左、右侧大肠癌的差异研究现状
作者：刘小方 欧阳钦
单位：华西医科大学附一院消化内科(成都 610041)
关键词：
肿瘤990618 中图分类号：R735.34 文章标识码：A 文章编号：1000-7431(1999)06-0374-03
目前在世界范围内大肠癌发病率有上升趋势，而左、右侧大肠癌的发病率趋势并不一致，由此将大肠癌这一整体分为左、右两部分进行对比研究，取得了一些令人感兴趣的结果。本文将近年来这一方面的研究作一综述，以期深入理解左右侧大肠癌可能存在的不同的发生发展规律。
左、右侧大肠的划分是以脾曲为界，回盲部、升结肠、横结肠为右侧大肠；脾曲、降结肠、乙状结肠及直肠为左侧大肠[1]。
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一、流行病学
1 近端迁移趋势
大肠癌发病率的上升趋势并不是平均表现在各个肠段上，主要在于结肠癌的增多，直肠癌总体上有所减少；结肠癌中以回盲部及升结肠癌的增加为主。Ghahremani等调查了25年间结直肠癌的位置分布，发现发生于回盲部及升结肠的癌增加了10.2%，而同期内直肠和直乙交界部的癌减少了15.8%[2]。Netscher等比较1957～1961年和1977～1981年大肠癌的发病情况，也揭示了这种变化趋势：右侧大肠癌发病率在后一时段较前一时段上升了11%，而左侧大肠癌则有相应的下降[3]。
2 年龄与性别
Slater等研究发现大肠癌平均患病年龄右侧为71.3岁，左侧为67.5岁，P<0.01。显示右侧大肠癌患者年龄高于左侧患者，年老者较年轻者更易患右侧大肠癌。关于性别与癌的关系，发现在高危人群中，老年男性更易发生直肠癌与左侧结肠癌，老年女性更易发生右侧结肠癌。揭示直肠癌患者中男性所占比例高，而右侧结肠癌患者中女性为多[4]。
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二、危险因素
1 饮食因素
总脂肪摄入量与右侧结肠癌呈负相关，而动物性脂肪为左侧结肠癌的危险因素。黄、绿色蔬菜摄入量与左侧结肠癌呈显著负相关，并呈量效反应关系；新鲜水果仅与降低右侧结肠癌发病危险性显著相关。胡萝卜素、维生素B2、维生素C为左侧结肠癌的保护因素，维生素E则与右侧结肠癌发病危险性呈负相关[5]。
2 胆囊切除、胆石与胆酸
胆囊切除、胆石是大肠癌发生的一个危险因素，可能与胆囊切除后次级胆酸增多有关。胆囊切除主要增加右侧大肠癌发病危险性。McFarlane等报道右侧大肠癌与胆石之间明显相关(OR=6.97，95% CI：1.14～46.46)。主要是女性的大肠癌增加。Ekbom[6]报道了胆囊切除主要增加女性患者右侧大肠癌发生机会。
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三、临床与病理
1 临床表现
腹块、腹痛、贫血表现更常见于右侧大肠癌患者，大便习惯改变尤多见于直肠癌患者。Vanek等[7]分析324例大肠癌患者的临床表现，发现右侧大肠癌出血常见而早发，出血量右侧平均9.3ml/日，左侧1.9ml/日，直肠1.8ml/日，右侧大肠癌出血量多。
2 转移规律
研究表明腹部不同器官的血液回流在门脉中并未充分混合，仍保持“轴流”，这可能影响不同肠段大肠癌的血行转移。Shirai等发现右侧大肠癌选择性地转移至肝右叶，而左侧大肠癌基本上转移至全肝。另有报道[8]，有肝转移组癌原发部位多位于乙状结肠(41.9%)，无肝转移组多见于右半结肠(55%)。
四、细胞与分子生物学
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越来越多的实验从细胞和分子水平上证明左、右侧大肠癌之间存在明显的差异。
1 染色体
Fireman等[9]研究40岁以下病人的外周血淋巴细胞染色体脆性，发现右侧大肠癌患者染色体自发性断裂多见，而左侧患者突变剂诱导的断裂多见，提示年轻人中右侧大肠癌的发生多由遗传因素决定，而左侧大肠癌的发生中环境致癌剂起更大的作用。
2 DNA含量
大约三分之二大肠癌DNA倍性为异倍体，其预后较二倍体者差。进一步的研究表明DNA倍性与肿瘤部位关系密切。右侧大肠癌大多数为二倍体，而左侧大肠癌多为异倍体。例如Delattre等[10]报道右侧结肠癌异倍体为20%，左侧结肠癌为66%，直肠癌为56%(P<0.005)。
3 癌基因
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c-myc和ras是调控细胞增殖和分裂的重要癌基因。85%的左侧大肠癌有c-myc的高表达，而只有42%的右侧大肠癌有高表达，提示c-myc在左侧大肠癌发病中起重要作用。ras基因左侧大肠癌中82%有突变，而右侧只有38%[11]。
