转化生长因子-β与甲状腺
作者：武晓泓 刘 超 蒋须勤
单位：南京医科大学第一附属医院内分泌科(210029)
关键词：
江苏医药990915 转化生长因子-β(Transforming growth factor-β， TGF-β)是一种多肽生长因子，其活性形式由两条相同多肽链(112个氨基酸)经二硫键相连的二聚体组成，分子量为25KD，可由多种正常细胞和肿瘤组织产生。在人体中，TGF-β存在三种异构体，即TGF-β 1，2，3。其特异性高亲和力受体分为Ⅰ、Ⅱ两型，是跨膜丝/苏氨酸激酶，广泛分布于非转化细胞膜上。TGF-β主要通过自分泌和旁分泌机制调节组织细胞的功能。其生物学功能异常复杂，在组织细胞的增殖、分化、间质形成和损伤修复中起着关键作用。本文重点介绍TGF-β与甲状腺生理和病理之间的内在联系。
一、TGF-β的生物学功能
, 百拇医药
作为一种高效能的生长因子，TGF-β对多种组织细胞的生长与分化具有调控作用。其对靶细胞的影响取决于细胞的类型、分化状态、生长条件及有无其他生长因子存在等多种因素。研究显示，TGF-β对间质来源的细胞起刺激生长作用，但却抑制上皮细胞(如甲状腺细胞)的增殖[1]。
TGF-β也是一类极强的免疫调节剂[1，2]。它可抑制T、B淋巴细胞、胸腺细胞、自然杀伤细胞(NK细胞)、淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK细胞)的增殖及杀伤性T细胞(CTL)的产生；影响免疫球蛋白的合成；拮抗白介素-1(IL-1)、白介素-2(IL-2)、白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、干扰素(IFN)等免疫调节因子的作用。TGF-β还是单核细胞的强趋化剂，可激活单核-巨噬细胞，高选择性灭活或抑制巨噬细胞释放过氧化物、一氧化氮，抑制中性粒细胞和T细胞粘附于内皮细胞，既能缓解炎症反应的破坏性，又协助巨噬细胞来源的生长因子在组织修复中的同化作用。
, 百拇医药
除此之外，TGF-β尚能刺激细胞外基质(ECM)的产生，抑制蛋白酶、基质酶的活性，促使ECM沉积[3]；还可增加间质蛋白质的细胞膜受体如整合素的转录、翻译和加工，促使细胞粘连，从而有助于组织损伤后的修复。
二、TGF-β对甲状腺功能的影响
实验表明，多种生物的甲状腺滤泡上皮细胞均可表达TGF-β mRNA。一般而言，这些细胞首先合成含有110KD的无生物学活性的肽链，经裂解、加工后方生成其活性形式-25KD的多肽二聚体，此过程受到碘、纤维蛋白溶酶、促甲状腺激素(TSH)、表皮生长因子(EGF)、TNF-α等因子的调节[4～6]。其中，碘、TSH、EGF和TNF-α对甲状腺细胞内TGF-β的合成与分泌具有促进作用。
TGF-β对甲状腺功能主要表现为抑制效应。Pekary等报道，TGF-β可抑制甲状腺上皮细胞膜上Na+/K+-ATP酶活性，减少Na+/I-转运体合成，从而影响碘的摄取、转运和有机化过程[7，8]。另外，此生长因子尚可降低I型脱碘酶活性[9]，并影响甲状腺球蛋白及甲状腺过氧化酶的合成，由此导致甲状腺激素合成、分泌减少[10，11]。然而，TGF-β抑制甲状腺功能的机制尚不清楚。早期的研究显示，TGF-β可减少甲状腺上皮细胞膜上TSH受体数目，降低cAMP含量。但近年发现，TGF-β并不影响TSH诱导的cAMP生成。其对甲状腺功能的调节是通过影响蛋白激酶A介导的蛋白磷酸化过程，继而阻断cAMP诱导的碘的摄取和过氧化酶的合成而实现的[11]。
, 百拇医药
除了影响甲状腺的分化功能，TGF-β还能抑制甲状腺上皮细胞的增殖[11～13]。其具体机制包括：1.通过抑制蛋白激酶C(PKC)系统阻断其他促甲状腺细胞生长因子的作用，如胰岛素样生长因子(IGF)、EGF、TSH等。2.通过改变细胞周期调节蛋白和原癌基因的表达而影响甲状腺细胞的生长。3.诱导细胞发生凋亡。Carneiro等人在研究FRTL-5细胞时发现，TGF-β1能通过增加原癌基因(c-myc)表达，降低细胞周期调节蛋白D1的含量，减少pRB蛋白磷酸化，抑制增殖期细胞的分裂。它还能通过减少p27蛋白含量，增加c-myc表达，诱导静止期细胞发生凋亡[13]。TGF-β诱导细胞凋亡的机制尚未阐明。最近有学者在研究肺上皮细胞时发现，TGF-β可诱导内浆网钙通道的合成，通过磷酸肌醇途径使胞内钙离子浓度升高，激活钙离子依赖性核酸内切酶活性，导致DNA断裂和凋亡的发生[14]。至于TGF-β处理的甲状腺上皮细胞内是否也有相似现象尚待进一步证实。
