血管紧张素Ⅱ的生成，(PA组，P组)并引起肾素活性的升高。二者合用，可使高血压大鼠的心肌血管紧张素活性有所降低(PA组与P组比)，亦可阻断心肌组织中血管紧张素Ⅱ的生成。(表2)
, 百拇医药
表2 术后2个月大鼠心肌肾素活性、血管紧张素Ⅱ浓度检测结果(±s)
组别
只数
肾素活性(ng/ml.h)
血管紧张素Ⅱ浓度(ng/l)
C组
9
0.93±0.23
2 672.3±373.1
H组
, 百拇医药
14
1.88±0.39**
3 074.6±238.1*
PA组
13
2.18±0.57**
2 586.7±306.5△△
P组
12
2.43±0.56**△
2 394.9±551.0△△
, 百拇医药
A组
15
1.06±0.36△△##
2 990.4±192.5**#
注：同表1
术后2个月，各药物干预组血清钾、肌酐测定结果与对照组比较无显著差异。
2.3 心肌胶原检测
两种药物都能显著降低心肌间质胶原浓度和Ⅰ/Ⅲ，但联合用药对Ⅰ/Ⅲ的干预作用更明显(表3)。
表3 术后2月大鼠心肌胶原检测结果(±s)
, http://www.100md.com
组别
只数
胶原浓度(mg/g)
Ⅰ型胶原与Ⅲ型胶原比值
C组
9
3.43±0.77
3.43±0.52
H组
14
7.06±0.85**
5.58±0.54**
, 百拇医药
PA组
13
3.55±0.68△△
3.37±0.60△△
P组
12
3.39±0.61△△
4.59±0.50**△△##
A组
15
3.61±0.51△△
, 百拇医药
4.28±0.48*△△#
注：同表1
2.4 心肌胶原免疫组化
C组：Ⅰ、Ⅲ型胶原在心肌细胞间呈弱阳性反应。H组：Ⅰ、Ⅲ型胶原在心肌细胞间及心肌细胞周围均呈强阳性反应，部分区域可见束状强阳性反应带。P组：Ⅰ型胶原在心肌细胞间、细胞周围及心室壁内冠状动脉周围呈阳性反应，Ⅲ型胶原呈弱阳性反应。A组：与P组类似。PA组：部分视野可见心肌细胞间Ⅰ、Ⅲ型胶原呈弱阳性反应，细胞周围反应不明显。
2.5 相关分析
心肌胶原浓度与-dp/dt相关不显著；Ⅰ/Ⅲ与-dp/dt显著负相关(r=-0.848，P<0.01)。血浆血管紧张素Ⅱ与胶原浓度及Ⅰ/Ⅲ之间无显著相关性；血浆醛固酮与胶原浓度、Ⅰ/Ⅲ均显著正相关，r值分别为0.377(P<0.05)和0.886(P<0.01)。心肌血管紧张素Ⅱ与胶原浓度(r=0.629，P<0.01)和Ⅰ/Ⅲ(r=0.816，P<0.01)均显著相关。
, http://www.100md.com
3 讨论
众所周知，心室肥厚是心血管疾病的独立危险因子。高血压导致的左心室肥厚不仅心肌细胞肥大，而且伴有心肌间质细胞增殖和胶原堆积，有人将此称之为病理性肥厚。它与生理性肥厚的区别在于心肌胶原增多导致心肌结构改变，即使致病因子解除后心脏结构也不能恢复正常[6]。这种心肌胶原的重构不仅仅是胶原量的增多，还包括胶原表型的改变：即Ⅰ型胶原所占比例增大。Ⅰ型胶原是构成粗纤维的主要成分，决定心肌的硬度。因此，在压力超负荷早期，肥厚心肌收缩功能多处于代偿状态，但舒张功能已有减退。本文相关分析显示：Ⅰ/Ⅲ与-dp/dt显著负相关(r=-0.848)，而胶原浓度与-dp/dt相关不显著，说明胶原表型改变对舒张功能的影响比胶原总量更重要。这一结果与Weber等[6]在肾性高血压和遗传性高血压大鼠观察到的现象相符。
80年代初，有人发现持续应用血管紧张素转换酶抑制剂治疗高血压可使血浆醛固酮水平增高；类似现象随后在心力衰竭和急性心肌梗塞治疗也有报道[7]。Aldigier等[8]发现，血管紧张素转换酶抑制剂能降低静息状态下血浆醛固酮水平，但不能预防运动状态血管紧张素Ⅱ和醛固酮的升高。对血管紧张素转换酶抑制剂长期治疗过程中出现的这种血浆醛固酮最初下降随后升高的现象，有人称之为醛固酮逃逸(aldosterone escape)[7]。单用安体舒通对心肌胶原重构有一定作用，但对血压及左心室肥厚的影响较小。两药合用既能有效地降低血压和减轻心肌肥厚，又有利于抑制血浆和心肌血管紧张素Ⅱ和醛固酮，对心肌胶原重构的干预作用优于单用任何一种。
, 百拇医药
