必需氨基酸和酮酸在极低蛋白饮食治疗慢性肾功能不全中的作用
作者：林爱武 任卿 钱家麒
单位：200001 上海第二医科大学附属仁济医院肾脏科
关键词：必需氨基酸；酮酸；极低蛋白饮食；慢性肾功能不全
上海医学990907 【摘要】 目的 了解必需氨基酸和酮酸是否有助于改善极低蛋白饮食(VLPD)治疗慢性肾功能不全时可能造成的营养不良和顺应性差等问题。方法 比较16例慢性肾功能不全患者应用VLPD和VLPD加必需氨基酸和酮酸前、后营养参数、肾功能指标、估算蛋白质摄入(EPI)变化的情况。结果 VLPD治疗后，患者的体重、上臂中部周径、血清前白蛋白及IGF-1均显著下降；血BUN降低(P<0.01),Ccr无明显改变；EPI高于VLPD的要求。加用必需氨基酸和酮酸后，血清前白蛋白升高(P<0.05);体重、上臂中部周径及血IGF-1均有所上升，但差异无显著性；血BUN进一步下降，Ccr略有上升，但无统计学意义；EPI无改变。结论 必需氨基酸和酮酸在VLPD治疗慢性肾功能不全中有改善并维持病人营养状况的趋势；但未发现能改善对VLPD的顺应性；能减少氮质产物积聚，有助于减轻尿毒症症状及并发症。
, http://www.100md.com
Role of essential amino acid-ketoacid in very-low protein intake treating chronic renal insufficiency
LIN Aiwu, REN Qin, QIAN Jiaqi.
Department of Nephology, Renji Hospital, Shanghai Second Medical University, 200001
【Abstract】 Objective It is reported that very-low-protein diet, VLPD can delay the progression of chronic renal insufficiency, but it may lead to malnutrition and poor compliance. This study is designed to find out whether essential amino acids and ketoacids can be supplemented to settle these problems. Methods VLPD was given during the first four weeks, then essential amino acids and ketoacids were added during the following four weeks. Nutrition parameters, renal function and EPI(estimated protein intake) were measured before and after VLPD and VLPD supplemented with essential amino acids and ketoacids.Results After four weeks of VLPD, body weight, mid-arm circumference and the levels of seum IGF-1 and BUN were significantly decreased (P<0.01); EPI was higher than 0.3g.kg-1.d-1. After essential amino acids and ketoacids had been added for four weeks, the level of serum pre-albumin was significantly increased (P<0.05); body weight, mid-arm circumference and the level of serum IGF-1 were slightly increased but of no statistical significance; EPI had no change.Conclusion Essential amino acids and ketoacids may help to maintain the nutritional status of the patients with chronic renal insufficiency who received VLPD but can not improve the compliance; VLPD supplemented with essential amino acids and ketoacids can reduce the accumulation of nitrogen products, relieve the uremic symptoms as well as the complications.(Shanghai Med J, 1999,22∶532-535)
, 百拇医药
【Key words】 Essential amino acids Ketoacids Very-low protein diet Chronic renal insufficiency
有研究提示，肾功能的进行性恶化并非原有的肾脏疾病所致，很大程度上是由血液动力学和代谢因素介导，如肾小球内高压和肾小球肥大等。又由于它们可被治疗，从而防止或延缓肾功能恶化，故日益受到重视[1]。限制饮食蛋白质摄入就是其中的一种治疗方法。现有两种治疗方案——低蛋白饮食(LPD,蛋白质摄入 0.6g.kg-1.d-1)和极低蛋白饮食(VLPD,蛋白质摄入0.3g.kg-1.d-1)。而 VLPD似有更好的效果[1,2]，但却可能有营养不良和顺应性差等问题。
