低剂量类固醇吸入合低剂量茶碱口服对哮喘患者肺功能及气道反应性的影响*
作者：李靖 罗定芬 安嘉颖 郑劲平 李敏然 欧阳铭 钟南山
单位：广州呼吸疾病研究所(510120)
关键词：支气管哮喘；二丙酸培氯松；茶碱；气道反应性；呼吸功能试验
广东医学990904 【摘要】 目的 探讨低剂量类固醇吸入加低剂量茶碱口服对轻～中度哮喘病人临床症状、肺功能与气道反应性的影响。方法 A组21例给予二丙酸培氯松(BDP)吸入300 μg/d、加缓释放茶碱片口服200 mg/d; B组22例给予BDP吸入600 μg/d, 疗程13周。结果 两组患者的临床症状、第1 秒用力肺容积(FEV1) 及FEV1/用力肺活量(FVC) 、呼气峰流速值(PEF)及其变异率(PEFR)和气道反应性(PD20)有显著改善, A组的25%～75%、50%及75%用力呼气流速(FEF25%～75%、FEF50%及FEF75%)在治疗后均有显著升高, 而B组则无明显升高。结论 低剂量类固醇吸入配合低剂量茶碱口服与单纯较高剂量类固醇吸入均可改善轻～中度哮喘患者的临床症状、肺功能及气道反应性, 而前者可更有效地改善气道功能。
, 百拇医药
The effects of small dose of inhaled beclomethasone dipropionate combined with small dose of oral theophylline on lung function and bronchial responsiveness of asthmatic subjects
Li Jing, Luo Dingfen, An Jiaying
Guangzhou Institute of Respiratory Disease, Guangzhou 510120
【Abstract】 Objective To investigate the effect of small dose of inhaled beclomethasone dipropionate (BDP) and small dose of oral theophylline on lung function and airway responsiveness of asthmatic subjects.Methods 43 patients with mild-moderate bronchial asthma were randomly divided into A and B groups. 21 subjects in group A were treated with oral sustained release theophylline (200 mg/d) and inhaled BDP (300 μg/d), 22 cases in group B were given inhaled BDP (600 μg/d) and oral placebo.Results After 13 weeks of treatment, symptom scores, FEV1，FEV1/FVC， PEF, PEFR and PD20 were significantly improved in both groups. FEF25%～75%、FEF50% and FEF75% were significantly improved in group A, but not in group B. Conclusion It is suggested that small dose of inhaled BDP combined with small dose of oral theophylline might have the same effect as only high dose of inhaled BDP on clinical symptoms, lung functions and airway responsiveness, and might be more effective on improving airway function.
, 百拇医药
【Key words】 Asthma Beclomethasone dipropionate Theophylline Airway responsiveness Lung function test
皮质类固醇吸入已成为治疗支气管哮喘气道炎症的主要药物, 但大剂量长期使用会引起全身性皮质类固醇的副作用[1] 。目前已证实低于常规剂量的茶碱(5～10 mg/L血浆浓度)，具有气道抗炎、免疫调节的作用[2]。类固醇吸入联合茶碱口服对哮喘患者肺功能和气道反应性的影响作者国内未见报道, 国外报道亦很少, 本研究观察及比较了低剂量类固醇吸入加低剂量茶碱口服与单纯较高剂量类固醇吸入对哮喘病人临床症状、肺功能和气道反应性的影响。
1 对象与方法
