Bcl-2和P53蛋白在胃肠道粘膜相关淋巴组织淋巴瘤中的表达及其临床意义
作者：倪醒之 殷晓璐 吴志勇 陈治平
单位：倪醒之、吴志勇、陈治平(200001 上海第二医科大学附属仁济医院普外科)；殷晓璐(病理科)
关键词：Bcl-2；P53；淋巴瘤；淋巴组织；胃肠系统
Bcl 【摘要】 目的 通过Bcl-2和P53蛋白在胃肠道粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤中的表达，探讨它们与肿瘤恶性程度及预后的关系。方法 收集我院1990年1月到1997年12月胃肠道MALT淋巴瘤24例，行常规HE和LSAB法免疫组化染色，DAB染色，苏木素复染。结果 24例均为B细胞型MALT淋巴瘤，属低度恶性16例(占66.7%)，高度恶性8例(占33.3%)。Bcl-2表达阴性16例，阳性8例。P53蛋白表达呈阴性和阳性者各12例。Bcl-2在低度和高度恶性MALT淋巴瘤中的表达及在不同预后患者中的表达均有差异。P53则均无差异。结论 Bcl-2对判断胃肠道MALT淋巴瘤的恶性程度和预测预后均有帮助。P53表达与胃肠道MALT淋巴瘤的恶性程度和是否伴有淋巴转移均无关。
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Expression of oncoproteins Bcl-2 and P53 in patients
with gast rointestinal mucosa-associated lymphoid
tissue lymphoma and their clinical sign ificances
NI Xingzhi,YIN Xiaolu,WU Zhiyong,et al.
Department of Surgery and Department of Pathology,Renji Hospital,Shanghai Second Medical U niversity,Shanghai 200001.
【Abstract】 Objective To investigate the relat ionship of Bcl-2 and P53 expressions to the histological grading and prognosis in patients with gastrointestinal MALT lymphoma. Methods 24 cases with gastrointestinal MALT lymphoma from 1990 to 1997 in our hospital were studied with HE and immunohistochemical staining.Results All cases were B-cell MALT lymphomas.Among them 16 cas es were of high-grade,8 low-grade.Bcl-2 expression was positive in 16 an d n egative in 8.P53 expression was positive and negative in 12 cases each.The Bcl- 2 expression varied in MALT lymphoma patients with high and low grade maligancy ,the prognosis was also different,but no difference was found in P53 expression. Conclusion Bcl-2 is useful in determining the malignant gradin g of gastrointestinal MALT lymphoma and in predicting the prognosis while P53 is n ot.(Shanghai Med J,1999,22:469-471)
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【Key words】 Bcl-2 P53 dymphoma Lymphoid tis sue Gastrointestinal system
通过Bcl-2和P53蛋白在胃肠道粘膜相关淋巴组织(Mucosa-associated lymphoid tissue,M ALT)淋巴瘤中的表达，探讨它们与肿瘤恶性程度及预后的关系。
临床资料
一、一般资料
本院自1990年1月到1997年12月共收治胃肠道MALT淋巴瘤24例，其中胃14例，肠10例，男17例，女7例，年龄25～80岁，平均56.6岁。临床表现中有非特异性腹痛16例，体重下降14例，贫血13例，消化道出血6例，体检时扪及腹部肿块6例，症状出现至就诊时间为2周～2年，平均5个月。发病部位以胃窦部最多见，共7例；肠淋巴瘤以回盲部多见，共5例。多发病灶3例，其中1例病灶同时位于回肠末端(3个病灶)，升结肠(1个病灶)和胆囊(2处病灶)；另1例多发病灶10余处，累及全部小肠且合并肠间穿孔。24例MALT淋巴瘤的临床诊断均符合Dawson标准[1]。
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二、病理检查