, http://www.100md.com
复方α-酮酸片(商品名为开同)是一种必需氨基酸和酮酸的混合制剂。本研究通过在VLPD及加用开同治疗前后测定各项营养参数，肾功能指标，以及估算蛋白质摄入(EPI)以了解必需氨基酸和酮酸加入VLPD治疗是否有助于维持患者的营养情况，提高对VLPD的顺应性，从而达到延缓肾功能进行性损害的目的。
材料与方法
一、病例来源
慢性肾功能不全患者(Ccr<50ml/min)，生活自理，无明显浮肿、未使用免疫抑制剂，无恶性肿瘤、感染、消化道出血和心衰等伴发疾病。所有患者经药物治疗后无高磷血症、代谢性酸中毒，血压控制在一定的水平(<21.5/12kPa)。
二、方法
(一) 治疗方案 试验前4周单独用VLPD，要求热卡30kCal.kg-1.d-1，蛋白质0.3g.kg-1.d-1，后4周加用开同(每天12片，分3次服。相当于补充酮酸和必需氨基酸0.1g*kg-1*d-1)。开同由北京费森尤斯医药有限公司生产，每片含有：异亮氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸的α酮类似物、蛋氨酸的α羟基类似物，以及赖氨酸、苏氨酸、色氨酸、组氨酸、酪氨酸；总的氨基酸和酮酸的含量：600mg，总氮含量：36mg,钙含量:50mg。
, 百拇医药
(二) 观察指标 每4周随访1次门诊，观察期为8周。每次随访时，对患者进行饮食回顾，了解饮食种类和数量；测量血压、体重、右上臂中部周径；测定24小时尿蛋白定量；24小时尿尿素氮、血BUN、Cr、白蛋白、前白蛋白、血脂以及用核素放免法测定血清IGF-1(美国DSL公司)。
用Cockcroft-Gault公式计算Ccr:
Ccr=[(140-年龄)×体重(kg)]/[72×Scr(mg/dl)](女性：×0.85)；
用公式计算EPI。EPI=6.25×(UUN+0.031×体重)[3]，用以评估患者每日实际蛋白质摄入，并以此估计其对VLPD的顺应性。其中UUN指尿尿素氮(urinary urea nitrogen)即为临床测定24小时尿中的尿素氮值。
(三) 研究及统计方法 采用开放、自身对照方法；用配对t检验作统计学检查；所有数据均以平均值±标准误表示，以P<0.05为有统计学差异。
, http://www.100md.com
结果
一、一般情况
入选的16例患者均完成本试验。其中男性7例，女性9例；年龄：(55±14)岁；Ccr:(18.62±14.47)ml/min；原发病：慢性肾小球肾炎9例，高血压肾硬化2例，慢性肾盂肾炎1例，糖尿病肾病1例，成人型多囊肾1例，乙肝相关性肾炎1例，病因不明1例。
二、营养状况
VLPD治疗4周后，患者的体重、上臂中部周径、血清前白蛋白及IGF-1均显著下降；加用开同继续治疗4周后，血清前白蛋白升高(P<0.05)；体重、上臂中部周径及血IGF-1均有所上升，但与治疗前相比差异不显著。在VLPD治疗及加用开同治疗后，血白蛋白水平均无明显改变。(见表1)。
表1 16例患者随访的各项指标 项目
, http://www.100md.com
开始时
VLPD
VLPD+开同
EPI(g.kg-1.d-1)
0.74±0.25
0.56±0.18**
0.59±0.19#
体重(kg)
55.41±10.27
53.63±9.87**
, 百拇医药
53.59±10.11#
上臂中部周径(cm)
26.6±2.35
25.43±2.59*
25.46±2.22#
血 BUN(mmol/l)
18.55±8.99
15.51±8.64**
15.91±8.1#
Cr(μmol/l)
, 百拇医药
431.31±292.55
419.25±287.79
398.43±242.94
Ccr(ml/min)
18.62±14.47
18.77±13.76
19.07±14.24
白蛋白(g/l)
39.13±4.66
40.08±5.67
39.77±4.59
, 百拇医药
前白蛋白(mg/l)
360.47±105.28
316.92±51.34*
340.33±101.91※
胆固醇(mmol/l)
4.73±1.51
4.27±1.07
4.36±0.88
甘油三酯(mmol/l)
1.63±0.66
1.59±0.37
, 百拇医药
1.51±0.42
IGF-l(ng/ml)
241.19±106.26
198.06±92.34*
211.52±102.81#
*：VLPD与试验开始前比较 P<0.05；**:P<0.01
#：VLPD+开同与试验开始前比较 P<0.05；##:P<0.01
※：VLPD+开同与VLPD比较 P<0.05；
三、顺应性
, 百拇医药 VLPD治疗后EPI与治疗前的自发性EPI相比，显著降低(P<0.01)，但未达到0.3g.kg-1.d-1的要求,加用开同继续治疗4周后的EPI与加用开同前比较无明显改变，(见表1)。
进一步根据Ccr，将患者分为2组，一组Ccr<25ml/min，平均10ml/min；另一组Ccr>25ml/min,平均37ml/min。在VLPD及加用开同治疗后两组的EPI情况见表2。发现两组患者的饮食控制均未能达到VLPD标准，但Ccr较低组的患者的EPI较接近要求。表2 不同Ccr组的EPI结果
Ccr<25ml/min
(g.kg-1.d-1)
, 百拇医药
Ccr>25ml/min
(g.kg-1.d-1)
自发性
0.66±0.20