1.1 对象 按1993年全国哮喘会议诊断标准诊断的轻～中度的哮喘病人共43例，随机分成A、B两组。 A组21例, 男11例, 女10例, 年龄25～66岁; B组22例, 男9例, 女13例,年龄25～58岁。所有病人入选前4 周内未使用过皮质类固醇药物，且无哮喘急性发作, 未曾规则使用解痉平喘类药物；近2周内无合并下呼吸道感染；无合并严重心、肺、 肝等器官的疾病；对茶碱无过敏反应，所有病人无吸烟史，经统计学处理两组患者的各项指标在治疗前差异均无显著性(表1，2)。
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1.2 方法 采用单盲法给药。A组病人给予BDP 100 μg，每天3次, 加上缓释放茶碱口服, 每晚200 mg; B组病人仅给予BDP干粉吸入，200 μg, 每天3次, 加口服安慰剂。疗程分别为13周, 当出现哮喘症状时仅允许吸入沙丁胺醇干粉剂,每次400 μg 。所有病人在用药前、用药第6周和第13周时分别观察以下指标：①用高效液相法测定血浆茶碱浓度，②症状计分[3]，③PEF及PEFR，PEFR=[(PEF最高-PEF最低)/0.5×(PEF最高+PEF最低)]×100%，④沙丁胺醇使用的次数，⑤用综合肺功能仪(Gould 9000Ⅳ及2800 Autobox, Gould Inc. USA)测定肺容积、通气功能及支气管组胺激发试验(PD20) 。进行肺功能及气道反应性检查前24 h病人需停用口服茶碱, 检查前6 h需停止吸入β2受体兴奋剂。 以上各项检查均在上午9：00～12：00进行。
, 百拇医药
1.3 统计学处理 采用t检验。
2 结果
2.1 血浆茶碱浓度 A组5.73±2.39 mg/L,B组0.69±1.08 mg/L，两组差异有非常显著性(P<0.01)。
2.2 临床效果 见表1 。
2.3 肺功能及FEV1-PD20 见表2。
3 讨论
支气管哮喘的本质是气道的炎症过程，皮质类固醇可以阻止气道炎症过程，而长期的皮质类固醇吸入治疗对抑制炎症是有效的, 表现在症状的缓解、FEV1以及PD20的升高等[1] 。然而,并没有证据发现，在轻～中度的哮喘患者中皮质类固醇的吸入剂量越大效果越显著[4]。反而有文献报道每天吸入类固醇的剂量在400 μg 以上尤其超过1 200 μg 时则会产生全身的副作用，如下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制作用[1],因此在长期的类固醇的治疗中有必要降低吸入的剂量以降低副作用。
, 百拇医药
表1 治疗前后临床效果比较 (
±s) 组
别
症状计分
沙丁胺醇使用次数
0周
第6周
第13周
第6周
第13周
日间
夜间
日间
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夜间
A
1.8±0.9
0.5±0.7*
0.1±0.3*
2.1±1.7
2.0±0.9
1.8±1.3
1.3±2.0
B
1.9±0.7
0.4±0.7*
, 百拇医药
0.1±0.3*
3.0±1.5
4.0±1.8▲
2.0±1.4
3.9±1.7▲
* 与治疗前比较 P<0.01, ▲ B组与A组比较 P<0.05表2 治疗前后肺功能各项指标及PD20测定值的变化 (
±s) 肺功能及PD20
A组
B组
, 百拇医药
0周
第6周
第13周
0周
第6周
第13周
FVC(L)
3.2±0.8
3.3±0.7
3.3±0.7
3.3±1.0
3.5±0.8
3.4±0.9
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FEV1(L)
2.2±0.8
2.4±0.7*
2.6±0.8*
2.4±0.9
2.6±0.7*
2.6±0.7*
FEV1/FVC(%)
68.8±13.3
74.3±12.6
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75.7±10.8**
71.7±14.5
75.7±9.5
74.4±10.8*
FEF25%～75%(L/S)
1.7±1.0
2.1±1.1*
2.2±1.1*
2.0±1.1
2.3±0.9*
, http://www.100md.com
2.3±1.0
FEF50%(L/S)
2.1±1.3
2.6±1.3**
2.75±1.3**
2.5±1.4
2.7±1.1
2.6±1.2
FEF75%(L/S)
0.7±0.5
1.0±0.6
, 百拇医药
1.1±0.6**
0.9±0.6
1.1±0.5
1.0±0.5
PEF(L/min)
295.0±98.0
365.4±120.3
443.7±150.1
327.5±128.7
405.6±132.4
, 百拇医药 441.3±145.7
PEFR(%)
22.1±8.2
12.2±3.7**
9.2±3.0**
24.3±7.1
11.5±3.5**
8.5±2.9**
