狼疮性肾炎并发狼疮脑病的临床及治疗
作者：陈琳洁 范晓云 李志军 刘艳梅
单位：陈琳洁 范晓云 李志军 蚌埠医学院附属医院风湿科(233004)；刘艳梅 安徽省阜南县人民医院
关键词：红斑狼疮，系统性；狼疮肾炎；脑疾病；甲基强的松龙；环磷酰胺
实用医学杂志990713 摘 要 目的：观察大剂量甲基强的松龙(MP)并环磷酰胺(CTX)双冲击治疗狼疮性肾炎(LN)并发狼疮脑病(NP-SLE)的疗效。方法：分析20例LN并NP-SLE的临床资料，并按治疗方法的不同分为大剂量MP并CTX双冲击治疗组及标准剂量强的松并CTX单冲击治疗组。结果：双冲击组与单冲击组总体疗效相似(P>0.05)，但双冲击组于第1疗程结束后缓解率达100%，其中完全缓解率60%，部分缓解率40%；而单冲击组完全缓解率0，部分缓解率50%(P<0.05)。结论：预防LN并发NP-SLE的重要措施是早期积极治疗LN。双冲击治疗起效快，副作用与单冲击组比，无明显增加，是一种积极有效的治疗方法。
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系统性红斑狼疮(SLE)是累及多器官的自身免疫性疾病。狼疮性肾炎(LN)并发狼疮性脑病(NP-SLE)是SLE的危重急症，病死率高，至今仍为临床治疗上的难点。我们对近10年来我院诊治的LN并NP-SLE的20例患者临床资料进行了分析，并对不同的治疗方法进行了比较，以探索预防其发病和控制病情的有效措施。
1 资料和方法
1.1 病例选择 1990年1月～1998年8月我院诊治的190例SLE，均符合1982年ARA制定的分类标准，其中20例系LN并发NP-SLE。此20例患者具备：(1)持续2周以上的蛋白尿；(2)出现神经系统病变的任何一种表现：①精神障碍，②症状性癫痫，③脑血管病变，④器质性脑综合征，⑤脊髓炎；(3)临床排除慢性肾小球肾炎及其它继发性肾脏病变、高血压脑病、尿毒症脑病、激素、败血症及其它原因所致的神经精神病变。
1.2 病例分组 20例患者按治疗方法的不同分为大剂量甲基强的松龙(MP)并环磷酰胺(CTX)双冲击治疗组与CTX单冲击治疗组。双冲击组：10例，均为女性，平均年龄25.2岁。病程1年内3例，～2年内4例，～3年2例，～5年1例。癫痫发作6例，其中1例伴有思维破裂，1例伴幻听，2例昏迷；精神障碍1例，无菌性脑膜炎及脑血管意外、颅神经麻痹各1例。尿蛋白定量5.96±0.99 g/24 h。单冲击组：10例，男1例，女9例，平均年龄27.4岁。病程：1年内2例，～2年3例，～3年4例，～5年1例。癫痫发作6例，其中2例伴幻听幻视，1例抑郁，1例昏迷。精神障碍、脑血管意外、无菌性脑膜炎及脊髓炎各1例。尿蛋白定量4.81±1.32 g/24 h。二组在年龄、性别、病程及临床方面差异无显著性意义。
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1.3 给药方法 双冲击组：MP 15～25 mg/kg加入5%GS 250～500 ml静脉滴注，每日1次，连用3天，第4日改用强的松1 mg·kg-1·d-1，上午服总量2/3，下午服总量1/3，并用CTX 0.8～1.2 g加入NS 300 ml静脉滴注。根据病情间隔3周重复上述方案。单冲击组：强的松1 mg·kg-1·d-1，CTX 0.8～1.2 g加入NS 300 ml静滴，3周为1个疗程。病情稳定后强的松逐渐减量，每1～2周减5 mg，直至剂量为20～30 mg/d时改为隔日减量，并以10～15 mg/d低剂量长期维持。CTX改为每3个月～半年冲击1次。
1.4 观察项目 观察神志、精神状态、情绪变化、发热、皮疹、关节炎、浆膜炎、口腔炎、浮肿、少尿有无改善，用药前后，查血尿常规、血压、血糖、电解质、肝肾功能、抗核抗体(ANA)、抗双链DNA、抗体(A-dsDNA)、补体C3、血沉(ESR)及24小时尿蛋白量并严密观察不良反应。
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1.5 疗效判定 完全缓解：治疗后神经精神表现完全消失，3周内无复发；部分缓解：经治疗后神经精神表现有所改善；无效：表现无改善或病人死亡。
1.6 统计学处理 数据用
±s表示，组间比较用t检验，有效率比较用χ2检验。
2 结果