0.93±0.28
VLPD 4周后
0.49±0.12*
0.70±0.22*
VLPD+开同4周后
0.52±0.12*
, http://www.100md.com
0.71±0.26*
*与自发性EPI相比，P<0.05
四、延缓肾功能不全进展
VLPD治疗4周后，患者的血BUN降低(P<0.01)，血Cr也有所降低，但未达统计学意义，Ccr无明显改变；加用开同后，发现血BUN进一步下降，血Cr亦有所降低，Ccr略有上升，但与加用开同前比较均未达统计学意义。提示8周VLPD(后4周加用开同)治疗，虽未提示对肾功能有所改善，但却使肾功能未进一步恶化，且血中尿素氮有明显降低。
讨论
一、营养状况
尿毒症患者血中和肌肉细胞内的氨基酸浓度显著异常，常有几种氨基酸代谢特殊缺陷，包括由瓜氨酸向精氨酸转化异常，苯丙氨酸羟化异常，缬氨酸的分解加速及色氨酸蛋白结合异常[6]。所以在以VLPD治疗慢性肾功能不全时，补充上述必需氨基酸有助于保持充足的氨基酸摄入，以维持氮平衡，防止营养不良。动物实验发现补充9种必需氨基酸中的7种相应酮酸可以支持不喂食必需氨基酸的大鼠的生长。Schloerb设想酮酸可能在人体中转化成必需氨基酸[7]，且其不含氮，更有利于慢性肾功能不全患者。故补充酮酸或许也可以防止VLPD引起的营养不良。
, 百拇医药
研究证实开同能改善慢性肾功能不全患者的血清氨基酸谱，进一步改善蛋白质代谢，使蛋白质合成增加，从而能改善营养状况。所以本试验选择开同与VLPD联用，观察它在VLPD治疗慢性肾功能不全时对营养状况的影响。
近年来，血清IGF-1开始作为反映患者营养状况的重要指标。Sanaka等[9]通过相关分析发现血清IGF-1浓度与体重、上臂中部周径和白蛋白、前白蛋白的下降存在明显的相关性，显示血清IGF-1浓度是一个早期反映营养不良的指标。IGF-1主要由肾脏排泄，肾功能不同，IGF-1的排泄也不同。反映营养不良的IGF-1的标准值尚未确立[8]，但是纵向的血清IGF-1浓度的变化却可以较敏感地反映营养状态的改变。本试验中血清IGF-1在VLPD治疗4周后比治疗前显著下降，结合同时伴有其它营养指标(体重，上臂中部周径，血清前白蛋白)的下降，反映在VLPD治疗后患者出现了营养状态的下降。加用开同后血清IGF-1有所上升，虽没有统计学意义，但提示患者的营养状况可能在改善。从中也说明血清IGF-1或许是反映肾功能不全患者营养状况的一种较敏感的指标。
, 百拇医药
在长达2.2年MDRD试验中，VLPD添加必需氨基酸和/或酮酸治疗组的患者完成试验后，并没有发现明显的营养不良的表现[10]。本试验为期较短(共8周，其中加用开同仅4周)，只能初步显示出添加必需氨基酸和酮酸在VLPD治疗慢性肾功能不全患者中可能有改善并维持营养状况的作用。
二、顺应性
若发生EPI未达到饮食控制标准，其可能的原因是：患者顺应性差或机体处于蛋白质分解状态如感染、代谢性酸中毒或胃肠道出血等[11]。本研究排除了有高分解代谢的患者，并通过饮食回顾分析及EPI测定来了解患者饮食蛋白质摄入，从而进一步了解他们对VLPD的顺应性。结果显示除1例外，其他患者顺应性均较差。
许多低蛋白饮食治疗的报道也有类似顺应性差的问题，平均蛋白质摄入比规定要求高出25%～50%[9]，但在本试验中却高出了87%，造成顺应性如此差的可能原因是：VLPD要求的是高质量蛋白质，这将限制食物品种的选择[6]。本试验的饮食回顾发现患者选择的饮食品种较单一，每餐进食量大多超过规定要求。
, 百拇医药
进一步分析发现：残肾功能较好的患者，食欲相对较好，对VLPD的顺应性就较差。而残肾功能差的患者一般均有自发性饮食蛋白质摄入的减少，对VLPD的顺应性就显得似乎较好。此时若通过EPI评估患者饮食蛋白质摄入来判断对VLPD的顺应性，就可能会估计过高。因此当用EPI来判断患者对VLPD的顺应性究竟如何时，还须结合患者的临床症状如食欲，有无恶心、呕吐等情况。
为避免患者对VLPD产生顺应性差，有人推荐添加必需氨基酸或无氮酮酸但不限制蛋白质类型的VLPD治疗，它可含15～25克植物蛋白质，研究证明这种方法也能促进尿毒症症状改善并维持氮平衡[7]。
本试验结果提示添加必需氨基酸和酮酸未能改善患者对要求高质量蛋白质VLPD的顺应性。至于添加必需氨基酸和酮酸是否可以改善不限制蛋白质质量VLPD的顺应性，则本研究未能涉及。
三、延缓肾功能不全进展
, http://www.100md.com
目前认为通过限制蛋白质饮食治疗可以减轻除了贫血以外的几乎所有尿毒症症状。本试验结果显示VLPD治疗4周后血尿素氮即显著降低，服用开同后仍进一步降低。由于可使血尿素氮显著降低，故必需氨基酸和酮酸与VLPD联用在治疗慢性肾功能不全患者中有助于减轻尿毒症症状，可能对减少并发症也会有一定作用。
Barsotli等[12]报告VLPD加用必需氨基酸和/或酮酸可以使一些病例延缓肾功能恶化，但Lucas等通过对12例患者6～12个月的VLPD加用必需氨基酸和/或酮酸的治疗却提示仅使个别病例延缓肾功能不全进展。
MDRD试验结果认为只是由于限制饮食蛋白质而不是酮酸、氨基酸的作用延缓了肾脏疾病的进展[13]。而Salahudeen等[14]认为酮酸也许是通过氧化机制减轻肾脏损害。Walser等[15]也发现酮酸可以延缓肾功能不全的进展，与氨基酸、蛋白质或磷摄入无关。
, 百拇医药
加拿大的一份对288例Ccr在25～75ml/min的患者的前瞻性研究发现：其残肾功能以平均每年下降6.4ml/min的速率恶化。1989年美国的Hakim和Lazarus也报道了残肾功能减退速率为平均每年降低4.8ml/min[16]。本研究由于观察期较短，尚不能得出加必需氨基酸和酮酸有助于延缓慢性肾功能不全进展的结论。但经过8周的VLPD加开同治疗后，Ccr值并未进一步降低，反而略有升高，尽管统计学差异不显著，却提示其可能的有益作用。