此外，有学者发现，TGF-β还可诱导正常甲状腺细胞失去上皮细胞的极性特征，形成类似间质细胞的梭形外观，抑制甲状腺滤泡形成，刺激胞外基质的合成[10]。
, 百拇医药
三、TGF-β与甲状腺疾病
作为甲状腺稳态调节网络中的一种重要的负性调节因子，TGF-β参与多种甲状腺疾病的发生发展过程。
1.甲状腺肿
动物实验显示，在甲状腺肿形成过程中，甲状腺滤泡上皮细胞内TGF-β mRNA和肽链表达明显增加，并随甲状腺肿消退而减少。但滤泡旁细胞内仍维持较高浓度的TGF-β，说明在甲状腺增生时，局部TGF-β合成增加，以限制甲状腺肿进一步增大[15]。但也有报道认为，非毒性甲状腺肿发生的主要原因是局部TGF-β生成减少[16]。这一分歧可能缘于实验设计及研究条件的差异。Asmis等在观察体外培养的人结节性甲状腺肿细胞时，发现大部分细胞的生长不被TGF-β抑制，其机制与TGF-β受体数下调、受体突变及受体激活后信号传导通路的改变有关。因此，他们指出，对TGF-β抵抗的甲状腺细胞的增殖是多发性、结节性甲状腺肿的发病机理之一[17]。此外，由于TGF-β可吸引成纤维细胞，刺激ECM沉积，故有人认为，在缺碘和硒诱导的鼠甲状腺肿中，TGF-β还参与碘致甲状腺纤维化过程[18]。
, 百拇医药
2.甲状腺肿瘤
体外实验证明，TGF-β能抑制甲状腺滤泡状癌及乳头状癌的生长、转移及浸润，促进肿瘤细胞与基质的粘附性，表明TGF-β是抑制甲状腺肿瘤发生、发展的一种重要因子[19]。所以，逃避TGF-β的抑制作用可能是甲状腺肿瘤发生、进展的关键步骤之一。但引发这一作用的机制尚不明了，可能与TGF-β表达异常、TGF-β受体下调及受体后缺陷等环节有关。与此相一致的是，一些研究显示，人甲状腺恶性肿瘤细胞中TGF-βⅡ型受体基因和蛋白质表达明显减少[20]。
3.自身免疫性甲状腺疾病(AITD)
如前所述，TGF-β是一种免疫抑制剂，抑制T、B细胞增殖，减少主要组织相容性复合体(MHC)Ⅱ类抗原表达，减轻局部炎症反应，故推测其在AITD的发生、发展中占有重要地位。但TGF-β在Graves病和桥本甲状腺炎中的作用尚未见报道。Guimaraes等在观察实验性甲状腺炎的小鼠时，发现在免疫耐受的小鼠中，其部分纯化的CD+8细胞可通过产生IL-4和TGF-β，抑制免疫反应[21]。
, 百拇医药
4.正常甲状腺功能病态综合征(ESS)
临床资料表明，TNF-α、IL-6等细胞因子参与调节ESS患者的甲状腺功能。最近，Corica等又发现，患有ESS的老年病人中，其血浆TGF-β1浓度明显增高，并且与rT3浓度的升高直接相关。这一现象可能是TGF-β1抑制5′-脱碘酶活性所致，表明TGF-β1参与ESS的发病过程[22]。
参考文献
?[1] Sporn MB，et al.J Cell Biol 1992；119：1017.
?[2] Kehrl JH，et al.J Immunol 1991；146：4016.
?[3] Okuda S，et al.J Clin Invest 1990；86：453.
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?[4] Cowin AJ，et al.J Endocrinol 1995；44：67.
?[5] Pekary AE，et al.Am J Physiol 1995；268：R808.
?[6] Cowin AJ，et al.J Endocrinol 1996；148：87.
?[7] Pekary AE，et al.J Interfer Cytok Res 1997；17：185.
?[8] Pekary AE，et al.Endocrinol 1998；139：703.
?[9] Pekary AE，et al.Mol Cell Endocrinol 1994；101：R31.
, http://www.100md.com
?[10] Toda S，et al.Endocrinol 1997；138：5561.