PD20(μmol)
0.5±1.5
, 百拇医药
1.7±2.4*
3.6±2.5**
0.4±0.6
1.1±1.1*
2.4±2.1**
与0周比较 *P<0.05, **P<0.01
最近,不少证据表明茶碱在相对低的血浆浓度时有抑制炎症的作用[3]。Rivington等[5]报道，小剂量茶碱加类固醇吸入对中～重度哮喘病人的PEF和FEV1提高、需要吸入沙丁胺醇的次数、喘息症状的控制明显优于单纯类固醇的吸入。本研究A组使用小剂量的茶碱, 其平均血浆浓度为5.73 mg/L,低于常规推荐的血浆浓度(10～20 mg/L) , 与小剂量BDP吸入合用, 其对轻中度哮喘的治疗效果与单用较大剂量BDP吸入组相同,两组的症状都有明显的改善, PEF以及PEFR亦有明显的改善, 需要使用的沙丁胺醇(400 μg)的次数虽然日间两组差别不大, 但在夜间的次数A组比B组明显减少,说明加用茶碱更有效地控制夜间哮喘症状, 其机理不仅包括了缓释放茶碱长而持续的支气管舒张作用,还包括了抑制可能在夜间增加的气道炎症的成分[3]。
, 百拇医药
本研究两组的治疗对FVC并无明显的改善，可能与FVC在治疗前均占预计值的95%以上有关, 而FEV1两组在治疗第6及第13周时均有显著提高(P<0.05)。FEV1/FVC两组亦有改善, 但A组的改善程度更为显著。A组在治疗第6及第13周时的FEF25%～75%，FEF50%及FEF75%均有显著升高, 而B组除FEF25%～75%在用药6周后有显著升高外, 其余虽有升高,但无统计学意义。两组病人在治疗第6周及第13周时气道反应性均明显下降, 说明低剂量吸入BDP的同时加用茶碱对进一步改善哮喘病人气道功能是有帮助的, 而且其抗炎效果与单独较大剂量皮质类固醇吸入组相当。黄海鹭等[6]通过测定反映哮喘炎症的标志——嗜酸细胞阳离子蛋白，也证实了这两种治疗方案的抗炎效果相当。
综上所述, 我们认为，低剂量皮质类固醇吸入配合低剂量茶碱口服与单纯较高剂量皮质类固醇吸入均可改善轻～中度哮喘患者的临床症状、肺的通气功能及气道反应性, 而前者还可以减少额外的β2受体激动剂的使用以及更有效地改善气道功能。
, 百拇医药
*本课题受广州市科委科研基金资助(编号：96-Z-58)
4 参考文献
1 Jenkins CR, Woolcock AJ. Effect of prednisone and beclomethasone diproprionate on airway responsiveness in asthma: a comparative study. Thorax, 1988, 43:378
2 Barnes PJ, Pauwels RA. Theophylline in the management of asthma: time for reappraisal? Eur Respir J, 1994, 7:579
3 Palmer JB. Inhaled salmeterol in the treatment of patients with moderate to severe reversible obstructive airways disease —— a 3-month comparison of the efficacy and safety of twice-daily salmeterol (100 μg) with salmeterol (50 μg). Respir Med, 1992, 86:409
, http://www.100md.com
4 Sture L, Jacob B, Eriksson G, et al. Use of inhaled corticosteroids in patients with mild asthma. Thorax, 1990, 45:733
5 Rivington RN, Boulet LP, Cote J, et al. Efficacy of uniphyl, salbutamol and their combination in asthmatic patients on high-dose inhaled steroids. Am J Respir Crit Care Med, 1995, 151:325
6 黄海鹭，孙宝清，李 靖，等.低剂量皮质类固醇吸入结合口服茶碱对哮喘患者骨钙素及嗜酸细胞阳离子蛋白水平的影响.中华内科杂志，1998，37(3)：20, http://www.100md.com
单位：广州呼吸疾病研究所(510120)
关键词：支气管哮喘；二丙酸培氯松；茶碱；气道反应性；呼吸功能试验
