结直肠癌术前、后化疗与手术总体治疗的临床研究
作者：刘福坤 许 哲 黎介寿 祁晓平 李国立
单位：中国人民解放军南京军区南京总医院普外研究所 江苏省南京市 210002
关键词：结直肠肿瘤/ 外科学；结直肠肿瘤/ 药物疗法；结直肠肿瘤/ 放射疗法
世界华人消化杂志990949 中国图书馆分类号 R 735.34
Subject headings colorectal neoplasms/ surgery; colorectal neoplasms/ drug therapy; colorectal neoplasms/ radiotherapy
目前，手术治疗仍为结直肠癌最有效的首选治疗方法，但五年成活率仍在50%左右. 为了提高结直肠癌的治愈率，我们对1990-01/ 1993-12在我院住院的249例患者进行了化疗手术化疗的总体治疗对比研究，现报告如下.
, http://www.100md.com
1 材料和方法
1.1 材料 1990-01/ 1993-12经病理证实为结直肠癌的住院患者，年龄在70岁以下，无远处转移者，共249例. 全部患者均接受了结直肠癌根治性切除术. 术毕4000 mL无菌蒸馏水清洗腹腔后，腹内置入80 mg顺铂作腹腔化疗. 切除的标本均行病理检查. 对Dukes B2和C期216例中，除7例中途自动中止治疗外，其余209例中男127例，女82例. 平均年龄51岁(26岁～70岁)，B期107例，C期102例. 病变位于右半结肠者62例，左半结肠者86例和直肠者61例. 贯序分为3个治疗组进行研究：单纯手术组73例；手术加术后化疗组67例；手术加术前术后化疗组69例.
1.2 方法 术前辅助化疗：一经病理证实为结直肠腺癌，即开始行辅助化疗. 对结肠癌患者术前行1疗程的静脉化疗，顺铂60 mg/ m2，溶于40 mL生理盐水于第1天iv，甲酰四氢叶酸钙20 mg/ m2，加入250 mL 50 g/ L葡萄糖水中iv. 滴完后再用5-FU 450 mg/ m2加入500 mL 50 g/ L葡萄糖水中iv. 1次/ d，连用5 d. 对直肠癌患者术前作单次选择性动脉插管化疗. 采用Seldinger技术，经右侧股动脉插管至靶血管，注射造影剂在肿瘤显影后，一次性注入顺铂60 mg/ m2，CF 200 mg/ m2，5-FU(600～750) mg/ m2. 化疗后7 d～10 d手术. 术后辅助化疗：术后3 wk开始，共8疗程，用药及剂量同术前辅助化疗，4 wk一个疗程，6 mo后2 mo～3 mo一疗程. 化疗前后检查肝肾功能外周血白细胞、血小板和心电图，记录患者出现毒性反应的级别. 出现3级或3级以上毒性反应，则化疗推迟1 wk～2 wk进行. 全部患者均作随访. 观察并记录患者最早出现复发的部位和时间，无病生存时间和总生存时间分别指接受手术当天至出现复发和因结直肠癌死亡的时间，计算无病生存率和总生存率.
, 百拇医药
统计学处理 应用Statistica统计软件，生存资料的单因素分析，应用Kaplan-Meier法作生存曲线，以Log-rank法作显著性检验. 影响预后的多因素分析用Cox风险比例模型，失访病例和非结直肠癌死亡病例按统计要求列为截尾数据处理. 计数资料组间差异作χ2检验，计量资料组间差异作方差分析. P<0.05为检验有显著性.
2 结果
本组没有发生感染，也没有因化疗引起死亡者，术前辅助化疗后患者均能如期接受手术治疗. 常见的毒性反应有恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应，脱发和静脉炎. 少数患者出现白细胞和血小板减少的骨髓毒性反应，肝肾功能异常. 多数患者能顺利完成化疗. 只有14例在4疗程～6疗程时出现4级胃肠道反应而停止化疗. 49例出现2级～3级白细胞减少，暂停化疗，应用增高白细胞的药物，2 wk后恢复化疗.
2.1 手术情况 根据癌灶部位分别行根治性右半结肠切除术、横结肠切除术、左半结肠切除术、经腹直肠癌低位前切除术或腹会阴联合切除术. 209例结直肠癌患者均按计划接受手术，术后患者恢复良好，体内肉眼无癌残留.