?[11] Taton M，et al.Mol Cell Endocrinol 1993；95：13.
?[12] Pang XP，et al.Endocrinol 1992；131：45.
?[13] Carneiro C，et al.Oncogene 1998；16：1455.
?[14] Giannini G，et al.Science Wash 1992；DC 257：91.
?[15] Logan A，et al.J Endocrinol 1994；141：45.
?[16] Grubeck LB，et al.J Clin Invest 1989；83：764.
, 百拇医药
?[17] Amis LM，et al.J Endocrinol 1996；149：485.
?[18] Contempre B，et al.Thyroid 1995；5(Suppl1)：S33.
?[19] Holting T，et al.J Clin Endocrinol Metab 1994；79：806.
?[20] Lazzereschi D，et al.Cancer Res 1997；57：2071.
?[21] Guimaraes VC，et al.Endocrinol 1996；137：2199.
?[22] Corica F，et al.Eur J Endocrinol 1998；138：47., http://www.100md.com
单位：南京医科大学第一附属医院内分泌科(210029)
关键词：
江苏医药990915 转化生长因子-β(Transforming growth factor-β， TGF-β)是一种多肽生长因子，其活性形式由两条相同多肽链(112个氨基酸)经二硫键相连的二聚体组成，分子量为25KD，可由多种正常细胞和肿瘤组织产生。在人体中，TGF-β存在三种异构体，即TGF-β 1，2，3。其特异性高亲和力受体分为Ⅰ、Ⅱ两型，是跨膜丝/苏氨酸激酶，广泛分布于非转化细胞膜上。TGF-β主要通过自分泌和旁分泌机制调节组织细胞的功能。其生物学功能异常复杂，在组织细胞的增殖、分化、间质形成和损伤修复中起着关键作用。本文重点介绍TGF-β与甲状腺生理和病理之间的内在联系。
一、TGF-β的生物学功能
, 百拇医药
作为一种高效能的生长因子，TGF-β对多种组织细胞的生长与分化具有调控作用。其对靶细胞的影响取决于细胞的类型、分化状态、生长条件及有无其他生长因子存在等多种因素。研究显示，TGF-β对间质来源的细胞起刺激生长作用，但却抑制上皮细胞(如甲状腺细胞)的增殖[1]。
TGF-β也是一类极强的免疫调节剂[1，2]。它可抑制T、B淋巴细胞、胸腺细胞、自然杀伤细胞(NK细胞)、淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK细胞)的增殖及杀伤性T细胞(CTL)的产生；影响免疫球蛋白的合成；拮抗白介素-1(IL-1)、白介素-2(IL-2)、白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、干扰素(IFN)等免疫调节因子的作用。TGF-β还是单核细胞的强趋化剂，可激活单核-巨噬细胞，高选择性灭活或抑制巨噬细胞释放过氧化物、一氧化氮，抑制中性粒细胞和T细胞粘附于内皮细胞，既能缓解炎症反应的破坏性，又协助巨噬细胞来源的生长因子在组织修复中的同化作用。
, 百拇医药
除此之外，TGF-β尚能刺激细胞外基质(ECM)的产生，抑制蛋白酶、基质酶的活性，促使ECM沉积[3]；还可增加间质蛋白质的细胞膜受体如整合素的转录、翻译和加工，促使细胞粘连，从而有助于组织损伤后的修复。
二、TGF-β对甲状腺功能的影响
实验表明，多种生物的甲状腺滤泡上皮细胞均可表达TGF-β mRNA。一般而言，这些细胞首先合成含有110KD的无生物学活性的肽链，经裂解、加工后方生成其活性形式-25KD的多肽二聚体，此过程受到碘、纤维蛋白溶酶、促甲状腺激素(TSH)、表皮生长因子(EGF)、TNF-α等因子的调节[4～6]。其中，碘、TSH、EGF和TNF-α对甲状腺细胞内TGF-β的合成与分泌具有促进作用。