24例肿瘤切除标本行常规HE染色，肿瘤大小2.7～10cm，平均5.6cm，大体标本显示呈隆起型13例，溃疡型7例，浸润型4例；肿瘤局限于粘膜下层1例，肌层4例，全层12例，累及浆膜外组织7例；伴局部淋巴结转移者11例。所有病例经病理科医生复片，均符合MALT淋巴瘤的诊断标准[2，3]。参照1985年成都会议制定的分类标准[3，4]，属低度恶性淋巴瘤16例(占66.7%)，高度恶性8例(占33.3%)。
三、免疫组化染色与结果
取石蜡包埋组织，用LSAB法进行免疫组化染色，DAB染色，苏木素复染。使用一抗(LCA，CD20，CD45RA，CD3，UCHL-1，CD15，CD30，Cytokeratine,CEA)均为DAKO公司产品，进行MALT淋巴瘤与未分化小细胞癌的鉴别诊断及B细胞和T细胞淋巴瘤的分型。24例免疫组化的结果：LCA(+)，CD20(++)，CD45RO(+)，CD3(-)，UCHL-1(-)，CD15(-)，CD30(-)，Cytokeratine(-),CEA(-)，所有肿瘤均为B细胞型恶性淋巴瘤。
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四、Bcl-2和P53表达
取石蜡包埋组织，用LSAB法进行免疫组化染色，DAB染色，苏木素复染。Bcl-2和P53蛋白均为DAKO公司提供。Bcl-2染色，胞浆内显示棕黄色颗粒为阳性结果；P53染色，细胞核显示棕黄色颗粒为阳性结果。阳性颗粒数<25%为阴性，>25%为阳性。24例中，Bcl-2表达阴性者16例，其中低度恶性淋巴瘤15例，高度恶性淋巴瘤1例，Bcl-2呈阳性8例，其中属低度恶性者1例，高度恶性7例。P53蛋白表达呈阴性和阳性者各12例，阴性表达中低度恶性10例，高度恶性2例；阳性表达中，高度恶性和低度恶性各有6例。Bcl-2在低度和高度恶性MALT淋巴瘤中的表达差异有显著性(P<0.05)。P53的表达则无显著性。Bcl-2阳性患者的肿瘤平均大小为5.3cm，阴性者为5.7cm，统计表明Bcl-2的表达与肿瘤大小无关；同样P53阳性患者的肿瘤平均大小为6.1cm，阴性者为5.6cm，差异亦无明显性。
五、治疗与预后
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24例患者均行根治性或姑息性手术切除，术后辅以单纯放疗2例，放疗+化疗1例，单纯化疗20例，中药治疗1例。所有病例均进行随访。目前存活20例。其中生存期>5年者5例，其Bcl-2表达均为阴性，而P53阴性和阳性表达各为1例和4例；生存期>3年者5例，其中Bcl-2表达阴性4例，阳性1例，而P53表达阴性2例，阳性3例。死亡4例，其中1例因高龄死于心血管疾病；2例因多脏器衰竭分别于术后2周和4周死亡，另1例因肿瘤复发，术后13个月死亡，这3例患者的Bcl-2和P53表达均为阳性。在预后不同的患者中Bcl-2的表达差异有显著性(P<0.05)，而P53的表达则无明显差异。
讨论
胃肠道MALT淋巴瘤是淋巴结外淋巴瘤中最常见的类型，因难以与未分化小细胞癌鉴别，以往误诊率较高。近年来，随着免疫组化的发展，胃肠道淋巴瘤的检出率逐渐增多，但对恶性程度的高低与预后的关系仍有争议。低度恶性B细胞型MALT淋巴瘤的组织学特点是有反应性增生的滤泡存在，瘤细胞小或中等大，有中心细胞样细胞和淋巴上皮样病变。但随着病程的进一步发展，可转变为高度恶性MALT淋巴瘤，其镜下则少有滤泡存在，瘤细胞为中心母细胞，并可有浆母细胞出现，缺乏淋巴上皮病变[2，3]。本组24例中属低度恶性MALT淋巴瘤者16例，高度恶性8例。3例死亡者均属高度恶性，且临床发现肿瘤均已累及周围脏器并伴局部淋巴结转移，1例甚至有肠道穿孔。
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肿瘤的发生和发展与凋亡存在一定关系，凋亡涉及一个瀑布式基因表达的过程[5]。bcl-2已被确认为一种凋亡抑制基因。Hermine等[6]认为，Bcl-2可作为非霍奇金淋巴瘤(NHL)预后监测的参数，尤其对B细胞型NHL预后的判别更有意义。
本研究中，Bcl-2蛋白在低度恶性和高度恶性MALT淋巴瘤中的表达差异有显著性，在高度恶性MALT淋巴瘤中常呈阳性表达，且大多呈强阳性，在低度恶性中多呈阴性表达，这与Du等[7]报道相符。本组因肿瘤死亡的3例患者其Bcl-2表达均呈阳性，说明Bcl-2蛋白随着肿瘤的恶性程度的增加而有过度表达，表明其对判断胃肠道MALT淋巴瘤的恶性程度和预测预后均有帮助。
有研究表明，P53蛋白与大肠癌的发生有密切关系，但与肿瘤的分化程度无关[8]。李素田等[9]报道，P53蛋白在肺癌伴淋巴结转移时呈高度表达。本研究结果显示，P53蛋白与胃肠道MALT淋巴瘤的恶性程度没有关系。本组24例中有局部淋巴转移者11例，其中P53表达呈阳性5例，另6例P53表达呈阴性，统计显示P53在MALT淋巴瘤是否伴有淋巴转移中的表达无明显差异。因此P53蛋白在胃肠道MALT淋巴瘤中的意义还有待进一步探讨。
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参考文献
1 Dawson IMP,Cornes JS,Morson BC.Primary malignant lymphoid tumors of t h e intestinal tract:report of 37 cases with a study of factors influencing progno sis.Br J Surg,1961,49:80.