广东医学990904 【摘要】 目的 探讨低剂量类固醇吸入加低剂量茶碱口服对轻～中度哮喘病人临床症状、肺功能与气道反应性的影响。方法 A组21例给予二丙酸培氯松(BDP)吸入300 μg/d、加缓释放茶碱片口服200 mg/d; B组22例给予BDP吸入600 μg/d, 疗程13周。结果 两组患者的临床症状、第1 秒用力肺容积(FEV1) 及FEV1/用力肺活量(FVC) 、呼气峰流速值(PEF)及其变异率(PEFR)和气道反应性(PD20)有显著改善, A组的25%～75%、50%及75%用力呼气流速(FEF25%～75%、FEF50%及FEF75%)在治疗后均有显著升高, 而B组则无明显升高。结论 低剂量类固醇吸入配合低剂量茶碱口服与单纯较高剂量类固醇吸入均可改善轻～中度哮喘患者的临床症状、肺功能及气道反应性, 而前者可更有效地改善气道功能。
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The effects of small dose of inhaled beclomethasone dipropionate combined with small dose of oral theophylline on lung function and bronchial responsiveness of asthmatic subjects
Li Jing, Luo Dingfen, An Jiaying
Guangzhou Institute of Respiratory Disease, Guangzhou 510120
【Abstract】 Objective To investigate the effect of small dose of inhaled beclomethasone dipropionate (BDP) and small dose of oral theophylline on lung function and airway responsiveness of asthmatic subjects.Methods 43 patients with mild-moderate bronchial asthma were randomly divided into A and B groups. 21 subjects in group A were treated with oral sustained release theophylline (200 mg/d) and inhaled BDP (300 μg/d), 22 cases in group B were given inhaled BDP (600 μg/d) and oral placebo.Results After 13 weeks of treatment, symptom scores, FEV1，FEV1/FVC， PEF, PEFR and PD20 were significantly improved in both groups. FEF25%～75%、FEF50% and FEF75% were significantly improved in group A, but not in group B. Conclusion It is suggested that small dose of inhaled BDP combined with small dose of oral theophylline might have the same effect as only high dose of inhaled BDP on clinical symptoms, lung functions and airway responsiveness, and might be more effective on improving airway function.
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【Key words】 Asthma Beclomethasone dipropionate Theophylline Airway responsiveness Lung function test
皮质类固醇吸入已成为治疗支气管哮喘气道炎症的主要药物, 但大剂量长期使用会引起全身性皮质类固醇的副作用[1] 。目前已证实低于常规剂量的茶碱(5～10 mg/L血浆浓度)，具有气道抗炎、免疫调节的作用[2]。类固醇吸入联合茶碱口服对哮喘患者肺功能和气道反应性的影响作者国内未见报道, 国外报道亦很少, 本研究观察及比较了低剂量类固醇吸入加低剂量茶碱口服与单纯较高剂量类固醇吸入对哮喘病人临床症状、肺功能和气道反应性的影响。
1 对象与方法
1.1 对象 按1993年全国哮喘会议诊断标准诊断的轻～中度的哮喘病人共43例，随机分成A、B两组。 A组21例, 男11例, 女10例, 年龄25～66岁; B组22例, 男9例, 女13例,年龄25～58岁。所有病人入选前4 周内未使用过皮质类固醇药物，且无哮喘急性发作, 未曾规则使用解痉平喘类药物；近2周内无合并下呼吸道感染；无合并严重心、肺、 肝等器官的疾病；对茶碱无过敏反应，所有病人无吸烟史，经统计学处理两组患者的各项指标在治疗前差异均无显著性(表1，2)。
