己酮可可碱对糖尿病周围神经病变疗效观察
作者：隋春华 杨裕国 钟 斌
单位：上海第二医科大学附属第九人民医院内分泌科(200011)
关键词：己酮可可碱；糖尿病，非胰岛素依赖型；周围神经系统疾病
实用医学杂志990902 摘 要 目的：观察己酮可可碱对糖尿病周围神经病变的治疗作用。方法：观察42例2型糖尿病合并周围神经病变的患者用己酮可可碱治疗前后血粘度及周围神经传导速度的变化。结果：己酮可可碱能明显降低糖尿病患者全血高切、低切粘度及血浆粘度，并提高正中神经、尺神经、腓总神经的运动神经传导速度及正中神经、尺神经、腓肠神经的感觉神经传导速度，经统计学方法处理，治疗前后的测定值间具有显著性差异，且血粘度的下降与周围神经传导速度的提高呈负相关。结论：己酮可可碱通过增加红细胞膜顺应性，降低糖尿病患者高血粘度状态，改善周围神经内、外膜中血管的微循环，提高周围神经的传导速度，改善糖尿病周围神经病变患者肢体麻木、疼痛等症状。
, 百拇医药
糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy,DPN)是2型糖尿病(diabetes mellitus,DM)慢性并发症中最常见的并发症之一。其发病机制较为复杂，而血液高凝状态对微血管病变的发生起重要作用。本研究旨在观察己酮可可碱改善糖尿病血液高粘度状态、治疗DPN的疗效及探讨其作用机制。
1 资料与方法
1.1 研究对象 系我院1997年6月～1998年7月住院病人，符合1985年WHO糖尿病专家委员会制定的2型DM的诊断标准，共48例，男26例，女22例，平均年龄60.4岁(35～74岁)，平均糖尿病病程8.9年(4～21年)。入选病例均有不同程度的肢体麻木或疼痛等症状及膝和跟腱反射减弱或消失，周围神经传导速度(PNCV)均低于我院正常值。
1.2 给药方法 己酮可可碱疗程4周。第1～2周，每日上午给300mg针剂加入林格氏液500ml中静滴4小时，晚餐后再给予口服片剂400mg。第3～4周，每日分别于早、中、晚餐后口服片剂400mg。所有病例维持原糖尿病治疗方案不变，不使用任何血管扩张药及影响血粘度和血小板活性的药物。
, 百拇医药
1.3 检测方法 本组病例均于己酮可可碱治疗前及治疗后每隔2周测血粘度和同一条周围神经的传导速度，并于己酮可可碱治疗前及治疗4周后分别测空腹血糖、果糖胺、糖化血红蛋白、血清甘油三酯及总胆固醇。采用美国杜邦DAPE公司的RL型自动生化分析仪测定空腹血糖、果糖胺。采用德国葆灵曼公司的KEYSYS型自动生化分析仪测定糖化血红蛋白、血清甘油三酯及总胆固醇。用天津慧泉医疗设备公司的LBY-N6旋转式血液流变仪检测血粘度。用丹麦丹迪公司的N2000C肌电图仪测定正中神经、尺神经、腓总神经的运动神经传导速度(MCV)及正中神经、尺神经、腓肠神经的感觉神经传导速度(SCV)。
1.4 统计学方法 己酮可可碱治疗4周前后测定值的差异比较用t检验，治疗前及治疗后每隔2周所测得的血粘度值与周围神经传导速度间的相关分析用直线回归法处理，并对r值作t检验。
2 结果
本组48例中6例因明显不良反应或检查不合作而终止试验，兹将42例结果作一分析。
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2.1 用己酮可可碱治疗4周前后空腹血糖、果糖胺、糖化血红蛋白、血清甘油三酯及总胆固醇无明显改变，见表1。
表1 42例2型DM合并DPN患者用己酮可可碱治疗4周前后血糖
及脂质代谢生化指标的改变(
±s) 检测时间
空腹血糖(mmol/L)
果糖胺(mmolDMF/L)
糖化血红蛋白(%)
血清甘油三酯(mmol/L)
胆固醇(mmol/L)
, 百拇医药 治疗前
8.55±2.00
2.40±0.41
8.50±0.23
2.92±0.23
6.80±0.35
治疗后
8.34±2.30
2.30±0.35
8.37±0.19
2.91±0.11
6.78±0.40
, 百拇医药
P值
>0.05
>0.05
>0.05
>0.05
>0.05
2.2 本组病例治疗前全血高切与低切粘度、血浆粘度及细胞比积均高于我院相应正常值，经己酮可可碱治疗4周后，全血高切粘度下降(P<0.05)，全血低切粘度及血浆粘度明显下降(P<0.01)，红细胞比积则无明显改变(P>0.05)，见表2。表2 42例治疗4周前后血粘度的变化(±s) 检测时间