, 百拇医药
2.2 生存情况 全部患者随访15 mo～81 mo，中位随访53 mo，随访率96.8%，7例失访患者中，3例术后出院后失访. 至随访结束，单纯手术组共有33例复发，23例死亡；术后辅助化疗组有19例复发，13例死亡；而术前加术后辅助化疗组分别为16例和13例. 以Kaplan-Meier法计算，3组患者的3年累积DFS分别为64%，77%和88%；3年累积OS分别为76%，86%和91%；5年累积DFS 55%，71%和76%；5年累积OS分别为66%，79%和80%(表1). 与单纯手术相比，术后辅助化疗组提高结直肠癌无病生存期(P=0.0333)，患者总生存期也有提高的趋势，但缺乏统计学意义(P=0.0743)；加用术前辅助化疗. 不仅无病生存率提高(P=0.0015)，总生存率也有显著提高(P=0.02270).
表1 不同治疗组结直肠癌患者的累积生存率 (%) 分 组
无病例生存率(DSF)
, 百拇医药
总生存率(OS)
3年
5年
3年
5年
单纯手术
64
55
76
66
术后辅助化疗
77
71a
, 百拇医药
86
79
术前后辅助化疗
88
76b
91
80a
aP<0.05，bP<0.01，Log-rank检验，vs单纯手术组.
3 讨论
我们曾经研究发现大肠癌在手术时50%的患者骨髓血中可以找到转移癌细胞[1-3]. 彻底的手术只能切除肿块的本身和清扫可能转移的淋巴结. 对已经转移的癌细胞和残留在局部的微小癌灶用手术方法无法去除，这是治疗失败的主要原因. 过去，对大肠癌化疗的研究较多，是否能提高五年生存率，未能得到明确的结论. 以往许多研究选择的病例多在中晚期，在肿瘤没有切除的基础上进行的，由于肿瘤负荷量大，单纯的化疗很难起明显的治疗作用，即使缓解也是暂时的，对总体生存率影响不大. 为了观察手术并结合手术前后化疗的疗效，我们连续对我院4 a间收治的209例患者进行分组研究. 根据肿瘤动力学的原则，肿瘤越小化疗效果越明显，在肿瘤根治性切除后，对可能残存的少数癌细胞，应用联合化疗的方法，可以起到较好的杀灭作用. 而且，在大块肿瘤去除之后，残存的癌细胞很快会进入快速增殖期，这时尽快应用化疗会增加治疗效果. 本组患者术前化疗后7 d～10 d行手术，术中除遵守无瘤操作原则，进行根治性切除外，大量灭菌蒸馏水清洗腹腔后并放置80 mg顺铂作腹腔化疗. 术后2 wk～3 wk常规行8个疗程的全身化疗. 本研究表明术前化疗不影响手术和切口的愈合，不影响身体的正常恢复. 术前辅助化疗与术后辅助化疗相比有其优点：①对已存在的微转移灶能得到更早的治疗；②抑制了有增殖活力的癌细胞，可减少术前和术中癌细胞的医源性播散；③在肿瘤血管和淋巴管未破坏前应用化疗，提高局部用药浓度，提高疗效. ④降低临床分期，缩小原发病灶，增加切除率. 结直肠癌一旦侵犯粘膜下层，癌细胞就可以进入血液或淋巴，产生全身转移. 我们发现，术前加术后辅助化疗较单纯手术不仅显著提高了无病生存期(5年累积DSF：76% vs 55%，P=0.0015%)，而且总生存率也有显著提高(5年累积OS：80% vs 66%，P=0.0227). 与术后辅助化疗组相比，其疗效亦有提高的趋势.通讯作者 刘福坤
, 百拇医药
4 参考文献
1 Cohen AM, Tremitteras S, Candela F, Thaler HT, Sigurdson ER. Prognosis of node postive colon cancer. Cancer, 1991；67：1859-1861
2 Lindemann F, Schlimok G, Dirschedl P, Witte J, Riethmuller G. Prognostic significance of micrometastatic tumor cells in bone marrow of colonrectal cancer patients. Lancet, 1992；340：685-689
3 刘福坤，臧静，黎介寿，祁晓平. 胃肠道肿瘤患者骨髓中膜上皮抗原表达细胞的检测及其临床意义. 南京大学学报(自然科学医学专辑)，1995；31：17-21
收稿日期 1999-04-08 修回日期 1999-07-01, 百拇医药
单位：中国人民解放军南京军区南京总医院普外研究所 江苏省南京市 210002
关键词：结直肠肿瘤/ 外科学；结直肠肿瘤/ 药物疗法；结直肠肿瘤/ 放射疗法
世界华人消化杂志990949 中国图书馆分类号 R 735.34
Subject headings colorectal neoplasms/ surgery; colorectal neoplasms/ drug therapy; colorectal neoplasms/ radiotherapy
目前，手术治疗仍为结直肠癌最有效的首选治疗方法，但五年成活率仍在50%左右. 为了提高结直肠癌的治愈率，我们对1990-01/ 1993-12在我院住院的249例患者进行了化疗手术化疗的总体治疗对比研究，现报告如下.