参考文献
1 Meyer TW,Andeson SA,Rennke HG,et al.Reversing glomerular hypertension stabilizes established glomerular injury.Kidney Int,1987,31:752-759.
2 Walser M,William E.Should protein intake be restricted in predia-lysis patients? Kidney Int,1999,55:771-777.
, 百拇医药
3 Maroni BJ,Steinman TI,Mitch WE.A method for estimating nitrogen intake of patients with chronic renal failure.Kidney Int,1985,27:58-65.
4 Alpers DH,Stenson WF,Bier DM.Manual of nutritional therapeutics.3rd ed.Boston:Little,Brown and Company,1995.369-433.
5 Reaich D,Maroni BJ.Protein and amino acid metabolism in renal disease and renal disease.1st ed.Maryland:Williams & Wilkins,1997,1-32.
, 百拇医药 6 Mitch WE,Abras E,Walser M.Long-term effect of a new ketoacid-amino and supplement in patients with chronic renal failure.Kidney Int,1982,22:48-53.
7 Maroni BJ.Requirements for protein,calories and fat in the predia-lysis patients.in:Mitch WE,Klahr S.Nutrition and the kidney.2nd ed.Boston:Little,Brown and Company,1993,185-212.
8 Ikizer TA,Hakim RM.Nutrition in end-stage renal disease.Kidney Int,1996,50,343-357.
, http://www.100md.com
9 Maroni BJ.Protein restriction in the pre-end-stage renal disease(ESRD)patient:who,when,how and the effect on subsequent ESRD outcome.J Am Soc Nephrol,1998,9:S100-S106.
10 Kopple JD,Levey AS,Greene T,Chumlea WC et al.Modification of diet in renal disease study group.Kidney Int,1997,52:778-791.
11 Sanaka T,Shinobe M,Ando M, et al.IGF-1 as an early indicator of malnutrition in patients with end-stage renal disease.Nephron,1994,67:73-81.
, http://www.100md.com
12 Lucas PA,Meadows JH,Robertis DE,Coles GA.The risks and benefits of a low protein-essential amino acid-keto acid diet.Kidney Int,1986,29:995-1003.
13 Levey AS,Adler S.Effects of dietary protein restriction on the progression of advanced renal disease inthe modification of diet in renal disease study.Am J Kidney Dis,1996,27:652-663.
14 Salahudeen AK,Clark EC,Nath KA.Hydrogen peroxide induced renal injuury.-A protective role for pyruvate in vitro and in vivo.J Clin Invest,1991,88:1886-1897.
, 百拇医药
15 Walser M,Hill SB,Ward L,Magder L.A crossover comparison of progression of chronic renal failure.Ketoacids versus amino acids.Kidney Int,1993,43:933-939.
16 Churchill DN,Blake PG,Jindal KK et al.Chapter 1:Clinical practice guidelines for initiation of dialysis.J Am Soc Nephrol,1999,10:S287-S321.