全血高切粘度
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全血低切粘度
血浆粘度
红细胞压积
治疗前
6.12±1.70
10.45±3.55
1.70±0.15
47.75±6.00
治疗后
5.50±1.42
8.65±2.90
1.30±0.16
, http://www.100md.com
46.34±5.03
P值
<0.05
<0.01
<0.01
>0.05
2.3 全部受试者经己酮可可碱治疗4周后，正中神经、尺神经、腓总神经的运动神经传导速度均有提高(P<0.05)，正中神经、尺神经、腓肠神经的感觉神经传导速度明显提高(P<0.01)，见表3。
表3 42例2型DM合并DPN患者用己酮可可碱治疗4周前后神经传导速度的变化(±s，m/s)
, http://www.100md.com
正中神经MCV
肘→腕
正中神经SCV
中指→腕
尺神经MCV
肘→腕
尺神经SCV
食指→腕
腓总神经MCV
踝→腓骨小头
腓肠神经SCV
踝→膝
本院正常值
, http://www.100md.com
≥50.0
≥50.0
≥50.0
≥50.0
≥45.0
≥50.0
治疗前
48.6±3.2
44.1±3.0
46.3±2.5
45.8±3.0
40.4±3.2
, 百拇医药
42.7±2.4
治疗后
54.5±3.0
55.2±3.4
52.3±3.0
56.1±2.8
45.3±2.8
53.8±2.7
P值
<0.05
<0.01
<0.05
, http://www.100md.com
<0.01
<0.05
<0.01
2.4 用直线相关法分析神经传导速度与血粘度变化的关系发现，SCV变化与血粘度变化呈负相关，r=-0.6，P<0.01；MCV变化与血粘度变化也呈负相关，r=-0.4，P<0.05。
2.5 本组病例经己酮可可碱治疗4周后肢体麻木或疼痛等症状以及膝和跟腱反射均有不同程度的改善。副反应主要为恶心、呕吐、纳差等消化道症状。
3 讨论
本组病例存在不同程度的血液高粘度状态，经己酮可可碱治疗4周后，血粘度明显下降，但红细胞比积、空腹血糖、果糖胺、糖化血红蛋白、甘油三酯及总胆固醇均无明显变化(P>0.05)。其机制是由于长期高血糖可抑制红细胞膜上磷酸二酯酶和蛋白激酶的活性，使红细胞膜中的ATP含量降低，细胞内钙离子水平增高，红细胞膜的顺应性下降，使红细胞变形能力降低，易发生红细胞聚集[1]。本文所选病例全血粘度各切速下均有增高，尤以低切速下增高为显著，而红细胞比积增高不显著，也提示其血粘度增高的原因主要与红细胞聚集性增加、红细胞变形能力降低有关，己酮可可碱能激活红细胞膜上磷酸二酯酶活性，使ATP含量上升，红细胞内增高的钙离子外流，红细胞膜顺应性恢复正常[2]。Ehrly[3]用己酮可可碱处理的红细胞穿过微孔滤过器所需压力明显减少，扫描电镜观察显示红细胞变形能力大大提高。己酮可可碱还对其他血液粘度因子有影响，减少粒细胞和血小板聚集，阻止粒细胞接触血小板激活因子来降低粒细胞的高反应性，刺激纤溶，降低血浆纤维蛋白原水平，改善血液高凝状态[4]。
, 百拇医药
本组病例经己酮可可碱治疗4周后的SCV和MCV均有增快，且在治疗过程中，周围神经传导速度的增快和血粘度的下降呈负相关。其机制是糖尿病患者神经病变存在着明显的神经内、外膜微血管病变，并与神经病变的严重程度相关[5]。糖尿病神经内、外膜微血管病变是由于糖化终末产物沉积使血管通透性增加、炎症细胞浸润并被激活，微血管壁受到损害，此过程又为血液流变性异常所加剧[6]。由于红细胞膜僵硬，红细胞聚集增强，使血粘度增高，也增加血流作用于微血管壁的应切力，加重了微血管壁的损害[7]。另外，血粘度增高、血流缓慢进一步加重了神经内、外膜微血管的循环障碍，使神经缺血、缺氧，导致SCV、MCV的降低，患者可出现肢体麻木、感觉障碍、运动迟缓及无力等症状[8]。
综上所述，己酮可可碱通过增加红细胞膜顺应性，降低2型DM患者高血粘度状态，改善周围神经内、外膜中血管的微循环，提高周围神经的传导速度，改善DPM患者肢体麻木、疼痛等症状。从本研究还发现己酮可可碱对SCV的提高作用大于MCV，其机制有待于进一步探讨。
, 百拇医药
4 参考文献
1 印小荣，戈懿芬. 己酮可可碱(Trental)对糖尿病患者微循环及血液流变学的影响. 中华内分泌代谢杂志，1998，14(1)：57.