2 Issaacson PG,Spencer J.Invited review:malignant lymphoma of mucosa-associate d lymphoid tissue.Histopathology,1987,11:445.
3 朱梅刚，周志韶，主编.淋巴组织增生性疾病病理学.广州：广东高等教育出版社，1994. 145-150.
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4 汤钊猷主编.现代肿瘤学.上海：上海医科大学出版社，1993.994.
5 张之南，潘华珍.细胞凋亡与血液病.中华血液学杂志，1996，17：267.
6 Hermine O,Haioun C,Lepage E,et.Prognostic significance of Bcl-2 protein expr ession in aggressive non-Hodgkin's lymphoma.Groupe d'Etude des Lymphomes de I'Adulte (GELA).Blood,1996,87:265.
7 Du M,Singh N,Husseuin A,et al.Positive correlation between apoptotic and prol ife rative indices in gastrointestinal lymphomas of mucosa-associated lymphoid tiss ue (MALT).J Pathol,1996,178:379.
8 朱有法，朱景旭，许敬尧，等.大肠腺瘤不典型增生及癌变组织中P53基因的表达及意义. 中华病理学杂志，1996，25：306.
9 李素田，刘鸿瑞，王德田.肺鳞状细胞癌中P53蛋白表达及P53基因突变的检测.中华病理 学杂志，1998，27：123.
(收稿：1999-06-18), http://www.100md.com
单位：倪醒之、吴志勇、陈治平(200001 上海第二医科大学附属仁济医院普外科)；殷晓璐(病理科)
关键词：Bcl-2；P53；淋巴瘤；淋巴组织；胃肠系统
Bcl 【摘要】 目的 通过Bcl-2和P53蛋白在胃肠道粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤中的表达，探讨它们与肿瘤恶性程度及预后的关系。方法 收集我院1990年1月到1997年12月胃肠道MALT淋巴瘤24例，行常规HE和LSAB法免疫组化染色，DAB染色，苏木素复染。结果 24例均为B细胞型MALT淋巴瘤，属低度恶性16例(占66.7%)，高度恶性8例(占33.3%)。Bcl-2表达阴性16例，阳性8例。P53蛋白表达呈阴性和阳性者各12例。Bcl-2在低度和高度恶性MALT淋巴瘤中的表达及在不同预后患者中的表达均有差异。P53则均无差异。结论 Bcl-2对判断胃肠道MALT淋巴瘤的恶性程度和预测预后均有帮助。P53表达与胃肠道MALT淋巴瘤的恶性程度和是否伴有淋巴转移均无关。
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Expression of oncoproteins Bcl-2 and P53 in patients
with gast rointestinal mucosa-associated lymphoid
tissue lymphoma and their clinical sign ificances
NI Xingzhi,YIN Xiaolu,WU Zhiyong,et al.
Department of Surgery and Department of Pathology,Renji Hospital,Shanghai Second Medical U niversity,Shanghai 200001.