2.1 治疗效果 双冲击组：第1疗程冲击结束后，6例(60%)完全缓解，4例(40%)部分缓解，缓解率100%。4例行第2疗程冲击后，完全缓解率上升至90%，1例合并肺部感染及心脏病变死亡，病死率10%。单冲击组：第1疗程结束后，完全缓解率为0，5例(50%)部分缓解，缓解率50%，与双冲击组比较，P<0.05。死亡2例。8例行第2疗程冲击，冲击结束后，完全缓解率20%，部分缓解率40%，再行第3疗程冲击，结束后完全缓解率40%，部分缓解率20%。至第4疗程冲击结束，完全缓解率上升至50%，部分缓解率20%，总缓解率70%，与双冲击组比较，P>0.05。死亡1例，原因为并发败血症，总病死率30%。两组治疗前后血肌酐、尿素氮、ANA、A-dsDNA、A-ENA比较，差异无显著性意义。两组治疗后C3均明显升高(P<0.01)，24小时尿蛋白定量均明显减少(P<0.01)，双冲击组治疗后ESR明显降低，P<0.05。追踪观察31.47±14.33月，双冲击组无复发，单冲击组1例于13个月时LN复发，而无脑病复发。
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2.2 副作用 双冲击组在第1次冲击后2周发现右上浸润型肺结核1例，第2次冲击后10天，并发肺部感染1例，WBC下降2例，未见胃肠道出血、心脏病变及精神异常兴奋。单冲击组WBC下降4例，脱发1例，败血症1例。二组患者在CTX总量达5～7 g时，18例患者有不同程度的恶心、呕吐，两组无1例发生出血性膀胱炎、膀胱癌及股骨头坏死。
3 讨论
LN并NP-SLE的治疗，据文献报道单用MP冲击治疗缓解率为10%，而常规糖皮质激素联合CTX冲击治疗缓解率可达80%[1]。笔者体会：单CTX冲击治疗总缓解率与此相近，但无法缓解病情进展。鉴于此，结合以往资料包括MP冲击治疗狼疮脑病可降低死亡率[2]，Austin等[3]报道CTX冲击治疗LN疗效肯定，可稳定肾功能，改善预后。结合有关文献，笔者采用大剂量MP、CTX双冲击治疗NP-SLE，结果表明双冲击组与CTX单冲击组总体疗效相似(P>0.05)，但双冲击组起效快，于第1疗程结束后缓解率为100%，其中完全缓解率60%，而单冲击组完全缓解率为0(P<0.05)。且双冲击治疗组疗程短，死亡率低，追踪期间无复发。
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目前认为，SLE的基本病理改变是血管炎，而激素冲击治疗有强大的抗炎、抗细胞免疫作用，可迅速控制血管炎，但其确切机制不明。近期研究认为MP能诱导小鼠的肾脏细胞发生凋亡[4]，从而抑制了免疫炎症的发展。CTX冲击治疗主要抑制体液免疫，对免疫应答的中后期作用肯定，故二者合用可使脑部及肾脏免疫性炎症得以迅速控制，并且疗效稳定、持久。
MP和CTX双冲击治疗遇到的困难是感染。本组发生浸润型肺结核1例，肺部感染1例，感染发生率20%，略高于单冲击组。崔世维等[5]报道，CTX冲击治疗并发严重感染为17%，李小萍等[1]报道CTX冲击治疗狼疮性脑病并LN时感染发生率为40%[1]。本组感染发生率与之相似。笔者体会，如在冲击治疗前详细询问感染史特别是结核病史，在治疗过程中严密观察病情，可及时发现潜在感染并设法加以控制。MP冲击疗法，使远曲小管过度吸收钠离子，可引起水钠潴留，低血钾。本组10例中，1例出现一过性高血压，利尿后血压恢复正常。故MP静滴时间应在大于1小时，并注意补钾及监测心脏情况，本组患者均能安全通过冲击治疗。
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根据本资料可以初步看出双冲击疗法能很快控制病情，而副作用无明显增加，值得进一步观察研究。
4 参考文献
1 李小萍，刘 健，叶任高，等. 环磷酰胺冲击治疗狼疮性肾炎并发狼疮脑的疗效观察. 中华肾脏病杂志，1993，9(1)：27～28.
2 张奉春，董 怡，赵玉华，等. 系统性红斑狼疮中枢神经系统病变的诊断及治疗. 北京医药，1994，16(5)：277～279.
3 Austin HA,Klippel JH,Balow JE,et al. Therapy of lupus nephritis. Controlled trial of prednisone and cytotoxic drugs. N Engl J Med,1986,314:614.
4 王建中，廖洪军，陈香美，等. 甲基泼尼松龙对狼疮小鼠肾脏细胞凋亡及ICE基因表达的影响. 中华内科杂志，1997，36(2)：79～82.