Schohn等[9]应用卡托普利/安体舒通治疗轻、中度高血压，在患者无肾功能不全及糖尿病的情况下不引起血钾升高。本组动物长期联合应用培哚普利和安体舒通对血清钾、肌酐无明显影响，表明常规剂量的血管紧张素转换酶抑制剂和醛固酮拮抗剂长期联合应用在肾功能正常者是安全的。
作者简介：要隆贵(1945-)男 教授 硕士 博士研究生导师 主要从事心肌病与心力衰竭的防治研究
作者单位：4000037 重庆市,中国人民解放军第三军医大学新桥医院 心内科
4 参考文献
1 Michel JB,Lattion AL,Salzmann JL,et al.Hormonal and cardiac effects of converting enzyme inhibition in rat myocardial infarction.Cir Res,1988,62:641—650.
, 百拇医药
2 Brilla CG,Matsubara LS,Weber KT,et al.Antifibrotic effects of spironolactone in preventing myocardial fibrosis in systemic arterial hypertension.Am J Cardiol,1993,17:12A—16A.
3 Stegemann H,Stalder KH,Determination of hypdroxyproline.Clin Chim Acta,1967,18:267—273.
4 Van der Loos CM,Marijianowski MMH,Becker AE.Quantification in immunohistochemistry:the measurement of ratios of collagen types Ⅰand Ⅲ.Histochem J,1994,26:347—354.
, http://www.100md.com
5 Doering CW,Jalil JE,Janicki JS,et al.Collagen network remodeling and diastolic stiffness of the rat left ventricle with pressure overload hypertrophy.Cardiovasc Res,1988,22:686—695.
6 Weber KT,Brilla CG,Janiki JS,et al.Pathologcal hypertrophy and cardiac interstitium:fibrosis and renin-angiotensin-aldosterone system.Circulation,1991,83:1849—1865.
7 Barghi C,Boshi S,Ambrosini E,et al.Evidence of partial escape of RAA blockade in patients with acute myocardial infarction treated with ACE inhibitors.J Clin Pharmacol,1993,33:40—45.
, 百拇医药
8 Aldigier JC,Huand H,Dalmay F,et al.ACE inhibitors does not suppress plasma angiotensin Ⅱ increase during exercise in humans.J Cardiovasc Pharmacol,1993,21:289—295.
9 Schohn DC,Apiesser R,Wehrlen M,et al.Aldactazine/Captopril combination,safe and effective in mild to moderate systemic hypertension:report on a multicenter study of 967 patients.Am J Cardiol,1990,65:4K—6K.