(收稿：1999-06-18), http://www.100md.com
单位：200001 上海第二医科大学附属仁济医院肾脏科
关键词：必需氨基酸；酮酸；极低蛋白饮食；慢性肾功能不全
上海医学990907 【摘要】 目的 了解必需氨基酸和酮酸是否有助于改善极低蛋白饮食(VLPD)治疗慢性肾功能不全时可能造成的营养不良和顺应性差等问题。方法 比较16例慢性肾功能不全患者应用VLPD和VLPD加必需氨基酸和酮酸前、后营养参数、肾功能指标、估算蛋白质摄入(EPI)变化的情况。结果 VLPD治疗后，患者的体重、上臂中部周径、血清前白蛋白及IGF-1均显著下降；血BUN降低(P<0.01),Ccr无明显改变；EPI高于VLPD的要求。加用必需氨基酸和酮酸后，血清前白蛋白升高(P<0.05);体重、上臂中部周径及血IGF-1均有所上升，但差异无显著性；血BUN进一步下降，Ccr略有上升，但无统计学意义；EPI无改变。结论 必需氨基酸和酮酸在VLPD治疗慢性肾功能不全中有改善并维持病人营养状况的趋势；但未发现能改善对VLPD的顺应性；能减少氮质产物积聚，有助于减轻尿毒症症状及并发症。
, http://www.100md.com
Role of essential amino acid-ketoacid in very-low protein intake treating chronic renal insufficiency
LIN Aiwu, REN Qin, QIAN Jiaqi.
Department of Nephology, Renji Hospital, Shanghai Second Medical University, 200001
【Abstract】 Objective It is reported that very-low-protein diet, VLPD can delay the progression of chronic renal insufficiency, but it may lead to malnutrition and poor compliance. This study is designed to find out whether essential amino acids and ketoacids can be supplemented to settle these problems. Methods VLPD was given during the first four weeks, then essential amino acids and ketoacids were added during the following four weeks. Nutrition parameters, renal function and EPI(estimated protein intake) were measured before and after VLPD and VLPD supplemented with essential amino acids and ketoacids.Results After four weeks of VLPD, body weight, mid-arm circumference and the levels of seum IGF-1 and BUN were significantly decreased (P<0.01); EPI was higher than 0.3g.kg-1.d-1. After essential amino acids and ketoacids had been added for four weeks, the level of serum pre-albumin was significantly increased (P<0.05); body weight, mid-arm circumference and the level of serum IGF-1 were slightly increased but of no statistical significance; EPI had no change.Conclusion Essential amino acids and ketoacids may help to maintain the nutritional status of the patients with chronic renal insufficiency who received VLPD but can not improve the compliance; VLPD supplemented with essential amino acids and ketoacids can reduce the accumulation of nitrogen products, relieve the uremic symptoms as well as the complications.(Shanghai Med J, 1999,22∶532-535)
, 百拇医药
【Key words】 Essential amino acids Ketoacids Very-low protein diet Chronic renal insufficiency
有研究提示，肾功能的进行性恶化并非原有的肾脏疾病所致，很大程度上是由血液动力学和代谢因素介导，如肾小球内高压和肾小球肥大等。又由于它们可被治疗，从而防止或延缓肾功能恶化，故日益受到重视[1]。限制饮食蛋白质摄入就是其中的一种治疗方法。现有两种治疗方案——低蛋白饮食(LPD,蛋白质摄入 0.6g.kg-1.d-1)和极低蛋白饮食(VLPD,蛋白质摄入0.3g.kg-1.d-1)。而 VLPD似有更好的效果[1,2]，但却可能有营养不良和顺应性差等问题。