4 抑癌基因
Delattre等[10]研究发现位于17q的抑癌基因p53的等位缺失，右侧结肠癌仅有30%，左侧则为74%，直肠74%；位于18p的抑癌基因DCC的等位缺失，右侧30%，左侧85%，直肠64%；位于5q的APC的等位缺失，右侧11%，左侧45%，直肠41%[10]，左侧大肠癌抑癌基因等位缺失率明显高于右侧。
5 DNA错配修复基因
DNA错配修基因(DNA mismatch repair genes,MMR)突变引起微卫星不稳定(Microsatellite instability,MI)，产生复制差错(replication error,RER)，从而发生肿瘤。Thibodeau等[12]发现MI和右侧大肠癌的发生显著相关(P=0.003)。Lothe等报道，MI和肿瘤DNA二倍体状态显著相关(P<0.001)，和肿瘤的部位——右侧显著相关(P<0.001)。
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RER阳性肿瘤间具有相似的生物学特性，与RER阴性者有诸多不同。右侧大肠癌RER阳性者多，提示右侧大肠癌发生机制更多与MMR、MI等有关，和左侧不同[13]。
6 免疫指标
有研究发现激活的肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrative lymphocyte,TIL)与肿瘤位置有关。左侧大肠癌，尤其较小的癌，比右侧含有更多的CD25+ TIL，差异显著。这或许反映了在早期肿瘤中存在更活跃的免疫反应，也可能与c-myc等癌基因高表达在左侧较右侧更常见有关，这些癌基因的蛋白产物可能参与激活TIL[14]。
五、腺癌与腺癌
1 腺瘤
腺瘤是癌前病变。小于1cm的腺瘤则均匀分布于整个大肠，大于1cm的腺瘤多位于左侧大肠，可见在左侧肠段发生的腺瘤容易长大。而腺瘤直径越大越容易发生癌变，大腺瘤多的左侧大肠也是腺癌的高发部位。
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2 腺癌-腺癌序列
大多数大肠腺癌发生在腺瘤基础上，还有些大肠癌的发生似乎不经过腺瘤阶段。如右侧大肠癌较左侧更多地不经过腺瘤这一阶段[15]。Ponz等发现14.3%的左侧结肠癌和17.7%的直肠癌中有残存腺瘤成分，在右侧结肠癌中只有5.7%有残存腺瘤成分，也支持以上观点。
3 两种遗传性肿瘤
家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis,FAP)的癌变发生于腺瘤基础上，而遗传性非息肉病性结直肠癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer,HNPCC)则缺少腺瘤存在的证据[16]。两者癌变机理不同，前者以左侧大肠癌为主，后者多位于右侧大肠，提示不同的癌变机理与肿瘤发生部位有关。FAP和HNPCC虽然是遗传性疾病，不同于散发性大肠癌，但可将FAP和HNPCC看作是大肠癌的两个特例、两个极端，两者的对比或许对大肠癌研究有一些启示。
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六、总结及展望
左、右大肠癌之间的差异逐渐引起人们关注，揭示这种差异具有重要意义。
Fearon等[17]提出大肠癌发生的分子遗传学模式，将癌基因的改变与腺瘤-腺癌序列结合起来，可以很好地解释大部分大肠癌，尤其是左侧大肠癌的发生与演进过程。右侧大肠癌有不同于左侧大肠癌的一些性质，如癌基因突变、抑癌基因缺失较左侧少，MI和RER阳性率高，DNA倍性多为二倍体，较少合并有腺瘤等，提示其发生机制不同于左侧，不同于被普遍接受的Fearon-Vogelstein模式。通过对比，逐步揭示出右侧大肠癌可能的发病途径，可以丰富人们对癌变机理的认识。
正常成人左、右侧大肠也存在不少差异，如大肠各段肠腔微环境的不同，胚胎起源的不同，免疫活性细胞分布的不同[18]，这可能是左右侧大肠癌各方面差异的基础。
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作者简介：刘小方，男，博士生。
参考文献
[1]Bufill JA,Colorectal cancer:evidence for distinct genetic categories based on proximal or distal tumor location〔J〕.Ann Intern Med,1990,113:779