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1.2 方法 采用单盲法给药。A组病人给予BDP 100 μg，每天3次, 加上缓释放茶碱口服, 每晚200 mg; B组病人仅给予BDP干粉吸入，200 μg, 每天3次, 加口服安慰剂。疗程分别为13周, 当出现哮喘症状时仅允许吸入沙丁胺醇干粉剂,每次400 μg 。所有病人在用药前、用药第6周和第13周时分别观察以下指标：①用高效液相法测定血浆茶碱浓度，②症状计分[3]，③PEF及PEFR，PEFR=[(PEF最高-PEF最低)/0.5×(PEF最高+PEF最低)]×100%，④沙丁胺醇使用的次数，⑤用综合肺功能仪(Gould 9000Ⅳ及2800 Autobox, Gould Inc. USA)测定肺容积、通气功能及支气管组胺激发试验(PD20) 。进行肺功能及气道反应性检查前24 h病人需停用口服茶碱, 检查前6 h需停止吸入β2受体兴奋剂。 以上各项检查均在上午9：00～12：00进行。
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1.3 统计学处理 采用t检验。
2 结果
2.1 血浆茶碱浓度 A组5.73±2.39 mg/L,B组0.69±1.08 mg/L，两组差异有非常显著性(P<0.01)。
2.2 临床效果 见表1 。
2.3 肺功能及FEV1-PD20 见表2。
3 讨论
支气管哮喘的本质是气道的炎症过程，皮质类固醇可以阻止气道炎症过程，而长期的皮质类固醇吸入治疗对抑制炎症是有效的, 表现在症状的缓解、FEV1以及PD20的升高等[1] 。然而,并没有证据发现，在轻～中度的哮喘患者中皮质类固醇的吸入剂量越大效果越显著[4]。反而有文献报道每天吸入类固醇的剂量在400 μg 以上尤其超过1 200 μg 时则会产生全身的副作用，如下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制作用[1],因此在长期的类固醇的治疗中有必要降低吸入的剂量以降低副作用。
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表1 治疗前后临床效果比较 (
±s) 组别
症状计分
沙丁胺醇使用次数
0周
第6周
第13周
第6周
第13周
日间
夜间
日间
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夜间
A
1.8±0.9
0.5±0.7*
0.1±0.3*
2.1±1.7
2.0±0.9
1.8±1.3
1.3±2.0
B
1.9±0.7
0.4±0.7*
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0.1±0.3*
3.0±1.5
4.0±1.8▲
2.0±1.4
3.9±1.7▲
* 与治疗前比较 P<0.01, ▲ B组与A组比较 P<0.05表2 治疗前后肺功能各项指标及PD20测定值的变化 (
±s) 肺功能及PD20A组
B组
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0周
第6周
第13周
0周
第6周
第13周
FVC(L)
3.2±0.8
3.3±0.7
3.3±0.7
3.3±1.0
3.5±0.8
3.4±0.9
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FEV1(L)
2.2±0.8
2.4±0.7*
2.6±0.8*
2.4±0.9
2.6±0.7*
2.6±0.7*
FEV1/FVC(%)
68.8±13.3
74.3±12.6
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75.7±10.8**
71.7±14.5
75.7±9.5
74.4±10.8*
FEF25%～75%(L/S)
1.7±1.0
2.1±1.1*
2.2±1.1*
2.0±1.1
2.3±0.9*
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2.3±1.0
FEF50%(L/S)
2.1±1.3
2.6±1.3**
2.75±1.3**
2.5±1.4
2.7±1.1
2.6±1.2
FEF75%(L/S)
0.7±0.5
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1.1±0.6**
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PEF(L/min)
295.0±98.0
365.4±120.3
443.7±150.1
327.5±128.7