编辑：王宝茹
收稿：1999-03-06 修回：1999-08-16, 百拇医药
单位：
关键词：血管紧张素转换酶抑制剂；螺旋内酯；心肌重构；胶原基质
中国循环杂志990626 摘要
目的：探讨血管紧张素转换酶抑制剂和醛固酮拮抗剂对实验性高血压大鼠心肌胶原基质重构的干预作用。
方法：缩窄大鼠腹主动脉复制高血压模型，随机分成高血压组(H组)，安体舒通干预组(A组)、培哚普利干预组(P组)、培哚普利+安体舒通干预组(PA组)以及对照组(C组)。
结果：与C组比较，术后2月H组收缩期左心室压力下降速率(-dp/dt)显著降低；左心室重量、心肌血管紧张素Ⅱ和醛固酮含量显著增高；H组、P组、A组3组心肌Ⅰ型胶原与Ⅲ型胶原比值(Ⅰ/Ⅲ)均显著高于C组，而PA组Ⅰ/Ⅲ显著低于P组和A组。Ⅰ/Ⅲ与左心室-dp/dt显著相关。各药物干预组间血清钾、肌酐测定结果与对照组比较无显著差异。
, 百拇医药
结论：培哚普利和安体舒通联用能同时抑制血管紧张素Ⅱ及醛固酮，对实验性高血压大鼠心肌胶原重构的作用优于单用其中任何一种。
中图分类号：R287 文献标识码：A 文章编号：1000-3614(1999)06-0375-03
Effects of Perindopril and Spironolactone on Myocardial Collagen Matrix Remodeling in Experimental Hypertensive Rats
Li Longgui,Lin Xianhe,Geng Zhaohua.
Department of Cardiology,Xinqiao Hospital,Third Military Medical University,Chongqing(400037)
, 百拇医药
Abstract
Objectives:To investigate the effects of perindopril and spironolactone on myocardial collagen remodeling in experimental hypertensive rats.
Methods:The hypertensive model of rats were made by abdominal aorta coarctating,and were divided into hypertensive (H) group,treated with perindopril (2 mg/kg.d,P)group,spironolactone(20 mg/kg.d,A)group,treated with both perindopril and spironolactone (PA)group,and control(C)group.
, 百拇医药
Results:Two months later,-dp/dt decreased significantly,while left ventricular mass,plasma level of angiotensin Ⅱ and aldosterone in H group increased significantly.The ratios of type Ⅰ and type Ⅲ collagen(Ⅰ/Ⅲ)in H,P and A groups were higher than that of group C,and Ⅰ/Ⅲ of PA group was less than that of both P and A group significantly.Ⅰ/Ⅲ was related to -dp/dt.Plasma level of K+ and creatinine were no different in all groups.
Conclusion:The effect of combination of perindopril/spironolactone on myocardial collagen remodeling in hypertensive rats was more efficiently than any one of them.
, 百拇医药
Key words Angiotensin converting enzyme inhibitor;Spironolatone;Myocardial remodeing;Collagen matrix
(Chinese Circulation Jonrnal,1999,14:375.)