, http://www.100md.com
1 材料和方法
1.1 材料 1990-01/ 1993-12经病理证实为结直肠癌的住院患者，年龄在70岁以下，无远处转移者，共249例. 全部患者均接受了结直肠癌根治性切除术. 术毕4000 mL无菌蒸馏水清洗腹腔后，腹内置入80 mg顺铂作腹腔化疗. 切除的标本均行病理检查. 对Dukes B2和C期216例中，除7例中途自动中止治疗外，其余209例中男127例，女82例. 平均年龄51岁(26岁～70岁)，B期107例，C期102例. 病变位于右半结肠者62例，左半结肠者86例和直肠者61例. 贯序分为3个治疗组进行研究：单纯手术组73例；手术加术后化疗组67例；手术加术前术后化疗组69例.
1.2 方法 术前辅助化疗：一经病理证实为结直肠腺癌，即开始行辅助化疗. 对结肠癌患者术前行1疗程的静脉化疗，顺铂60 mg/ m2，溶于40 mL生理盐水于第1天iv，甲酰四氢叶酸钙20 mg/ m2，加入250 mL 50 g/ L葡萄糖水中iv. 滴完后再用5-FU 450 mg/ m2加入500 mL 50 g/ L葡萄糖水中iv. 1次/ d，连用5 d. 对直肠癌患者术前作单次选择性动脉插管化疗. 采用Seldinger技术，经右侧股动脉插管至靶血管，注射造影剂在肿瘤显影后，一次性注入顺铂60 mg/ m2，CF 200 mg/ m2，5-FU(600～750) mg/ m2. 化疗后7 d～10 d手术. 术后辅助化疗：术后3 wk开始，共8疗程，用药及剂量同术前辅助化疗，4 wk一个疗程，6 mo后2 mo～3 mo一疗程. 化疗前后检查肝肾功能外周血白细胞、血小板和心电图，记录患者出现毒性反应的级别. 出现3级或3级以上毒性反应，则化疗推迟1 wk～2 wk进行. 全部患者均作随访. 观察并记录患者最早出现复发的部位和时间，无病生存时间和总生存时间分别指接受手术当天至出现复发和因结直肠癌死亡的时间，计算无病生存率和总生存率.
, 百拇医药
统计学处理 应用Statistica统计软件，生存资料的单因素分析，应用Kaplan-Meier法作生存曲线，以Log-rank法作显著性检验. 影响预后的多因素分析用Cox风险比例模型，失访病例和非结直肠癌死亡病例按统计要求列为截尾数据处理. 计数资料组间差异作χ2检验，计量资料组间差异作方差分析. P<0.05为检验有显著性.
2 结果
本组没有发生感染，也没有因化疗引起死亡者，术前辅助化疗后患者均能如期接受手术治疗. 常见的毒性反应有恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应，脱发和静脉炎. 少数患者出现白细胞和血小板减少的骨髓毒性反应，肝肾功能异常. 多数患者能顺利完成化疗. 只有14例在4疗程～6疗程时出现4级胃肠道反应而停止化疗. 49例出现2级～3级白细胞减少，暂停化疗，应用增高白细胞的药物，2 wk后恢复化疗.
2.1 手术情况 根据癌灶部位分别行根治性右半结肠切除术、横结肠切除术、左半结肠切除术、经腹直肠癌低位前切除术或腹会阴联合切除术. 209例结直肠癌患者均按计划接受手术，术后患者恢复良好，体内肉眼无癌残留.