[2]Ghahremani GG,Dowlatschahi K.Colorectal Carcinomas:diagnostic implications of their changing frequency and anatomic distribution〔J〕.World J Surg,1989,13:321
[3]Netscher DT,Larson GM.Colon cancer:the left to right shift and its implications〔J〕.Surg Gastroenterol,1983,2:13
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[4]Butcher D,Hassanein K,Dudgeon M,et al.Female gender is a major determinant of changing subsite distribution of colorectal cancer with age〔J〕.Cancer,1985,56:714
[5]杨 工，高玉堂，季步天等.左、右半结肠癌危险因素的回顾性研究〔J〕.中国医学科学院学报，1994，16：63
[6]Ekbom A,Yune J,Adami HO,et al.Cholecystectomy and colorectal cancer〔J〕.Gastroenterology,1993,105:141
[7]Vanek VW,Whitt CL,Abdu RA,et al.Comparison of right colon,left colon and rectal carcinoma〔J〕.Am Surg,1986,52:504
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[8]周 正，赵恭华，王 岩等.大肠癌肝转移的临床病理学特点及临床意义〔J〕.中华外科杂志，1995，23：454
[9]Fireman E,Shabtai F,Lurid B.Chromosome sensitivity to bleomycin-induced mutagenesis in lymphocytes from colorectal cancer patients under 40 years of age〔J〕.Dis Colon Rectum,1994,37:1317
[10]Delattre O,Law DJ,Remvikos Y,et al.Multiple genetic alterations in distal and proximal colorectal cancer〔J〕.Lancet,1989,ii:353
[11]Bos JL,Fearon ER,Hamilton SR,et al.Prevalence of ras gene mutations in colorectal cancer〔J〕.Nature,1987,327:263
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[12]Thibodean SN,Bren G,Schaid D.Microsatellite instability in cancer of the proximal colon〔J〕.Science,1993,260:816
[13]黄 建，郑 树.大肠肿瘤错配修复基因缺陷的研究状况〔J〕.中华医学杂志，1996，76：717
[14]Ebert EC,Brolin RE,Roberts AI.Characterization of activated lymphocytes in colon cancer〔J〕.Clin Immunol Immunopathol,1989,50:82
[15]Bedenne L,Faive J,Boutron MC,et al.Adenoma-carcinoma or“de novo”carcinogenesis?A study of adenomatous remnants in a population-based series of large bowel cancer〔J〕.Cancer,1992,69:883
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[16]Lynch HT,Smyrk T.Hereditary nonpolyposis colorectal cancer(Lynch syndrome).An updated review〔J〕.Cancer 1996,78:1149-67
