环磷酰胺冲击治疗狼疮脑71例临床观察
作者：崔惠敏 叶任高 张秋生
单位：崔惠敏 张秋生 广东省中山市人民医院内一科，528403；叶任高 中山医科大学肾脏病研究所
关键词：
中国急救医学990912 系统性红斑狼疮(SLE)并发狼疮性脑病(狼疮脑)是SLE危重的临床征兆，尤其在发生癫痫时，诊治不及时常直接危及病人生命。现将我们近年来诊治的71例狼疮脑患者的资料进行总结，对其临床特点及环磷酰胺(CTX)冲击治疗的疗效进行初步探讨。
1 资料与方法
1.1 病例资料 资料较完整的重症狼疮脑患者71例，其中男11例(15.5%)，女60例(84.5%)，年龄9～63岁，中位年龄27岁，确诊SLE至狼疮脑发作平均2年，最迟7年。全部病例符合下列条件：①符合我国1982年风湿病学术会议关于SLE诊断标准[1]；②出现中枢神经系统(CNS)表现之一，如癫痫发作、精神异常(躁狂或抑郁)、器质性脑病综合征(OBS)、脑中风综合征、视觉障碍、无菌性脑膜炎、颅内压增高；③除外高血压脑病、败血症、尿毒症、激素所致CNS及精神症状和CNS感染。全部病例伴有狼疮性肾炎(LN)。其中OBS 26例，精神异常29例，癫痫38例，颅神经损害8例，脑中风10例，无菌性脑膜炎2例，良性颅内压增高4例，周围神经炎3例。
, 百拇医药
1.2 方法 按治疗方法不同分为3组：①CTX冲击疗法30例，在常规激素疗法基础上用CTX冲击，第1次冲击总量为2.0 g分4天给药，具体：头2天每天静滴0.6 g，后2天每天0.4 g，以后每2周1次，每次连用2天，每天剂量为8～12 mg/kg，加入生理盐水200 ml中静滴，时间不少于60分钟，累积总量<150 mg/kg。②激素冲击疗法13例，甲基强的松龙(MP)0.5～1.0 g或地塞米松50～100 mg加入200 ml生理盐水中静滴，连续3天，后改为常规激素疗法。③双冲击疗法28例，疗程开始每天先后用MP或地塞米松及CTX，用药方法及疗程同上所述。常规激素疗法：强的松1 mg.kg-1.d-1连续8周后递减。治疗前采血测定有关SLE免疫学指标，同时对症、支持、抗感染治疗。每次冲击前查血常规，WBC<3×109/L时加强抗感染支持治疗，暂缓CTX治疗。
1.3 疗效判定 ①有效：经治疗后CNS表现完全消失，且在随访中无复发者。②无效：原有CNS表现仍存在或本次住院期间死亡者。
, 百拇医药
1.4 统计学分析 两组间比较用卡方检验，多组间比较用方差分析。
2 结果
2.1 疗效 冲击治疗24小时后CNS症状减轻，3～6天消失，随访6～18月无复发。有效43例(60.6%)，无效28例(39.4%)，死亡22例(30.9%)。CNS异常情况见表1。由表1可见A、C两组癫痫、OBS、精神异常等发生率高于B组，但无统计学差异(F＝0.11，P>0.05)，A、B、C三组治疗有效率分别为70%，30.8%，64.3%，A、C组治疗有效率显著高于B组(χ2＝5.74，χ2＝4.01，P<0.05)，A、C间无显著差异(χ2＝1.62，P>0.05)。该3组有OBS表现者治疗有效率显著低于精神异常及癫痫(χ2＝9.48，χ2＝8.33，P<0.01)。
, 百拇医药
表1 CNS表现在三组分布情况(%) 组别
例数
OBS
精神病
癫痫
颅神经损害
脑中风
无菌性脑膜炎
颅内压升高
A
有效
无效
21
, 百拇医药
9
19.0(4)
66.6(6)
42.8(9)
33.3(3)
57.1(12)
55.5(5)
19.0(4)
0(0)
9.5(2)
22.2(2)
4.7(1)
, 百拇医药
0(0)
9.5(2)
0(0)
B
有效
无效
4
9
25.0(1)
44.4(4)
50.0(2)
22.2(2)
100.0(4)