血管紧张素Ⅱ及醛固酮对胶原的更新均有重要调节作用，如能将二者的拮抗剂联合应用，当能更有效地逆转/预防心肌胶原重构。本文对照观察联用培哚普利(perindopril)及安体舒通(spironolactone)对大鼠压力超负荷引起心肌胶原重构的影响。
1 材料与方法
模型复制与动物分组Wistar雄性大鼠90只(1995年6月购自中国人民解放军第三军医大学动物室)，平均体重179.8±26.2 g。随机分成5组：高血压组(n=20,H组)以0.3%戌巴比妥钠麻醉，常规消毒后在肾动脉上方缩窄腹主动脉；培哚普利干预组(n=20,P组)手术方法同上，术后4小时起经食道喂饲培哚普利2 mg/kg，每日1次[1]；安体舒通干预组(n=20，A组)手术方法同上，术后4小时经食道喂饲安体舒通20 mg/kg，每日1次[2]；培哚普利+安体舒通干预组(n=20，PA组)手术方法同上，术后4小时喂饲培哚普利2 mg/kg及安体舒通20 mg/kg，每日1次。对照组(n=10,C组)：手术步骤同上，但不缩窄腹主动脉，不喂药。药物干预时间均为2月。
, 百拇医药
血液动力学及心功能测定 2个月后大鼠再次麻醉，称重，经颈动脉插入硬塑导管至左心室。生理记录仪(LMS-2BG型)记录压力及收缩期压力上升速率(+dp/dt)和舒张早期压力降低速率(-dp/dt)。随后抽血8 ml作生化检测。迅速取出心脏，称取全心及左心重量，留取标本。
心肌胶原测定 心肌胶原浓度按Stegemann等[3]报道的羟脯氨酸法进行。Ⅰ型胶原与Ⅲ型胶原比值(Ⅰ/Ⅲ)以免疫组化法测定[4]。心肌胶原形态学检测按Doering等[5]报道的方法进行。
血液及心肌生化检测 血浆和心肌组织的肾素活性、血管紧张素Ⅱ及醛固酮浓度均以放免法测定，药盒由中国北方生物技术研究所和中国同位素公司北方免疫试剂研究所提供。
统计学分析 所有数据均以均值±标准差表示，应用中国人民解放军第三军医大学数学教研室SPMR医学统计包进行t检验、单因素方差分析，部分资料采用相关分析。结果以P<0.05有显著差异。
, 百拇医药
2 结果
2.1 心功能变化
术后2个月，各组大鼠左心室舒张末压力和+dp/dt均无显著差异，但H组-dp/dt(3 304.6±500.9 mmHg/s)显著低于C组(4 209.1±474.7 mmHg/s，P<0.01)，表明左心室舒张功能明显减退；而PA组、P组和A组的-dp/dt(分别为4 586.7±413.5 mmHg/s，4 177.7±564.4 mmHg/s与4 186.4±507.0 mmHg/s)显著高于H组(P<0.01)，说明该两种药物单用或合用对左心室舒张功能均有一定保护作用。
2.2 血浆及心肌生化指标的检测
由表1可见，术后2个月，PA组与P组因服用培哚普利使大鼠的血浆肾素活性明显升高，均显著高于C组、H组和A组，而血浆血管紧张素Ⅱ浓度较H组则显著降低，基本降至对照水平。安体舒通(A组)对肾素活性和血管紧张素Ⅱ浓度的影响均不明显。但能显著降低血浆醛固酮水平。故两药合用可同时阻断血管紧张素Ⅱ和醛固酮的产生。
, 百拇医药
表1 术后2个月大鼠血浆肾素活性、血管紧张素Ⅱ浓度与醛固酮水平检测结果(
±s) 组别只数
肾素活性
(ng/ml.h)
血管紧张素Ⅱ浓度
(ng/L)
醛固酮水平
(ng/L)
C组
9
, 百拇医药 14.26±5.97
200.99±88.86
368.66±80.73
H组
14
16.47±6.39
275.43±64.58*
649.14±68.97**
PA组
13
27.68±7.19**△△
, 百拇医药
204.37±41.63△
335.95±87.07△△
P组
12
26.12±8.85**△△
193.11±62.72△
631.43±102.24**##
A组
15
17.01±6.63##
, http://www.100md.com
271.24±61.61*#
366.60±82.17△△
注：与C组比效*P<0.05 **P<0.01；与H组比较△P<0.05 △△P<0.01；与PA组比较#P<0.05 ##P<0.01。▲有27只大鼠在试验中死亡。C组：对照组 H组：高血压组 PA组：培哚普利+安体舒通干预组 A组：安体舒通干预组