[17]Fearon ER,Vogelstein B.A genetic model for colorectal tumorigenesis〔J〕.Cell,1990,61:759
[18]吴 斌，王崇文，徐宜宜.正常成人大肠粘膜T淋巴细胞分布的研究〔J〕.中华消化杂志，1998，18：254
(收稿：1998-11-03 修回：1998-12-22), 百拇医药
单位：华西医科大学附一院消化内科(成都 610041)
关键词：
肿瘤990618 中图分类号：R735.34 文章标识码：A 文章编号：1000-7431(1999)06-0374-03
目前在世界范围内大肠癌发病率有上升趋势，而左、右侧大肠癌的发病率趋势并不一致，由此将大肠癌这一整体分为左、右两部分进行对比研究，取得了一些令人感兴趣的结果。本文将近年来这一方面的研究作一综述，以期深入理解左右侧大肠癌可能存在的不同的发生发展规律。
左、右侧大肠的划分是以脾曲为界，回盲部、升结肠、横结肠为右侧大肠；脾曲、降结肠、乙状结肠及直肠为左侧大肠[1]。
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一、流行病学
1 近端迁移趋势
大肠癌发病率的上升趋势并不是平均表现在各个肠段上，主要在于结肠癌的增多，直肠癌总体上有所减少；结肠癌中以回盲部及升结肠癌的增加为主。Ghahremani等调查了25年间结直肠癌的位置分布，发现发生于回盲部及升结肠的癌增加了10.2%，而同期内直肠和直乙交界部的癌减少了15.8%[2]。Netscher等比较1957～1961年和1977～1981年大肠癌的发病情况，也揭示了这种变化趋势：右侧大肠癌发病率在后一时段较前一时段上升了11%，而左侧大肠癌则有相应的下降[3]。
2 年龄与性别
Slater等研究发现大肠癌平均患病年龄右侧为71.3岁，左侧为67.5岁，P<0.01。显示右侧大肠癌患者年龄高于左侧患者，年老者较年轻者更易患右侧大肠癌。关于性别与癌的关系，发现在高危人群中，老年男性更易发生直肠癌与左侧结肠癌，老年女性更易发生右侧结肠癌。揭示直肠癌患者中男性所占比例高，而右侧结肠癌患者中女性为多[4]。
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二、危险因素
1 饮食因素
总脂肪摄入量与右侧结肠癌呈负相关，而动物性脂肪为左侧结肠癌的危险因素。黄、绿色蔬菜摄入量与左侧结肠癌呈显著负相关，并呈量效反应关系；新鲜水果仅与降低右侧结肠癌发病危险性显著相关。胡萝卜素、维生素B2、维生素C为左侧结肠癌的保护因素，维生素E则与右侧结肠癌发病危险性呈负相关[5]。
2 胆囊切除、胆石与胆酸
胆囊切除、胆石是大肠癌发生的一个危险因素，可能与胆囊切除后次级胆酸增多有关。胆囊切除主要增加右侧大肠癌发病危险性。McFarlane等报道右侧大肠癌与胆石之间明显相关(OR=6.97，95% CI：1.14～46.46)。主要是女性的大肠癌增加。Ekbom[6]报道了胆囊切除主要增加女性患者右侧大肠癌发生机会。
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三、临床与病理
1 临床表现
腹块、腹痛、贫血表现更常见于右侧大肠癌患者，大便习惯改变尤多见于直肠癌患者。Vanek等[7]分析324例大肠癌患者的临床表现，发现右侧大肠癌出血常见而早发，出血量右侧平均9.3ml/日，左侧1.9ml/日，直肠1.8ml/日，右侧大肠癌出血量多。
2 转移规律
研究表明腹部不同器官的血液回流在门脉中并未充分混合，仍保持“轴流”，这可能影响不同肠段大肠癌的血行转移。Shirai等发现右侧大肠癌选择性地转移至肝右叶，而左侧大肠癌基本上转移至全肝。另有报道[8]，有肝转移组癌原发部位多位于乙状结肠(41.9%)，无肝转移组多见于右半结肠(55%)。
四、细胞与分子生物学
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越来越多的实验从细胞和分子水平上证明左、右侧大肠癌之间存在明显的差异。
1 染色体
Fireman等[9]研究40岁以下病人的外周血淋巴细胞染色体脆性，发现右侧大肠癌患者染色体自发性断裂多见，而左侧患者突变剂诱导的断裂多见，提示年轻人中右侧大肠癌的发生多由遗传因素决定，而左侧大肠癌的发生中环境致癌剂起更大的作用。
2 DNA含量