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22.2(2)
0(0)
11.1(1)
25.0(1)
11.1(1)
0(0)
0(0)
25.0(1)
0(0)
C
有效
无效
18
, 百拇医药
10
22.2(4)
70.0(7)
61.1(11)
20.0(2)
61.1(11)
40.0(4)
11.1(2)
10.0(1)
5.5(1)
30.0(3)
0(0)
, 百拇医药
10.0(1)
0(0)
10.0(1)
2.2 血清免疫学指标 结果见表2。有SLE活动的血清学异常者，在A、C显著多于B组(F=8.11，P<0.01)，A、C之间无显著差异(χ2＝0.38，P>0.05)，A组有效与无效病例中SLE活动比例相当(Fisher法，P＝0.28)。
表2 71例狼疮脑患者血清免疫学指标(%) 组别
例数
ANA↑
抗ds-DNA(+)
C3↓
, 百拇医药
CH50↓
A
有效
无效
21
9
57.1(12)
66.7(6)
47.6(10)
33.3(3)
76.2(16)
88.9(8)
, http://www.100md.com 76.2(16)
77.8(7)
B
有效
无效
4
9
100.0(4)
22.2(2)
75.0(3)
22.2(2)
75.0(3)
33.3(3)
, 百拇医药
75.0(3)
44.4(4)
C
有效
无效
18
10
83.3(15)
40.0(4)
61.1(11)
30.0(3)
88.9(16)
70.0(7)
, 百拇医药
100(18)
80.0(8)
注：ANA↑为滴度>1∶40，括号中数字为实际例数。
2.3 副作用 主要副作用情况见表3。由表3可见，A、C两组带状疱疹及WBC下降发生率高于B组，但三组间副作用的总发生率及严重感染和带状疱疹的发生率无差异，而B组医源性糖尿病发生率显著高于A组(χ2＝6.86，P<0.01)和C组(χ2＝6.37，P<0.05)。三组中均无出血性膀胱炎和股骨头坏死。表3 三组主要副作用情况(%) 组别
例数
严重感染
带状泡疹
, 百拇医药
糖尿病
胃出血
WBC下降
A
30
13.3(4)
10.0(3)
0(0)
3.3(1)
16.7(5)
B
13
23.1(3)
, http://www.100md.com
0(0)
30.8(4)
0(0)
0(0)
C
28
10.7(3)
7.1(2)
0(0)
0(0)
3.6(1)
2.4 死因 3组死因情况见表4。由表4可见，A、C两组死于感染共6例，占死亡总人数的27.3%，但与B组无显著差异(χ2＝0.44，P>0.05)，A、C两组死于狼疮脑和SLE活动者共10例，占该组病例数的17.2%，B组死于狼疮脑7例，占该组病例的53.8%，A、C组分别与B组比较死于狼疮脑及SLE活动者有显著差异(χ2＝4.52，χ2＝3.95，P<0.05)，B组死于狼疮脑的比率明显高于其它两组。A、C组之间死于狼疮脑及SLE活动者无显著差异(χ2＝0.04，P>0.05)。表4 三组死因对比表 组别
, 百拇医药
例数
感染
狼疮脑
SLE活动
总死亡率(%)
A
30
3
4
1
26.7
B
13
, 百拇医药 0
7
0
53.8
C
28
3
3
2
28.6
3 讨论
狼疮脑由狼疮脑由SLE侵袭CNS所引起，是SLE多系统损害的一部分。狼疮脑引起的癫痫及LN是SLE最危险的临床表现，两者均可使死亡危险度增加2倍[2]。狼疮脑的基本病理改变是弥漫性血管炎及自身抗体与脑组织结合所引起的损害，其发生机制尚未完全明了。其可能的机制是：SLE患者血液中存在抗神经元抗体及脑组蛋白(brain integral membrane proteins,BIMP)抗体，当BIMP抗体与脑细胞膜表面抗原结合时，血脑屏障功能受损，抗神经元抗体易于通过血脑屏障而与脑神经元表面靶抗原结合，产生抗原—抗体反应，引起CNS功能异常，产生一系列自身免疫性神经精神表现[3]。