2 Sdidler NW,Swislocki NI. The effects of pentoxifylline on the plasm a membrane Ca2+ ATP ase in age-separated rat and human erythrocytes. J Cli n Pharmacal,1992,32:332.
3 Ehrly AM. Improvements in the flow properties of blood:a new therap eutical approach in occlusive arterial disease. Angiology,1976,27:188.
, 百拇医药
4 Sonkin PL,Chen LE,Seaber AV,et al. Vasodilatoraction of pentoxifyll ine on microcirculation of rat cremaste muscle. Angiology,1992,43:462.
5 Malik RA,Tesfaye S,Thompson SD,et al. Endoneurial localization of m icrovascular damage in human diabetic neuropathy. Diabetologic,1993,36:454～459.
6 Ritthaler U,Deng Y,zhang Y,et al. Expression of receptors for advan ced glycation and products in peripheral occlusive vascular disease. Am J Pathol,1995,146:688.
7 王 怡，王仰宗. 实用临床血液流变学. 北京：学苑出版社，1994. 408 .
8 Tesfaye S,Malik RA,Ward JD. Vascular factor in diabetic neuropathy. Diabetologia,1994,37:847～854., http://www.100md.com
单位：上海第二医科大学附属第九人民医院内分泌科(200011)
关键词：己酮可可碱；糖尿病，非胰岛素依赖型；周围神经系统疾病
实用医学杂志990902 摘 要 目的：观察己酮可可碱对糖尿病周围神经病变的治疗作用。方法：观察42例2型糖尿病合并周围神经病变的患者用己酮可可碱治疗前后血粘度及周围神经传导速度的变化。结果：己酮可可碱能明显降低糖尿病患者全血高切、低切粘度及血浆粘度，并提高正中神经、尺神经、腓总神经的运动神经传导速度及正中神经、尺神经、腓肠神经的感觉神经传导速度，经统计学方法处理，治疗前后的测定值间具有显著性差异，且血粘度的下降与周围神经传导速度的提高呈负相关。结论：己酮可可碱通过增加红细胞膜顺应性，降低糖尿病患者高血粘度状态，改善周围神经内、外膜中血管的微循环，提高周围神经的传导速度，改善糖尿病周围神经病变患者肢体麻木、疼痛等症状。
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糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy,DPN)是2型糖尿病(diabetes mellitus,DM)慢性并发症中最常见的并发症之一。其发病机制较为复杂，而血液高凝状态对微血管病变的发生起重要作用。本研究旨在观察己酮可可碱改善糖尿病血液高粘度状态、治疗DPN的疗效及探讨其作用机制。
1 资料与方法
1.1 研究对象 系我院1997年6月～1998年7月住院病人，符合1985年WHO糖尿病专家委员会制定的2型DM的诊断标准，共48例，男26例，女22例，平均年龄60.4岁(35～74岁)，平均糖尿病病程8.9年(4～21年)。入选病例均有不同程度的肢体麻木或疼痛等症状及膝和跟腱反射减弱或消失，周围神经传导速度(PNCV)均低于我院正常值。
1.2 给药方法 己酮可可碱疗程4周。第1～2周，每日上午给300mg针剂加入林格氏液500ml中静滴4小时，晚餐后再给予口服片剂400mg。第3～4周，每日分别于早、中、晚餐后口服片剂400mg。所有病例维持原糖尿病治疗方案不变，不使用任何血管扩张药及影响血粘度和血小板活性的药物。