大约三分之二大肠癌DNA倍性为异倍体，其预后较二倍体者差。进一步的研究表明DNA倍性与肿瘤部位关系密切。右侧大肠癌大多数为二倍体，而左侧大肠癌多为异倍体。例如Delattre等[10]报道右侧结肠癌异倍体为20%，左侧结肠癌为66%，直肠癌为56%(P<0.005)。
3 癌基因
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c-myc和ras是调控细胞增殖和分裂的重要癌基因。85%的左侧大肠癌有c-myc的高表达，而只有42%的右侧大肠癌有高表达，提示c-myc在左侧大肠癌发病中起重要作用。ras基因左侧大肠癌中82%有突变，而右侧只有38%[11]。
4 抑癌基因
Delattre等[10]研究发现位于17q的抑癌基因p53的等位缺失，右侧结肠癌仅有30%，左侧则为74%，直肠74%；位于18p的抑癌基因DCC的等位缺失，右侧30%，左侧85%，直肠64%；位于5q的APC的等位缺失，右侧11%，左侧45%，直肠41%[10]，左侧大肠癌抑癌基因等位缺失率明显高于右侧。
5 DNA错配修复基因
DNA错配修基因(DNA mismatch repair genes,MMR)突变引起微卫星不稳定(Microsatellite instability,MI)，产生复制差错(replication error,RER)，从而发生肿瘤。Thibodeau等[12]发现MI和右侧大肠癌的发生显著相关(P=0.003)。Lothe等报道，MI和肿瘤DNA二倍体状态显著相关(P<0.001)，和肿瘤的部位——右侧显著相关(P<0.001)。
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RER阳性肿瘤间具有相似的生物学特性，与RER阴性者有诸多不同。右侧大肠癌RER阳性者多，提示右侧大肠癌发生机制更多与MMR、MI等有关，和左侧不同[13]。
6 免疫指标
有研究发现激活的肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrative lymphocyte,TIL)与肿瘤位置有关。左侧大肠癌，尤其较小的癌，比右侧含有更多的CD25+ TIL，差异显著。这或许反映了在早期肿瘤中存在更活跃的免疫反应，也可能与c-myc等癌基因高表达在左侧较右侧更常见有关，这些癌基因的蛋白产物可能参与激活TIL[14]。
五、腺癌与腺癌
1 腺瘤
腺瘤是癌前病变。小于1cm的腺瘤则均匀分布于整个大肠，大于1cm的腺瘤多位于左侧大肠，可见在左侧肠段发生的腺瘤容易长大。而腺瘤直径越大越容易发生癌变，大腺瘤多的左侧大肠也是腺癌的高发部位。
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2 腺癌-腺癌序列
大多数大肠腺癌发生在腺瘤基础上，还有些大肠癌的发生似乎不经过腺瘤阶段。如右侧大肠癌较左侧更多地不经过腺瘤这一阶段[15]。Ponz等发现14.3%的左侧结肠癌和17.7%的直肠癌中有残存腺瘤成分，在右侧结肠癌中只有5.7%有残存腺瘤成分，也支持以上观点。
3 两种遗传性肿瘤
家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis,FAP)的癌变发生于腺瘤基础上，而遗传性非息肉病性结直肠癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer,HNPCC)则缺少腺瘤存在的证据[16]。两者癌变机理不同，前者以左侧大肠癌为主，后者多位于右侧大肠，提示不同的癌变机理与肿瘤发生部位有关。FAP和HNPCC虽然是遗传性疾病，不同于散发性大肠癌，但可将FAP和HNPCC看作是大肠癌的两个特例、两个极端，两者的对比或许对大肠癌研究有一些启示。
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六、总结及展望
左、右大肠癌之间的差异逐渐引起人们关注，揭示这种差异具有重要意义。
Fearon等[17]提出大肠癌发生的分子遗传学模式，将癌基因的改变与腺瘤-腺癌序列结合起来，可以很好地解释大部分大肠癌，尤其是左侧大肠癌的发生与演进过程。右侧大肠癌有不同于左侧大肠癌的一些性质，如癌基因突变、抑癌基因缺失较左侧少，MI和RER阳性率高，DNA倍性多为二倍体，较少合并有腺瘤等，提示其发生机制不同于左侧，不同于被普遍接受的Fearon-Vogelstein模式。通过对比，逐步揭示出右侧大肠癌可能的发病途径，可以丰富人们对癌变机理的认识。
正常成人左、右侧大肠也存在不少差异，如大肠各段肠腔微环境的不同，胚胎起源的不同，免疫活性细胞分布的不同[18]，这可能是左右侧大肠癌各方面差异的基础。