高血压大鼠的心肌肾素活性和血管紧张素Ⅱ浓度均显著增高。安体舒通可显著降低心肌肾素活性(A组与H组相比P<0.01)，但对血管紧张素Ⅱ浓度的影响不大；而培哚普利能完全阻断血管紧张素Ⅱ的生成，(PA组，P组)并引起肾素活性的升高。二者合用，可使高血压大鼠的心肌血管紧张素活性有所降低(PA组与P组比)，亦可阻断心肌组织中血管紧张素Ⅱ的生成。(表2)
, 百拇医药
表2 术后2个月大鼠心肌肾素活性、血管紧张素Ⅱ浓度检测结果(
±s)组别
只数
肾素活性(ng/ml.h)
血管紧张素Ⅱ浓度(ng/l)
C组
9
0.93±0.23
2 672.3±373.1
H组
, 百拇医药
14
1.88±0.39**
3 074.6±238.1*
PA组
13
2.18±0.57**
2 586.7±306.5△△
P组
12
2.43±0.56**△
2 394.9±551.0△△
, 百拇医药
A组
15
1.06±0.36△△##
2 990.4±192.5**#
注：同表1
术后2个月，各药物干预组血清钾、肌酐测定结果与对照组比较无显著差异。
2.3 心肌胶原检测
两种药物都能显著降低心肌间质胶原浓度和Ⅰ/Ⅲ，但联合用药对Ⅰ/Ⅲ的干预作用更明显(表3)。
表3 术后2月大鼠心肌胶原检测结果(
±s), http://www.100md.com
组别
只数
胶原浓度(mg/g)
Ⅰ型胶原与Ⅲ型胶原比值
C组
9
3.43±0.77
3.43±0.52
H组
14
7.06±0.85**
5.58±0.54**
, 百拇医药
PA组
13
3.55±0.68△△
3.37±0.60△△
P组
12
3.39±0.61△△
4.59±0.50**△△##
A组
15
3.61±0.51△△
, 百拇医药
4.28±0.48*△△#
注：同表1
2.4 心肌胶原免疫组化
C组：Ⅰ、Ⅲ型胶原在心肌细胞间呈弱阳性反应。H组：Ⅰ、Ⅲ型胶原在心肌细胞间及心肌细胞周围均呈强阳性反应，部分区域可见束状强阳性反应带。P组：Ⅰ型胶原在心肌细胞间、细胞周围及心室壁内冠状动脉周围呈阳性反应，Ⅲ型胶原呈弱阳性反应。A组：与P组类似。PA组：部分视野可见心肌细胞间Ⅰ、Ⅲ型胶原呈弱阳性反应，细胞周围反应不明显。
2.5 相关分析
心肌胶原浓度与-dp/dt相关不显著；Ⅰ/Ⅲ与-dp/dt显著负相关(r=-0.848，P<0.01)。血浆血管紧张素Ⅱ与胶原浓度及Ⅰ/Ⅲ之间无显著相关性；血浆醛固酮与胶原浓度、Ⅰ/Ⅲ均显著正相关，r值分别为0.377(P<0.05)和0.886(P<0.01)。心肌血管紧张素Ⅱ与胶原浓度(r=0.629，P<0.01)和Ⅰ/Ⅲ(r=0.816，P<0.01)均显著相关。
, http://www.100md.com
3 讨论
众所周知，心室肥厚是心血管疾病的独立危险因子。高血压导致的左心室肥厚不仅心肌细胞肥大，而且伴有心肌间质细胞增殖和胶原堆积，有人将此称之为病理性肥厚。它与生理性肥厚的区别在于心肌胶原增多导致心肌结构改变，即使致病因子解除后心脏结构也不能恢复正常[6]。这种心肌胶原的重构不仅仅是胶原量的增多，还包括胶原表型的改变：即Ⅰ型胶原所占比例增大。Ⅰ型胶原是构成粗纤维的主要成分，决定心肌的硬度。因此，在压力超负荷早期，肥厚心肌收缩功能多处于代偿状态，但舒张功能已有减退。本文相关分析显示：Ⅰ/Ⅲ与-dp/dt显著负相关(r=-0.848)，而胶原浓度与-dp/dt相关不显著，说明胶原表型改变对舒张功能的影响比胶原总量更重要。这一结果与Weber等[6]在肾性高血压和遗传性高血压大鼠观察到的现象相符。
80年代初，有人发现持续应用血管紧张素转换酶抑制剂治疗高血压可使血浆醛固酮水平增高；类似现象随后在心力衰竭和急性心肌梗塞治疗也有报道[7]。Aldigier等[8]发现，血管紧张素转换酶抑制剂能降低静息状态下血浆醛固酮水平，但不能预防运动状态血管紧张素Ⅱ和醛固酮的升高。对血管紧张素转换酶抑制剂长期治疗过程中出现的这种血浆醛固酮最初下降随后升高的现象，有人称之为醛固酮逃逸(aldosterone escape)[7]。单用安体舒通对心肌胶原重构有一定作用，但对血压及左心室肥厚的影响较小。两药合用既能有效地降低血压和减轻心肌肥厚，又有利于抑制血浆和心肌血管紧张素Ⅱ和醛固酮，对心肌胶原重构的干预作用优于单用任何一种。