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1.3 检测方法 本组病例均于己酮可可碱治疗前及治疗后每隔2周测血粘度和同一条周围神经的传导速度，并于己酮可可碱治疗前及治疗4周后分别测空腹血糖、果糖胺、糖化血红蛋白、血清甘油三酯及总胆固醇。采用美国杜邦DAPE公司的RL型自动生化分析仪测定空腹血糖、果糖胺。采用德国葆灵曼公司的KEYSYS型自动生化分析仪测定糖化血红蛋白、血清甘油三酯及总胆固醇。用天津慧泉医疗设备公司的LBY-N6旋转式血液流变仪检测血粘度。用丹麦丹迪公司的N2000C肌电图仪测定正中神经、尺神经、腓总神经的运动神经传导速度(MCV)及正中神经、尺神经、腓肠神经的感觉神经传导速度(SCV)。
1.4 统计学方法 己酮可可碱治疗4周前后测定值的差异比较用t检验，治疗前及治疗后每隔2周所测得的血粘度值与周围神经传导速度间的相关分析用直线回归法处理，并对r值作t检验。
2 结果
本组48例中6例因明显不良反应或检查不合作而终止试验，兹将42例结果作一分析。
, http://www.100md.com
2.1 用己酮可可碱治疗4周前后空腹血糖、果糖胺、糖化血红蛋白、血清甘油三酯及总胆固醇无明显改变，见表1。
表1 42例2型DM合并DPN患者用己酮可可碱治疗4周前后血糖
及脂质代谢生化指标的改变(
±s) 检测时间空腹血糖(mmol/L)
果糖胺(mmolDMF/L)
糖化血红蛋白(%)
血清甘油三酯(mmol/L)
胆固醇(mmol/L)
, 百拇医药 治疗前
8.55±2.00
2.40±0.41
8.50±0.23
2.92±0.23
6.80±0.35
治疗后
8.34±2.30
2.30±0.35
8.37±0.19
2.91±0.11
6.78±0.40
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P值
>0.05
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2.2 本组病例治疗前全血高切与低切粘度、血浆粘度及细胞比积均高于我院相应正常值，经己酮可可碱治疗4周后，全血高切粘度下降(P<0.05)，全血低切粘度及血浆粘度明显下降(P<0.01)，红细胞比积则无明显改变(P>0.05)，见表2。表2 42例治疗4周前后血粘度的变化(
±s) 检测时间全血高切粘度
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全血低切粘度
血浆粘度
红细胞压积
治疗前
6.12±1.70
10.45±3.55
1.70±0.15
47.75±6.00
治疗后
5.50±1.42
8.65±2.90
1.30±0.16
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46.34±5.03
P值
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2.3 全部受试者经己酮可可碱治疗4周后，正中神经、尺神经、腓总神经的运动神经传导速度均有提高(P<0.05)，正中神经、尺神经、腓肠神经的感觉神经传导速度明显提高(P<0.01)，见表3。
表3 42例2型DM合并DPN患者用己酮可可碱治疗4周前后神经传导速度的变化(
±s，m/s), http://www.100md.com
正中神经MCV
肘→腕
正中神经SCV
中指→腕
尺神经MCV
肘→腕
尺神经SCV
食指→腕
腓总神经MCV
踝→腓骨小头
腓肠神经SCV
踝→膝
本院正常值
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≥50.0
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≥50.0
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≥45.0
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治疗前
48.6±3.2
44.1±3.0
46.3±2.5
45.8±3.0
40.4±3.2
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42.7±2.4
治疗后
54.5±3.0
55.2±3.4
52.3±3.0
56.1±2.8
45.3±2.8
53.8±2.7
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2.4 用直线相关法分析神经传导速度与血粘度变化的关系发现，SCV变化与血粘度变化呈负相关，r=-0.6，P<0.01；MCV变化与血粘度变化也呈负相关，r=-0.4，P<0.05。
2.5 本组病例经己酮可可碱治疗4周后肢体麻木或疼痛等症状以及膝和跟腱反射均有不同程度的改善。副反应主要为恶心、呕吐、纳差等消化道症状。
3 讨论