, http://www.100md.com
作者简介：刘小方，男，博士生。
参考文献
[1]Bufill JA,Colorectal cancer:evidence for distinct genetic categories based on proximal or distal tumor location〔J〕.Ann Intern Med,1990,113:779
[2]Ghahremani GG,Dowlatschahi K.Colorectal Carcinomas:diagnostic implications of their changing frequency and anatomic distribution〔J〕.World J Surg,1989,13:321
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[5]杨 工，高玉堂，季步天等.左、右半结肠癌危险因素的回顾性研究〔J〕.中国医学科学院学报，1994，16：63
[6]Ekbom A,Yune J,Adami HO,et al.Cholecystectomy and colorectal cancer〔J〕.Gastroenterology,1993,105:141
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[8]周 正，赵恭华，王 岩等.大肠癌肝转移的临床病理学特点及临床意义〔J〕.中华外科杂志，1995，23：454
[9]Fireman E,Shabtai F,Lurid B.Chromosome sensitivity to bleomycin-induced mutagenesis in lymphocytes from colorectal cancer patients under 40 years of age〔J〕.Dis Colon Rectum,1994,37:1317
[10]Delattre O,Law DJ,Remvikos Y,et al.Multiple genetic alterations in distal and proximal colorectal cancer〔J〕.Lancet,1989,ii:353
[11]Bos JL,Fearon ER,Hamilton SR,et al.Prevalence of ras gene mutations in colorectal cancer〔J〕.Nature,1987,327:263
, http://www.100md.com
[12]Thibodean SN,Bren G,Schaid D.Microsatellite instability in cancer of the proximal colon〔J〕.Science,1993,260:816
[13]黄 建，郑 树.大肠肿瘤错配修复基因缺陷的研究状况〔J〕.中华医学杂志，1996，76：717
[14]Ebert EC,Brolin RE,Roberts AI.Characterization of activated lymphocytes in colon cancer〔J〕.Clin Immunol Immunopathol,1989,50:82
[15]Bedenne L,Faive J,Boutron MC,et al.Adenoma-carcinoma or“de novo”carcinogenesis?A study of adenomatous remnants in a population-based series of large bowel cancer〔J〕.Cancer,1992,69:883
, http://www.100md.com
[16]Lynch HT,Smyrk T.Hereditary nonpolyposis colorectal cancer(Lynch syndrome).An updated review〔J〕.Cancer 1996,78:1149-67
[17]Fearon ER,Vogelstein B.A genetic model for colorectal tumorigenesis〔J〕.Cell,1990,61:759
[18]吴 斌，王崇文，徐宜宜.正常成人大肠粘膜T淋巴细胞分布的研究〔J〕.中华消化杂志，1998，18：254
(收稿：1998-11-03 修回：1998-12-22), 百拇医药