5 崔世维，王小琴. 冲击疗法治疗肾小球肾炎的临床疗效与合理选用. 国外医学内科学分册，1994，21(11)：34., http://www.100md.com
单位：陈琳洁 范晓云 李志军 蚌埠医学院附属医院风湿科(233004)；刘艳梅 安徽省阜南县人民医院
关键词：红斑狼疮，系统性；狼疮肾炎；脑疾病；甲基强的松龙；环磷酰胺
实用医学杂志990713 摘 要 目的：观察大剂量甲基强的松龙(MP)并环磷酰胺(CTX)双冲击治疗狼疮性肾炎(LN)并发狼疮脑病(NP-SLE)的疗效。方法：分析20例LN并NP-SLE的临床资料，并按治疗方法的不同分为大剂量MP并CTX双冲击治疗组及标准剂量强的松并CTX单冲击治疗组。结果：双冲击组与单冲击组总体疗效相似(P>0.05)，但双冲击组于第1疗程结束后缓解率达100%，其中完全缓解率60%，部分缓解率40%；而单冲击组完全缓解率0，部分缓解率50%(P<0.05)。结论：预防LN并发NP-SLE的重要措施是早期积极治疗LN。双冲击治疗起效快，副作用与单冲击组比，无明显增加，是一种积极有效的治疗方法。
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系统性红斑狼疮(SLE)是累及多器官的自身免疫性疾病。狼疮性肾炎(LN)并发狼疮性脑病(NP-SLE)是SLE的危重急症，病死率高，至今仍为临床治疗上的难点。我们对近10年来我院诊治的LN并NP-SLE的20例患者临床资料进行了分析，并对不同的治疗方法进行了比较，以探索预防其发病和控制病情的有效措施。
1 资料和方法
1.1 病例选择 1990年1月～1998年8月我院诊治的190例SLE，均符合1982年ARA制定的分类标准，其中20例系LN并发NP-SLE。此20例患者具备：(1)持续2周以上的蛋白尿；(2)出现神经系统病变的任何一种表现：①精神障碍，②症状性癫痫，③脑血管病变，④器质性脑综合征，⑤脊髓炎；(3)临床排除慢性肾小球肾炎及其它继发性肾脏病变、高血压脑病、尿毒症脑病、激素、败血症及其它原因所致的神经精神病变。
1.2 病例分组 20例患者按治疗方法的不同分为大剂量甲基强的松龙(MP)并环磷酰胺(CTX)双冲击治疗组与CTX单冲击治疗组。双冲击组：10例，均为女性，平均年龄25.2岁。病程1年内3例，～2年内4例，～3年2例，～5年1例。癫痫发作6例，其中1例伴有思维破裂，1例伴幻听，2例昏迷；精神障碍1例，无菌性脑膜炎及脑血管意外、颅神经麻痹各1例。尿蛋白定量5.96±0.99 g/24 h。单冲击组：10例，男1例，女9例，平均年龄27.4岁。病程：1年内2例，～2年3例，～3年4例，～5年1例。癫痫发作6例，其中2例伴幻听幻视，1例抑郁，1例昏迷。精神障碍、脑血管意外、无菌性脑膜炎及脊髓炎各1例。尿蛋白定量4.81±1.32 g/24 h。二组在年龄、性别、病程及临床方面差异无显著性意义。
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1.3 给药方法 双冲击组：MP 15～25 mg/kg加入5%GS 250～500 ml静脉滴注，每日1次，连用3天，第4日改用强的松1 mg·kg-1·d-1，上午服总量2/3，下午服总量1/3，并用CTX 0.8～1.2 g加入NS 300 ml静脉滴注。根据病情间隔3周重复上述方案。单冲击组：强的松1 mg·kg-1·d-1，CTX 0.8～1.2 g加入NS 300 ml静滴，3周为1个疗程。病情稳定后强的松逐渐减量，每1～2周减5 mg，直至剂量为20～30 mg/d时改为隔日减量，并以10～15 mg/d低剂量长期维持。CTX改为每3个月～半年冲击1次。
1.4 观察项目 观察神志、精神状态、情绪变化、发热、皮疹、关节炎、浆膜炎、口腔炎、浮肿、少尿有无改善，用药前后，查血尿常规、血压、血糖、电解质、肝肾功能、抗核抗体(ANA)、抗双链DNA、抗体(A-dsDNA)、补体C3、血沉(ESR)及24小时尿蛋白量并严密观察不良反应。
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1.5 疗效判定 完全缓解：治疗后神经精神表现完全消失，3周内无复发；部分缓解：经治疗后神经精神表现有所改善；无效：表现无改善或病人死亡。
1.6 统计学处理 数据用
±s表示，组间比较用t检验，有效率比较用χ2检验。2 结果