本组病例存在不同程度的血液高粘度状态，经己酮可可碱治疗4周后，血粘度明显下降，但红细胞比积、空腹血糖、果糖胺、糖化血红蛋白、甘油三酯及总胆固醇均无明显变化(P>0.05)。其机制是由于长期高血糖可抑制红细胞膜上磷酸二酯酶和蛋白激酶的活性，使红细胞膜中的ATP含量降低，细胞内钙离子水平增高，红细胞膜的顺应性下降，使红细胞变形能力降低，易发生红细胞聚集[1]。本文所选病例全血粘度各切速下均有增高，尤以低切速下增高为显著，而红细胞比积增高不显著，也提示其血粘度增高的原因主要与红细胞聚集性增加、红细胞变形能力降低有关，己酮可可碱能激活红细胞膜上磷酸二酯酶活性，使ATP含量上升，红细胞内增高的钙离子外流，红细胞膜顺应性恢复正常[2]。Ehrly[3]用己酮可可碱处理的红细胞穿过微孔滤过器所需压力明显减少，扫描电镜观察显示红细胞变形能力大大提高。己酮可可碱还对其他血液粘度因子有影响，减少粒细胞和血小板聚集，阻止粒细胞接触血小板激活因子来降低粒细胞的高反应性，刺激纤溶，降低血浆纤维蛋白原水平，改善血液高凝状态[4]。
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本组病例经己酮可可碱治疗4周后的SCV和MCV均有增快，且在治疗过程中，周围神经传导速度的增快和血粘度的下降呈负相关。其机制是糖尿病患者神经病变存在着明显的神经内、外膜微血管病变，并与神经病变的严重程度相关[5]。糖尿病神经内、外膜微血管病变是由于糖化终末产物沉积使血管通透性增加、炎症细胞浸润并被激活，微血管壁受到损害，此过程又为血液流变性异常所加剧[6]。由于红细胞膜僵硬，红细胞聚集增强，使血粘度增高，也增加血流作用于微血管壁的应切力，加重了微血管壁的损害[7]。另外，血粘度增高、血流缓慢进一步加重了神经内、外膜微血管的循环障碍，使神经缺血、缺氧，导致SCV、MCV的降低，患者可出现肢体麻木、感觉障碍、运动迟缓及无力等症状[8]。
综上所述，己酮可可碱通过增加红细胞膜顺应性，降低2型DM患者高血粘度状态，改善周围神经内、外膜中血管的微循环，提高周围神经的传导速度，改善DPM患者肢体麻木、疼痛等症状。从本研究还发现己酮可可碱对SCV的提高作用大于MCV，其机制有待于进一步探讨。
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4 参考文献
1 印小荣，戈懿芬. 己酮可可碱(Trental)对糖尿病患者微循环及血液流变学的影响. 中华内分泌代谢杂志，1998，14(1)：57.
2 Sdidler NW,Swislocki NI. The effects of pentoxifylline on the plasm a membrane Ca2+ ATP ase in age-separated rat and human erythrocytes. J Cli n Pharmacal,1992,32:332.
3 Ehrly AM. Improvements in the flow properties of blood:a new therap eutical approach in occlusive arterial disease. Angiology,1976,27:188.
, 百拇医药
4 Sonkin PL,Chen LE,Seaber AV,et al. Vasodilatoraction of pentoxifyll ine on microcirculation of rat cremaste muscle. Angiology,1992,43:462.
5 Malik RA,Tesfaye S,Thompson SD,et al. Endoneurial localization of m icrovascular damage in human diabetic neuropathy. Diabetologic,1993,36:454～459.
6 Ritthaler U,Deng Y,zhang Y,et al. Expression of receptors for advan ced glycation and products in peripheral occlusive vascular disease. Am J Pathol,1995,146:688.
7 王 怡，王仰宗. 实用临床血液流变学. 北京：学苑出版社，1994. 408 .
8 Tesfaye S,Malik RA,Ward JD. Vascular factor in diabetic neuropathy. Diabetologia,1994,37:847～854., http://www.100md.com