【Abstract】 Objective To investigate the relat ionship of Bcl-2 and P53 expressions to the histological grading and prognosis in patients with gastrointestinal MALT lymphoma. Methods 24 cases with gastrointestinal MALT lymphoma from 1990 to 1997 in our hospital were studied with HE and immunohistochemical staining.Results All cases were B-cell MALT lymphomas.Among them 16 cas es were of high-grade,8 low-grade.Bcl-2 expression was positive in 16 an d n egative in 8.P53 expression was positive and negative in 12 cases each.The Bcl- 2 expression varied in MALT lymphoma patients with high and low grade maligancy ,the prognosis was also different,but no difference was found in P53 expression. Conclusion Bcl-2 is useful in determining the malignant gradin g of gastrointestinal MALT lymphoma and in predicting the prognosis while P53 is n ot.(Shanghai Med J,1999,22:469-471)
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【Key words】 Bcl-2 P53 dymphoma Lymphoid tis sue Gastrointestinal system
通过Bcl-2和P53蛋白在胃肠道粘膜相关淋巴组织(Mucosa-associated lymphoid tissue,M ALT)淋巴瘤中的表达，探讨它们与肿瘤恶性程度及预后的关系。
临床资料
一、一般资料
本院自1990年1月到1997年12月共收治胃肠道MALT淋巴瘤24例，其中胃14例，肠10例，男17例，女7例，年龄25～80岁，平均56.6岁。临床表现中有非特异性腹痛16例，体重下降14例，贫血13例，消化道出血6例，体检时扪及腹部肿块6例，症状出现至就诊时间为2周～2年，平均5个月。发病部位以胃窦部最多见，共7例；肠淋巴瘤以回盲部多见，共5例。多发病灶3例，其中1例病灶同时位于回肠末端(3个病灶)，升结肠(1个病灶)和胆囊(2处病灶)；另1例多发病灶10余处，累及全部小肠且合并肠间穿孔。24例MALT淋巴瘤的临床诊断均符合Dawson标准[1]。
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二、病理检查
24例肿瘤切除标本行常规HE染色，肿瘤大小2.7～10cm，平均5.6cm，大体标本显示呈隆起型13例，溃疡型7例，浸润型4例；肿瘤局限于粘膜下层1例，肌层4例，全层12例，累及浆膜外组织7例；伴局部淋巴结转移者11例。所有病例经病理科医生复片，均符合MALT淋巴瘤的诊断标准[2，3]。参照1985年成都会议制定的分类标准[3，4]，属低度恶性淋巴瘤16例(占66.7%)，高度恶性8例(占33.3%)。
三、免疫组化染色与结果
取石蜡包埋组织，用LSAB法进行免疫组化染色，DAB染色，苏木素复染。使用一抗(LCA，CD20，CD45RA，CD3，UCHL-1，CD15，CD30，Cytokeratine,CEA)均为DAKO公司产品，进行MALT淋巴瘤与未分化小细胞癌的鉴别诊断及B细胞和T细胞淋巴瘤的分型。24例免疫组化的结果：LCA(+)，CD20(++)，CD45RO(+)，CD3(-)，UCHL-1(-)，CD15(-)，CD30(-)，Cytokeratine(-),CEA(-)，所有肿瘤均为B细胞型恶性淋巴瘤。
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四、Bcl-2和P53表达
取石蜡包埋组织，用LSAB法进行免疫组化染色，DAB染色，苏木素复染。Bcl-2和P53蛋白均为DAKO公司提供。Bcl-2染色，胞浆内显示棕黄色颗粒为阳性结果；P53染色，细胞核显示棕黄色颗粒为阳性结果。阳性颗粒数<25%为阴性，>25%为阳性。24例中，Bcl-2表达阴性者16例，其中低度恶性淋巴瘤15例，高度恶性淋巴瘤1例，Bcl-2呈阳性8例，其中属低度恶性者1例，高度恶性7例。P53蛋白表达呈阴性和阳性者各12例，阴性表达中低度恶性10例，高度恶性2例；阳性表达中，高度恶性和低度恶性各有6例。Bcl-2在低度和高度恶性MALT淋巴瘤中的表达差异有显著性(P<0.05)。P53的表达则无显著性。Bcl-2阳性患者的肿瘤平均大小为5.3cm，阴性者为5.7cm，统计表明Bcl-2的表达与肿瘤大小无关；同样P53阳性患者的肿瘤平均大小为6.1cm，阴性者为5.6cm，差异亦无明显性。