2.1 治疗效果 双冲击组：第1疗程冲击结束后，6例(60%)完全缓解，4例(40%)部分缓解，缓解率100%。4例行第2疗程冲击后，完全缓解率上升至90%，1例合并肺部感染及心脏病变死亡，病死率10%。单冲击组：第1疗程结束后，完全缓解率为0，5例(50%)部分缓解，缓解率50%，与双冲击组比较，P<0.05。死亡2例。8例行第2疗程冲击，冲击结束后，完全缓解率20%，部分缓解率40%，再行第3疗程冲击，结束后完全缓解率40%，部分缓解率20%。至第4疗程冲击结束，完全缓解率上升至50%，部分缓解率20%，总缓解率70%，与双冲击组比较，P>0.05。死亡1例，原因为并发败血症，总病死率30%。两组治疗前后血肌酐、尿素氮、ANA、A-dsDNA、A-ENA比较，差异无显著性意义。两组治疗后C3均明显升高(P<0.01)，24小时尿蛋白定量均明显减少(P<0.01)，双冲击组治疗后ESR明显降低，P<0.05。追踪观察31.47±14.33月，双冲击组无复发，单冲击组1例于13个月时LN复发，而无脑病复发。
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2.2 副作用 双冲击组在第1次冲击后2周发现右上浸润型肺结核1例，第2次冲击后10天，并发肺部感染1例，WBC下降2例，未见胃肠道出血、心脏病变及精神异常兴奋。单冲击组WBC下降4例，脱发1例，败血症1例。二组患者在CTX总量达5～7 g时，18例患者有不同程度的恶心、呕吐，两组无1例发生出血性膀胱炎、膀胱癌及股骨头坏死。
3 讨论
LN并NP-SLE的治疗，据文献报道单用MP冲击治疗缓解率为10%，而常规糖皮质激素联合CTX冲击治疗缓解率可达80%[1]。笔者体会：单CTX冲击治疗总缓解率与此相近，但无法缓解病情进展。鉴于此，结合以往资料包括MP冲击治疗狼疮脑病可降低死亡率[2]，Austin等[3]报道CTX冲击治疗LN疗效肯定，可稳定肾功能，改善预后。结合有关文献，笔者采用大剂量MP、CTX双冲击治疗NP-SLE，结果表明双冲击组与CTX单冲击组总体疗效相似(P>0.05)，但双冲击组起效快，于第1疗程结束后缓解率为100%，其中完全缓解率60%，而单冲击组完全缓解率为0(P<0.05)。且双冲击治疗组疗程短，死亡率低，追踪期间无复发。
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目前认为，SLE的基本病理改变是血管炎，而激素冲击治疗有强大的抗炎、抗细胞免疫作用，可迅速控制血管炎，但其确切机制不明。近期研究认为MP能诱导小鼠的肾脏细胞发生凋亡[4]，从而抑制了免疫炎症的发展。CTX冲击治疗主要抑制体液免疫，对免疫应答的中后期作用肯定，故二者合用可使脑部及肾脏免疫性炎症得以迅速控制，并且疗效稳定、持久。
MP和CTX双冲击治疗遇到的困难是感染。本组发生浸润型肺结核1例，肺部感染1例，感染发生率20%，略高于单冲击组。崔世维等[5]报道，CTX冲击治疗并发严重感染为17%，李小萍等[1]报道CTX冲击治疗狼疮性脑病并LN时感染发生率为40%[1]。本组感染发生率与之相似。笔者体会，如在冲击治疗前详细询问感染史特别是结核病史，在治疗过程中严密观察病情，可及时发现潜在感染并设法加以控制。MP冲击疗法，使远曲小管过度吸收钠离子，可引起水钠潴留，低血钾。本组10例中，1例出现一过性高血压，利尿后血压恢复正常。故MP静滴时间应在大于1小时，并注意补钾及监测心脏情况，本组患者均能安全通过冲击治疗。
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根据本资料可以初步看出双冲击疗法能很快控制病情，而副作用无明显增加，值得进一步观察研究。
4 参考文献
1 李小萍，刘 健，叶任高，等. 环磷酰胺冲击治疗狼疮性肾炎并发狼疮脑的疗效观察. 中华肾脏病杂志，1993，9(1)：27～28.
2 张奉春，董 怡，赵玉华，等. 系统性红斑狼疮中枢神经系统病变的诊断及治疗. 北京医药，1994，16(5)：277～279.
3 Austin HA,Klippel JH,Balow JE,et al. Therapy of lupus nephritis. Controlled trial of prednisone and cytotoxic drugs. N Engl J Med,1986,314:614.
4 王建中，廖洪军，陈香美，等. 甲基泼尼松龙对狼疮小鼠肾脏细胞凋亡及ICE基因表达的影响. 中华内科杂志，1997，36(2)：79～82.
5 崔世维，王小琴. 冲击疗法治疗肾小球肾炎的临床疗效与合理选用. 国外医学内科学分册，1994，21(11)：34., http://www.100md.com