, http://www.100md.com
SLE具有自身免疫功能亢进的特点，治疗主要是抑制过强的自身免疫反应。免疫抑制治疗是目前治疗危重SLE普遍采用且较为有效的方法[4]。皮质激素和CTX可通过调节T和B淋巴细胞的功能和数量，减少其免疫活性产物，减少自身抗体的产生及抗原—抗体反应，使危重SLE患者的临床症状及预后改善[5]。临床实践证实，CTX及激素冲击疗法对狼疮脑和狼疮肾炎者有较好疗效[6～8]。Neuwelt等[9]观察了一组31例有严重神经精神表现的SLE患者，经用CTX静注治疗后有效率61%，无效率39%，死亡率19.4%，并发现神经精神症状种类多及出现OBS者疗效较差。
我们用CTX，MP和CTX+MP三种冲击疗法治疗重症狼疮脑患者71例，有效率60.6%，无效率39.4%，死亡率30.9%，死亡率较高。本组结果亦提示OBS者有效率低于其它CNS表现者，与文献的结果一致[9]。三组间OBS、癫痫、精神病症状发生率无统计学差异，但CTX治疗组有效率明显大于单纯激素治疗组，提示CTX对狼疮脑的疗效优于单纯激素治疗。血清ANA和抗ds-DNA滴度升高和血清补体水平降低与SLE活动密切相关。SLE活动在CTX和CTX+MP组显著多于MP组，在CTX与CTX+MP之间无差异，CTX有效与无效者之间无显著差异，提示CTX冲击疗法对伴或不伴SLE活动的狼疮脑患者均有效，而CTX+MP双冲击疗法对伴SLE活动的狼疮脑患者疗效优于无活动者。
, 百拇医药
激素和免疫抑制剂治疗常引起较多严重副作用。本组病例三组之间严重感染、带状疱疹、血白细胞计数减少等严重并发症发生率无显著差异，未发生出血性膀胱炎及股骨头坏死。CTX和CTX+MP组糖尿病发生率明显低于MP组，可能与CTX的应用减少了激素的用量有关。
本组患者共死亡22例，主要死因为SLE活动及严重感染。死亡感染者在CTX和CTX+MP组发生率高于MP组，但三组间总死亡率和死于感染者发生率无显著差异。CTX和CTX+MP组死于狼疮脑和SLE活动者共10例，占该两组病例的17.2%，而MP组死于该原因者7例，占该组的53.8%，CTX及CTX+MP与MP间有显著性差异。提示CTX及CTX+MP冲击疗法对控制狼疮脑和SLE活动明显优于MP疗法。CTX和CTX+MP两组死于感染共6例，其中5例(83.3%)有反复使用环孢霉素A、硫唑嘌呤、雷公藤多甙、昆明山海棠及MP等免疫抑制剂史，且多为无效时才加用CTX，这是造成机体免疫力过度抑制而致严重感染，最后死亡的主要原因，并且是可避免的因素。
, 百拇医药
总之，狼疮脑的主要死因是癫痫，CTX治疗失败的主要因素是发生OBS，死亡与有效治疗不及时有关。CTX对狼疮脑伴SLE活动与非活动均有效，CTX+MP双冲击疗法对SLE活动者疗效较好，CTX可减少狼疮脑治疗中糖尿病并发症，可能与减少皮质激素用量有关。CTX和CTX+MP冲击治疗对狼疮脑和SLE活动优于MP单冲击治疗。SLE一旦确诊应及早治疗，控制病情进展，如发生狼疮脑应及早进行冲击治疗。
参考文献
[1]叶任高，沈清瑞.肾脏病诊断与治疗学.北京：人民卫生出版社，1994.271-280.
[2]Ward MM,Pyun E,Studenski S.Mortality risks associated with specific clinical manifestatons of systemic lupus erythematosus.Arch Intern Med ,1996,156(6):1337-1344.