五、治疗与预后
, 百拇医药
24例患者均行根治性或姑息性手术切除，术后辅以单纯放疗2例，放疗+化疗1例，单纯化疗20例，中药治疗1例。所有病例均进行随访。目前存活20例。其中生存期>5年者5例，其Bcl-2表达均为阴性，而P53阴性和阳性表达各为1例和4例；生存期>3年者5例，其中Bcl-2表达阴性4例，阳性1例，而P53表达阴性2例，阳性3例。死亡4例，其中1例因高龄死于心血管疾病；2例因多脏器衰竭分别于术后2周和4周死亡，另1例因肿瘤复发，术后13个月死亡，这3例患者的Bcl-2和P53表达均为阳性。在预后不同的患者中Bcl-2的表达差异有显著性(P<0.05)，而P53的表达则无明显差异。
讨论
胃肠道MALT淋巴瘤是淋巴结外淋巴瘤中最常见的类型，因难以与未分化小细胞癌鉴别，以往误诊率较高。近年来，随着免疫组化的发展，胃肠道淋巴瘤的检出率逐渐增多，但对恶性程度的高低与预后的关系仍有争议。低度恶性B细胞型MALT淋巴瘤的组织学特点是有反应性增生的滤泡存在，瘤细胞小或中等大，有中心细胞样细胞和淋巴上皮样病变。但随着病程的进一步发展，可转变为高度恶性MALT淋巴瘤，其镜下则少有滤泡存在，瘤细胞为中心母细胞，并可有浆母细胞出现，缺乏淋巴上皮病变[2，3]。本组24例中属低度恶性MALT淋巴瘤者16例，高度恶性8例。3例死亡者均属高度恶性，且临床发现肿瘤均已累及周围脏器并伴局部淋巴结转移，1例甚至有肠道穿孔。
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肿瘤的发生和发展与凋亡存在一定关系，凋亡涉及一个瀑布式基因表达的过程[5]。bcl-2已被确认为一种凋亡抑制基因。Hermine等[6]认为，Bcl-2可作为非霍奇金淋巴瘤(NHL)预后监测的参数，尤其对B细胞型NHL预后的判别更有意义。
本研究中，Bcl-2蛋白在低度恶性和高度恶性MALT淋巴瘤中的表达差异有显著性，在高度恶性MALT淋巴瘤中常呈阳性表达，且大多呈强阳性，在低度恶性中多呈阴性表达，这与Du等[7]报道相符。本组因肿瘤死亡的3例患者其Bcl-2表达均呈阳性，说明Bcl-2蛋白随着肿瘤的恶性程度的增加而有过度表达，表明其对判断胃肠道MALT淋巴瘤的恶性程度和预测预后均有帮助。
有研究表明，P53蛋白与大肠癌的发生有密切关系，但与肿瘤的分化程度无关[8]。李素田等[9]报道，P53蛋白在肺癌伴淋巴结转移时呈高度表达。本研究结果显示，P53蛋白与胃肠道MALT淋巴瘤的恶性程度没有关系。本组24例中有局部淋巴转移者11例，其中P53表达呈阳性5例，另6例P53表达呈阴性，统计显示P53在MALT淋巴瘤是否伴有淋巴转移中的表达无明显差异。因此P53蛋白在胃肠道MALT淋巴瘤中的意义还有待进一步探讨。
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参考文献
1 Dawson IMP,Cornes JS,Morson BC.Primary malignant lymphoid tumors of t h e intestinal tract:report of 37 cases with a study of factors influencing progno sis.Br J Surg,1961,49:80.
2 Issaacson PG,Spencer J.Invited review:malignant lymphoma of mucosa-associate d lymphoid tissue.Histopathology,1987,11:445.
3 朱梅刚，周志韶，主编.淋巴组织增生性疾病病理学.广州：广东高等教育出版社，1994. 145-150.
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4 汤钊猷主编.现代肿瘤学.上海：上海医科大学出版社，1993.994.
5 张之南，潘华珍.细胞凋亡与血液病.中华血液学杂志，1996，17：267.
6 Hermine O,Haioun C,Lepage E,et.Prognostic significance of Bcl-2 protein expr ession in aggressive non-Hodgkin's lymphoma.Groupe d'Etude des Lymphomes de I'Adulte (GELA).Blood,1996,87:265.
7 Du M,Singh N,Husseuin A,et al.Positive correlation between apoptotic and prol ife rative indices in gastrointestinal lymphomas of mucosa-associated lymphoid tiss ue (MALT).J Pathol,1996,178:379.
8 朱有法，朱景旭，许敬尧，等.大肠腺瘤不典型增生及癌变组织中P53基因的表达及意义. 中华病理学杂志，1996，25：306.
9 李素田，刘鸿瑞，王德田.肺鳞状细胞癌中P53蛋白表达及P53基因突变的检测.中华病理 学杂志，1998，27：123.
(收稿：1999-06-18), http://www.100md.com