, 百拇医药
2.2 生存情况 全部患者随访15 mo～81 mo，中位随访53 mo，随访率96.8%，7例失访患者中，3例术后出院后失访. 至随访结束，单纯手术组共有33例复发，23例死亡；术后辅助化疗组有19例复发，13例死亡；而术前加术后辅助化疗组分别为16例和13例. 以Kaplan-Meier法计算，3组患者的3年累积DFS分别为64%，77%和88%；3年累积OS分别为76%，86%和91%；5年累积DFS 55%，71%和76%；5年累积OS分别为66%，79%和80%(表1). 与单纯手术相比，术后辅助化疗组提高结直肠癌无病生存期(P=0.0333)，患者总生存期也有提高的趋势，但缺乏统计学意义(P=0.0743)；加用术前辅助化疗. 不仅无病生存率提高(P=0.0015)，总生存率也有显著提高(P=0.02270).
表1 不同治疗组结直肠癌患者的累积生存率 (%) 分 组
无病例生存率(DSF)
, 百拇医药
总生存率(OS)
3年
5年
3年
5年
单纯手术
64
55
76
66
术后辅助化疗
77
71a
, 百拇医药
86
79
术前后辅助化疗
88
76b
91
80a
aP<0.05，bP<0.01，Log-rank检验，vs单纯手术组.
3 讨论
我们曾经研究发现大肠癌在手术时50%的患者骨髓血中可以找到转移癌细胞[1-3]. 彻底的手术只能切除肿块的本身和清扫可能转移的淋巴结. 对已经转移的癌细胞和残留在局部的微小癌灶用手术方法无法去除，这是治疗失败的主要原因. 过去，对大肠癌化疗的研究较多，是否能提高五年生存率，未能得到明确的结论. 以往许多研究选择的病例多在中晚期，在肿瘤没有切除的基础上进行的，由于肿瘤负荷量大，单纯的化疗很难起明显的治疗作用，即使缓解也是暂时的，对总体生存率影响不大. 为了观察手术并结合手术前后化疗的疗效，我们连续对我院4 a间收治的209例患者进行分组研究. 根据肿瘤动力学的原则，肿瘤越小化疗效果越明显，在肿瘤根治性切除后，对可能残存的少数癌细胞，应用联合化疗的方法，可以起到较好的杀灭作用. 而且，在大块肿瘤去除之后，残存的癌细胞很快会进入快速增殖期，这时尽快应用化疗会增加治疗效果. 本组患者术前化疗后7 d～10 d行手术，术中除遵守无瘤操作原则，进行根治性切除外，大量灭菌蒸馏水清洗腹腔后并放置80 mg顺铂作腹腔化疗. 术后2 wk～3 wk常规行8个疗程的全身化疗. 本研究表明术前化疗不影响手术和切口的愈合，不影响身体的正常恢复. 术前辅助化疗与术后辅助化疗相比有其优点：①对已存在的微转移灶能得到更早的治疗；②抑制了有增殖活力的癌细胞，可减少术前和术中癌细胞的医源性播散；③在肿瘤血管和淋巴管未破坏前应用化疗，提高局部用药浓度，提高疗效. ④降低临床分期，缩小原发病灶，增加切除率. 结直肠癌一旦侵犯粘膜下层，癌细胞就可以进入血液或淋巴，产生全身转移. 我们发现，术前加术后辅助化疗较单纯手术不仅显著提高了无病生存期(5年累积DSF：76% vs 55%，P=0.0015%)，而且总生存率也有显著提高(5年累积OS：80% vs 66%，P=0.0227). 与术后辅助化疗组相比，其疗效亦有提高的趋势.通讯作者 刘福坤
, 百拇医药
4 参考文献
1 Cohen AM, Tremitteras S, Candela F, Thaler HT, Sigurdson ER. Prognosis of node postive colon cancer. Cancer, 1991；67：1859-1861
2 Lindemann F, Schlimok G, Dirschedl P, Witte J, Riethmuller G. Prognostic significance of micrometastatic tumor cells in bone marrow of colonrectal cancer patients. Lancet, 1992；340：685-689
3 刘福坤，臧静，黎介寿，祁晓平. 胃肠道肿瘤患者骨髓中膜上皮抗原表达细胞的检测及其临床意义. 南京大学学报(自然科学医学专辑)，1995；31：17-21
收稿日期 1999-04-08 修回日期 1999-07-01, 百拇医药