, http://www.100md.com
复方α-酮酸片(商品名为开同)是一种必需氨基酸和酮酸的混合制剂。本研究通过在VLPD及加用开同治疗前后测定各项营养参数，肾功能指标，以及估算蛋白质摄入(EPI)以了解必需氨基酸和酮酸加入VLPD治疗是否有助于维持患者的营养情况，提高对VLPD的顺应性，从而达到延缓肾功能进行性损害的目的。
材料与方法
一、病例来源
慢性肾功能不全患者(Ccr<50ml/min)，生活自理，无明显浮肿、未使用免疫抑制剂，无恶性肿瘤、感染、消化道出血和心衰等伴发疾病。所有患者经药物治疗后无高磷血症、代谢性酸中毒，血压控制在一定的水平(<21.5/12kPa)。
二、方法
(一) 治疗方案 试验前4周单独用VLPD，要求热卡30kCal.kg-1.d-1，蛋白质0.3g.kg-1.d-1，后4周加用开同(每天12片，分3次服。相当于补充酮酸和必需氨基酸0.1g*kg-1*d-1)。开同由北京费森尤斯医药有限公司生产，每片含有：异亮氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸的α酮类似物、蛋氨酸的α羟基类似物，以及赖氨酸、苏氨酸、色氨酸、组氨酸、酪氨酸；总的氨基酸和酮酸的含量：600mg，总氮含量：36mg,钙含量:50mg。
, 百拇医药
(二) 观察指标 每4周随访1次门诊，观察期为8周。每次随访时，对患者进行饮食回顾，了解饮食种类和数量；测量血压、体重、右上臂中部周径；测定24小时尿蛋白定量；24小时尿尿素氮、血BUN、Cr、白蛋白、前白蛋白、血脂以及用核素放免法测定血清IGF-1(美国DSL公司)。
用Cockcroft-Gault公式计算Ccr:
Ccr=[(140-年龄)×体重(kg)]/[72×Scr(mg/dl)](女性：×0.85)；
用公式计算EPI。EPI=6.25×(UUN+0.031×体重)[3]，用以评估患者每日实际蛋白质摄入，并以此估计其对VLPD的顺应性。其中UUN指尿尿素氮(urinary urea nitrogen)即为临床测定24小时尿中的尿素氮值。
(三) 研究及统计方法 采用开放、自身对照方法；用配对t检验作统计学检查；所有数据均以平均值±标准误表示，以P<0.05为有统计学差异。
, http://www.100md.com
结果
一、一般情况
入选的16例患者均完成本试验。其中男性7例，女性9例；年龄：(55±14)岁；Ccr:(18.62±14.47)ml/min；原发病：慢性肾小球肾炎9例，高血压肾硬化2例，慢性肾盂肾炎1例，糖尿病肾病1例，成人型多囊肾1例，乙肝相关性肾炎1例，病因不明1例。
二、营养状况
VLPD治疗4周后，患者的体重、上臂中部周径、血清前白蛋白及IGF-1均显著下降；加用开同继续治疗4周后，血清前白蛋白升高(P<0.05)；体重、上臂中部周径及血IGF-1均有所上升，但与治疗前相比差异不显著。在VLPD治疗及加用开同治疗后，血白蛋白水平均无明显改变。(见表1)。
表1 16例患者随访的各项指标 项目
, http://www.100md.com
开始时
VLPD
VLPD+开同
EPI(g.kg-1.d-1)
0.74±0.25
0.56±0.18**
0.59±0.19#
体重(kg)
55.41±10.27
53.63±9.87**
, 百拇医药
53.59±10.11#
上臂中部周径(cm)
26.6±2.35
25.43±2.59*
25.46±2.22#
血 BUN(mmol/l)
18.55±8.99
15.51±8.64**
15.91±8.1#
Cr(μmol/l)
, 百拇医药
431.31±292.55
419.25±287.79
398.43±242.94
Ccr(ml/min)
18.62±14.47
18.77±13.76
19.07±14.24
白蛋白(g/l)
39.13±4.66
40.08±5.67
39.77±4.59
, 百拇医药
前白蛋白(mg/l)
360.47±105.28
316.92±51.34*
340.33±101.91※
胆固醇(mmol/l)
4.73±1.51
4.27±1.07
4.36±0.88
甘油三酯(mmol/l)
1.63±0.66
1.59±0.37
, 百拇医药
1.51±0.42
IGF-l(ng/ml)
241.19±106.26
198.06±92.34*
211.52±102.81#
*：VLPD与试验开始前比较 P<0.05；**:P<0.01
#：VLPD+开同与试验开始前比较 P<0.05；##:P<0.01
※：VLPD+开同与VLPD比较 P<0.05；
三、顺应性
, 百拇医药 VLPD治疗后EPI与治疗前的自发性EPI相比，显著降低(P<0.01)，但未达到0.3g.kg-1.d-1的要求,加用开同继续治疗4周后的EPI与加用开同前比较无明显改变，(见表1)。
进一步根据Ccr，将患者分为2组，一组Ccr<25ml/min，平均10ml/min；另一组Ccr>25ml/min,平均37ml/min。在VLPD及加用开同治疗后两组的EPI情况见表2。发现两组患者的饮食控制均未能达到VLPD标准，但Ccr较低组的患者的EPI较接近要求。表2 不同Ccr组的EPI结果
Ccr<25ml/min
(g.kg-1.d-1)
, 百拇医药
Ccr>25ml/min
(g.kg-1.d-1)
自发性
0.66±0.20
0.93±0.28
VLPD 4周后