405.6±132.4
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PEFR(%)
22.1±8.2
12.2±3.7**
9.2±3.0**
24.3±7.1
11.5±3.5**
8.5±2.9**
PD20(μmol)
0.5±1.5
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3.6±2.5**
0.4±0.6
1.1±1.1*
2.4±2.1**
与0周比较 *P<0.05, **P<0.01
最近,不少证据表明茶碱在相对低的血浆浓度时有抑制炎症的作用[3]。Rivington等[5]报道，小剂量茶碱加类固醇吸入对中～重度哮喘病人的PEF和FEV1提高、需要吸入沙丁胺醇的次数、喘息症状的控制明显优于单纯类固醇的吸入。本研究A组使用小剂量的茶碱, 其平均血浆浓度为5.73 mg/L,低于常规推荐的血浆浓度(10～20 mg/L) , 与小剂量BDP吸入合用, 其对轻中度哮喘的治疗效果与单用较大剂量BDP吸入组相同,两组的症状都有明显的改善, PEF以及PEFR亦有明显的改善, 需要使用的沙丁胺醇(400 μg)的次数虽然日间两组差别不大, 但在夜间的次数A组比B组明显减少,说明加用茶碱更有效地控制夜间哮喘症状, 其机理不仅包括了缓释放茶碱长而持续的支气管舒张作用,还包括了抑制可能在夜间增加的气道炎症的成分[3]。
, 百拇医药
本研究两组的治疗对FVC并无明显的改善，可能与FVC在治疗前均占预计值的95%以上有关, 而FEV1两组在治疗第6及第13周时均有显著提高(P<0.05)。FEV1/FVC两组亦有改善, 但A组的改善程度更为显著。A组在治疗第6及第13周时的FEF25%～75%，FEF50%及FEF75%均有显著升高, 而B组除FEF25%～75%在用药6周后有显著升高外, 其余虽有升高,但无统计学意义。两组病人在治疗第6周及第13周时气道反应性均明显下降, 说明低剂量吸入BDP的同时加用茶碱对进一步改善哮喘病人气道功能是有帮助的, 而且其抗炎效果与单独较大剂量皮质类固醇吸入组相当。黄海鹭等[6]通过测定反映哮喘炎症的标志——嗜酸细胞阳离子蛋白，也证实了这两种治疗方案的抗炎效果相当。
综上所述, 我们认为，低剂量皮质类固醇吸入配合低剂量茶碱口服与单纯较高剂量皮质类固醇吸入均可改善轻～中度哮喘患者的临床症状、肺的通气功能及气道反应性, 而前者还可以减少额外的β2受体激动剂的使用以及更有效地改善气道功能。
, 百拇医药
*本课题受广州市科委科研基金资助(编号：96-Z-58)
4 参考文献
1 Jenkins CR, Woolcock AJ. Effect of prednisone and beclomethasone diproprionate on airway responsiveness in asthma: a comparative study. Thorax, 1988, 43:378
2 Barnes PJ, Pauwels RA. Theophylline in the management of asthma: time for reappraisal? Eur Respir J, 1994, 7:579
3 Palmer JB. Inhaled salmeterol in the treatment of patients with moderate to severe reversible obstructive airways disease —— a 3-month comparison of the efficacy and safety of twice-daily salmeterol (100 μg) with salmeterol (50 μg). Respir Med, 1992, 86:409
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4 Sture L, Jacob B, Eriksson G, et al. Use of inhaled corticosteroids in patients with mild asthma. Thorax, 1990, 45:733
5 Rivington RN, Boulet LP, Cote J, et al. Efficacy of uniphyl, salbutamol and their combination in asthmatic patients on high-dose inhaled steroids. Am J Respir Crit Care Med, 1995, 151:325
6 黄海鹭，孙宝清，李 靖，等.低剂量皮质类固醇吸入结合口服茶碱对哮喘患者骨钙素及嗜酸细胞阳离子蛋白水平的影响.中华内科杂志，1998，37(3)：20, http://www.100md.com