TGF-β对甲状腺功能主要表现为抑制效应。Pekary等报道，TGF-β可抑制甲状腺上皮细胞膜上Na+/K+-ATP酶活性，减少Na+/I-转运体合成，从而影响碘的摄取、转运和有机化过程[7，8]。另外，此生长因子尚可降低I型脱碘酶活性[9]，并影响甲状腺球蛋白及甲状腺过氧化酶的合成，由此导致甲状腺激素合成、分泌减少[10，11]。然而，TGF-β抑制甲状腺功能的机制尚不清楚。早期的研究显示，TGF-β可减少甲状腺上皮细胞膜上TSH受体数目，降低cAMP含量。但近年发现，TGF-β并不影响TSH诱导的cAMP生成。其对甲状腺功能的调节是通过影响蛋白激酶A介导的蛋白磷酸化过程，继而阻断cAMP诱导的碘的摄取和过氧化酶的合成而实现的[11]。
, 百拇医药
除了影响甲状腺的分化功能，TGF-β还能抑制甲状腺上皮细胞的增殖[11～13]。其具体机制包括：1.通过抑制蛋白激酶C(PKC)系统阻断其他促甲状腺细胞生长因子的作用，如胰岛素样生长因子(IGF)、EGF、TSH等。2.通过改变细胞周期调节蛋白和原癌基因的表达而影响甲状腺细胞的生长。3.诱导细胞发生凋亡。Carneiro等人在研究FRTL-5细胞时发现，TGF-β1能通过增加原癌基因(c-myc)表达，降低细胞周期调节蛋白D1的含量，减少pRB蛋白磷酸化，抑制增殖期细胞的分裂。它还能通过减少p27蛋白含量，增加c-myc表达，诱导静止期细胞发生凋亡[13]。TGF-β诱导细胞凋亡的机制尚未阐明。最近有学者在研究肺上皮细胞时发现，TGF-β可诱导内浆网钙通道的合成，通过磷酸肌醇途径使胞内钙离子浓度升高，激活钙离子依赖性核酸内切酶活性，导致DNA断裂和凋亡的发生[14]。至于TGF-β处理的甲状腺上皮细胞内是否也有相似现象尚待进一步证实。
此外，有学者发现，TGF-β还可诱导正常甲状腺细胞失去上皮细胞的极性特征，形成类似间质细胞的梭形外观，抑制甲状腺滤泡形成，刺激胞外基质的合成[10]。
, 百拇医药
三、TGF-β与甲状腺疾病
作为甲状腺稳态调节网络中的一种重要的负性调节因子，TGF-β参与多种甲状腺疾病的发生发展过程。
1.甲状腺肿
动物实验显示，在甲状腺肿形成过程中，甲状腺滤泡上皮细胞内TGF-β mRNA和肽链表达明显增加，并随甲状腺肿消退而减少。但滤泡旁细胞内仍维持较高浓度的TGF-β，说明在甲状腺增生时，局部TGF-β合成增加，以限制甲状腺肿进一步增大[15]。但也有报道认为，非毒性甲状腺肿发生的主要原因是局部TGF-β生成减少[16]。这一分歧可能缘于实验设计及研究条件的差异。Asmis等在观察体外培养的人结节性甲状腺肿细胞时，发现大部分细胞的生长不被TGF-β抑制，其机制与TGF-β受体数下调、受体突变及受体激活后信号传导通路的改变有关。因此，他们指出，对TGF-β抵抗的甲状腺细胞的增殖是多发性、结节性甲状腺肿的发病机理之一[17]。此外，由于TGF-β可吸引成纤维细胞，刺激ECM沉积，故有人认为，在缺碘和硒诱导的鼠甲状腺肿中，TGF-β还参与碘致甲状腺纤维化过程[18]。
, 百拇医药
2.甲状腺肿瘤
体外实验证明，TGF-β能抑制甲状腺滤泡状癌及乳头状癌的生长、转移及浸润，促进肿瘤细胞与基质的粘附性，表明TGF-β是抑制甲状腺肿瘤发生、发展的一种重要因子[19]。所以，逃避TGF-β的抑制作用可能是甲状腺肿瘤发生、进展的关键步骤之一。但引发这一作用的机制尚不明了，可能与TGF-β表达异常、TGF-β受体下调及受体后缺陷等环节有关。与此相一致的是，一些研究显示，人甲状腺恶性肿瘤细胞中TGF-βⅡ型受体基因和蛋白质表达明显减少[20]。
3.自身免疫性甲状腺疾病(AITD)
如前所述，TGF-β是一种免疫抑制剂，抑制T、B细胞增殖，减少主要组织相容性复合体(MHC)Ⅱ类抗原表达，减轻局部炎症反应，故推测其在AITD的发生、发展中占有重要地位。但TGF-β在Graves病和桥本甲状腺炎中的作用尚未见报道。Guimaraes等在观察实验性甲状腺炎的小鼠时，发现在免疫耐受的小鼠中，其部分纯化的CD+8细胞可通过产生IL-4和TGF-β，抑制免疫反应[21]。
, 百拇医药
4.正常甲状腺功能病态综合征(ESS)
临床资料表明，TNF-α、IL-6等细胞因子参与调节ESS患者的甲状腺功能。最近，Corica等又发现，患有ESS的老年病人中，其血浆TGF-β1浓度明显增高，并且与rT3浓度的升高直接相关。这一现象可能是TGF-β1抑制5′-脱碘酶活性所致，表明TGF-β1参与ESS的发病过程[22]。
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