0.49±0.12*
0.70±0.22*
VLPD+开同4周后
0.52±0.12*
, http://www.100md.com
0.71±0.26*
*与自发性EPI相比，P<0.05
四、延缓肾功能不全进展
VLPD治疗4周后，患者的血BUN降低(P<0.01)，血Cr也有所降低，但未达统计学意义，Ccr无明显改变；加用开同后，发现血BUN进一步下降，血Cr亦有所降低，Ccr略有上升，但与加用开同前比较均未达统计学意义。提示8周VLPD(后4周加用开同)治疗，虽未提示对肾功能有所改善，但却使肾功能未进一步恶化，且血中尿素氮有明显降低。
讨论
一、营养状况
尿毒症患者血中和肌肉细胞内的氨基酸浓度显著异常，常有几种氨基酸代谢特殊缺陷，包括由瓜氨酸向精氨酸转化异常，苯丙氨酸羟化异常，缬氨酸的分解加速及色氨酸蛋白结合异常[6]。所以在以VLPD治疗慢性肾功能不全时，补充上述必需氨基酸有助于保持充足的氨基酸摄入，以维持氮平衡，防止营养不良。动物实验发现补充9种必需氨基酸中的7种相应酮酸可以支持不喂食必需氨基酸的大鼠的生长。Schloerb设想酮酸可能在人体中转化成必需氨基酸[7]，且其不含氮，更有利于慢性肾功能不全患者。故补充酮酸或许也可以防止VLPD引起的营养不良。
, 百拇医药
研究证实开同能改善慢性肾功能不全患者的血清氨基酸谱，进一步改善蛋白质代谢，使蛋白质合成增加，从而能改善营养状况。所以本试验选择开同与VLPD联用，观察它在VLPD治疗慢性肾功能不全时对营养状况的影响。
近年来，血清IGF-1开始作为反映患者营养状况的重要指标。Sanaka等[9]通过相关分析发现血清IGF-1浓度与体重、上臂中部周径和白蛋白、前白蛋白的下降存在明显的相关性，显示血清IGF-1浓度是一个早期反映营养不良的指标。IGF-1主要由肾脏排泄，肾功能不同，IGF-1的排泄也不同。反映营养不良的IGF-1的标准值尚未确立[8]，但是纵向的血清IGF-1浓度的变化却可以较敏感地反映营养状态的改变。本试验中血清IGF-1在VLPD治疗4周后比治疗前显著下降，结合同时伴有其它营养指标(体重，上臂中部周径，血清前白蛋白)的下降，反映在VLPD治疗后患者出现了营养状态的下降。加用开同后血清IGF-1有所上升，虽没有统计学意义，但提示患者的营养状况可能在改善。从中也说明血清IGF-1或许是反映肾功能不全患者营养状况的一种较敏感的指标。
, 百拇医药
在长达2.2年MDRD试验中，VLPD添加必需氨基酸和/或酮酸治疗组的患者完成试验后，并没有发现明显的营养不良的表现[10]。本试验为期较短(共8周，其中加用开同仅4周)，只能初步显示出添加必需氨基酸和酮酸在VLPD治疗慢性肾功能不全患者中可能有改善并维持营养状况的作用。
二、顺应性
若发生EPI未达到饮食控制标准，其可能的原因是：患者顺应性差或机体处于蛋白质分解状态如感染、代谢性酸中毒或胃肠道出血等[11]。本研究排除了有高分解代谢的患者，并通过饮食回顾分析及EPI测定来了解患者饮食蛋白质摄入，从而进一步了解他们对VLPD的顺应性。结果显示除1例外，其他患者顺应性均较差。
许多低蛋白饮食治疗的报道也有类似顺应性差的问题，平均蛋白质摄入比规定要求高出25%～50%[9]，但在本试验中却高出了87%，造成顺应性如此差的可能原因是：VLPD要求的是高质量蛋白质，这将限制食物品种的选择[6]。本试验的饮食回顾发现患者选择的饮食品种较单一，每餐进食量大多超过规定要求。
, 百拇医药
进一步分析发现：残肾功能较好的患者，食欲相对较好，对VLPD的顺应性就较差。而残肾功能差的患者一般均有自发性饮食蛋白质摄入的减少，对VLPD的顺应性就显得似乎较好。此时若通过EPI评估患者饮食蛋白质摄入来判断对VLPD的顺应性，就可能会估计过高。因此当用EPI来判断患者对VLPD的顺应性究竟如何时，还须结合患者的临床症状如食欲，有无恶心、呕吐等情况。
为避免患者对VLPD产生顺应性差，有人推荐添加必需氨基酸或无氮酮酸但不限制蛋白质类型的VLPD治疗，它可含15～25克植物蛋白质，研究证明这种方法也能促进尿毒症症状改善并维持氮平衡[7]。
本试验结果提示添加必需氨基酸和酮酸未能改善患者对要求高质量蛋白质VLPD的顺应性。至于添加必需氨基酸和酮酸是否可以改善不限制蛋白质质量VLPD的顺应性，则本研究未能涉及。
三、延缓肾功能不全进展
, http://www.100md.com
目前认为通过限制蛋白质饮食治疗可以减轻除了贫血以外的几乎所有尿毒症症状。本试验结果显示VLPD治疗4周后血尿素氮即显著降低，服用开同后仍进一步降低。由于可使血尿素氮显著降低，故必需氨基酸和酮酸与VLPD联用在治疗慢性肾功能不全患者中有助于减轻尿毒症症状，可能对减少并发症也会有一定作用。
Barsotli等[12]报告VLPD加用必需氨基酸和/或酮酸可以使一些病例延缓肾功能恶化，但Lucas等通过对12例患者6～12个月的VLPD加用必需氨基酸和/或酮酸的治疗却提示仅使个别病例延缓肾功能不全进展。
MDRD试验结果认为只是由于限制饮食蛋白质而不是酮酸、氨基酸的作用延缓了肾脏疾病的进展[13]。而Salahudeen等[14]认为酮酸也许是通过氧化机制减轻肾脏损害。Walser等[15]也发现酮酸可以延缓肾功能不全的进展，与氨基酸、蛋白质或磷摄入无关。
, 百拇医药
加拿大的一份对288例Ccr在25～75ml/min的患者的前瞻性研究发现：其残肾功能以平均每年下降6.4ml/min的速率恶化。1989年美国的Hakim和Lazarus也报道了残肾功能减退速率为平均每年降低4.8ml/min[16]。本研究由于观察期较短，尚不能得出加必需氨基酸和酮酸有助于延缓慢性肾功能不全进展的结论。但经过8周的VLPD加开同治疗后，Ccr值并未进一步降低，反而略有升高，尽管统计学差异不显著，却提示其可能的有益作用。