, 百拇医药
Schohn等[9]应用卡托普利/安体舒通治疗轻、中度高血压，在患者无肾功能不全及糖尿病的情况下不引起血钾升高。本组动物长期联合应用培哚普利和安体舒通对血清钾、肌酐无明显影响，表明常规剂量的血管紧张素转换酶抑制剂和醛固酮拮抗剂长期联合应用在肾功能正常者是安全的。
作者简介：要隆贵(1945-)男 教授 硕士 博士研究生导师 主要从事心肌病与心力衰竭的防治研究
作者单位：4000037 重庆市,中国人民解放军第三军医大学新桥医院 心内科
4 参考文献
1 Michel JB,Lattion AL,Salzmann JL,et al.Hormonal and cardiac effects of converting enzyme inhibition in rat myocardial infarction.Cir Res,1988,62:641—650.
, 百拇医药
2 Brilla CG,Matsubara LS,Weber KT,et al.Antifibrotic effects of spironolactone in preventing myocardial fibrosis in systemic arterial hypertension.Am J Cardiol,1993,17:12A—16A.
3 Stegemann H,Stalder KH,Determination of hypdroxyproline.Clin Chim Acta,1967,18:267—273.
4 Van der Loos CM,Marijianowski MMH,Becker AE.Quantification in immunohistochemistry:the measurement of ratios of collagen types Ⅰand Ⅲ.Histochem J,1994,26:347—354.
, http://www.100md.com
5 Doering CW,Jalil JE,Janicki JS,et al.Collagen network remodeling and diastolic stiffness of the rat left ventricle with pressure overload hypertrophy.Cardiovasc Res,1988,22:686—695.
6 Weber KT,Brilla CG,Janiki JS,et al.Pathologcal hypertrophy and cardiac interstitium:fibrosis and renin-angiotensin-aldosterone system.Circulation,1991,83:1849—1865.
7 Barghi C,Boshi S,Ambrosini E,et al.Evidence of partial escape of RAA blockade in patients with acute myocardial infarction treated with ACE inhibitors.J Clin Pharmacol,1993,33:40—45.
, 百拇医药
8 Aldigier JC,Huand H,Dalmay F,et al.ACE inhibitors does not suppress plasma angiotensin Ⅱ increase during exercise in humans.J Cardiovasc Pharmacol,1993,21:289—295.
9 Schohn DC,Apiesser R,Wehrlen M,et al.Aldactazine/Captopril combination,safe and effective in mild to moderate systemic hypertension:report on a multicenter study of 967 patients.Am J Cardiol,1990,65:4K—6K.
编辑：王宝茹
收稿：1999-03-06 修回：1999-08-16, 百拇医药