参考文献
1 Meyer TW,Andeson SA,Rennke HG,et al.Reversing glomerular hypertension stabilizes established glomerular injury.Kidney Int,1987,31:752-759.
2 Walser M,William E.Should protein intake be restricted in predia-lysis patients? Kidney Int,1999,55:771-777.
, 百拇医药
3 Maroni BJ,Steinman TI,Mitch WE.A method for estimating nitrogen intake of patients with chronic renal failure.Kidney Int,1985,27:58-65.
4 Alpers DH,Stenson WF,Bier DM.Manual of nutritional therapeutics.3rd ed.Boston:Little,Brown and Company,1995.369-433.
5 Reaich D,Maroni BJ.Protein and amino acid metabolism in renal disease and renal disease.1st ed.Maryland:Williams & Wilkins,1997,1-32.
, 百拇医药 6 Mitch WE,Abras E,Walser M.Long-term effect of a new ketoacid-amino and supplement in patients with chronic renal failure.Kidney Int,1982,22:48-53.
7 Maroni BJ.Requirements for protein,calories and fat in the predia-lysis patients.in:Mitch WE,Klahr S.Nutrition and the kidney.2nd ed.Boston:Little,Brown and Company,1993,185-212.
8 Ikizer TA,Hakim RM.Nutrition in end-stage renal disease.Kidney Int,1996,50,343-357.
, http://www.100md.com
9 Maroni BJ.Protein restriction in the pre-end-stage renal disease(ESRD)patient:who,when,how and the effect on subsequent ESRD outcome.J Am Soc Nephrol,1998,9:S100-S106.
10 Kopple JD,Levey AS,Greene T,Chumlea WC et al.Modification of diet in renal disease study group.Kidney Int,1997,52:778-791.
11 Sanaka T,Shinobe M,Ando M, et al.IGF-1 as an early indicator of malnutrition in patients with end-stage renal disease.Nephron,1994,67:73-81.
, http://www.100md.com
12 Lucas PA,Meadows JH,Robertis DE,Coles GA.The risks and benefits of a low protein-essential amino acid-keto acid diet.Kidney Int,1986,29:995-1003.
13 Levey AS,Adler S.Effects of dietary protein restriction on the progression of advanced renal disease inthe modification of diet in renal disease study.Am J Kidney Dis,1996,27:652-663.
14 Salahudeen AK,Clark EC,Nath KA.Hydrogen peroxide induced renal injuury.-A protective role for pyruvate in vitro and in vivo.J Clin Invest,1991,88:1886-1897.
, 百拇医药
15 Walser M,Hill SB,Ward L,Magder L.A crossover comparison of progression of chronic renal failure.Ketoacids versus amino acids.Kidney Int,1993,43:933-939.
16 Churchill DN,Blake PG,Jindal KK et al.Chapter 1:Clinical practice guidelines for initiation of dialysis.J Am Soc Nephrol,1999,10:S287-S321.
(收稿：1999-06-18), http://www.100md.com