, http://www.100md.com
[3]Hanly JG,Hong C.Antibodies to brain integral membrane proteins in sysmetic lupus erythematosus.J Immunol Methods,1993,161(1):107-118.
[4]彭兴.危重狼疮的治疗.新医学，1998，29(1)：13-14.
[5]McCume WJ, Golbus J,Zeldes W,et al .Clinical and immunologic effects of monthly administration of intravenous cyclophosphamide in severe systemic lupus erythematosus .N Engl J Med ,1988,318(22):1423-1431.
[6]李小萍，刘健，叶任高，等.环磷酰胺冲击治疗狼疮肾炎并发狼疮脑的治疗观察.中华肾脏病杂志，1993，9(1)：27-28.
, 百拇医药
[7]李青，邓丽影.狼疮肾炎伴狼疮脑的大剂量糖皮质激素及环磷酰胺联合冲击治疗观察.中华肾脏病杂志，1995，11(1)：59.
[8]Martinelli R,Pereira LJC，Santos ESC,et al.Clinical effects of intermitent intravenous cyclophosphamide in severe systemic lupus erythematosus .Nephron ,1996,74(2):313-317.
[9]Neuwelt CM ,Lacks S,Kaye BR,et al .Role of intravenuous cyclophosphamide in the treatment of severe neuropsychratric systemic lupus erythematosus.Am J Med ,1995,98 (1):32-41.
收稿：1998-07-10
修回：1999-01-23, 百拇医药
单位：崔惠敏 张秋生 广东省中山市人民医院内一科，528403；叶任高 中山医科大学肾脏病研究所
关键词：
中国急救医学990912 系统性红斑狼疮(SLE)并发狼疮性脑病(狼疮脑)是SLE危重的临床征兆，尤其在发生癫痫时，诊治不及时常直接危及病人生命。现将我们近年来诊治的71例狼疮脑患者的资料进行总结，对其临床特点及环磷酰胺(CTX)冲击治疗的疗效进行初步探讨。
1 资料与方法
1.1 病例资料 资料较完整的重症狼疮脑患者71例，其中男11例(15.5%)，女60例(84.5%)，年龄9～63岁，中位年龄27岁，确诊SLE至狼疮脑发作平均2年，最迟7年。全部病例符合下列条件：①符合我国1982年风湿病学术会议关于SLE诊断标准[1]；②出现中枢神经系统(CNS)表现之一，如癫痫发作、精神异常(躁狂或抑郁)、器质性脑病综合征(OBS)、脑中风综合征、视觉障碍、无菌性脑膜炎、颅内压增高；③除外高血压脑病、败血症、尿毒症、激素所致CNS及精神症状和CNS感染。全部病例伴有狼疮性肾炎(LN)。其中OBS 26例，精神异常29例，癫痫38例，颅神经损害8例，脑中风10例，无菌性脑膜炎2例，良性颅内压增高4例，周围神经炎3例。
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1.2 方法 按治疗方法不同分为3组：①CTX冲击疗法30例，在常规激素疗法基础上用CTX冲击，第1次冲击总量为2.0 g分4天给药，具体：头2天每天静滴0.6 g，后2天每天0.4 g，以后每2周1次，每次连用2天，每天剂量为8～12 mg/kg，加入生理盐水200 ml中静滴，时间不少于60分钟，累积总量<150 mg/kg。②激素冲击疗法13例，甲基强的松龙(MP)0.5～1.0 g或地塞米松50～100 mg加入200 ml生理盐水中静滴，连续3天，后改为常规激素疗法。③双冲击疗法28例，疗程开始每天先后用MP或地塞米松及CTX，用药方法及疗程同上所述。常规激素疗法：强的松1 mg.kg-1.d-1连续8周后递减。治疗前采血测定有关SLE免疫学指标，同时对症、支持、抗感染治疗。每次冲击前查血常规，WBC<3×109/L时加强抗感染支持治疗，暂缓CTX治疗。
1.3 疗效判定 ①有效：经治疗后CNS表现完全消失，且在随访中无复发者。②无效：原有CNS表现仍存在或本次住院期间死亡者。
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1.4 统计学分析 两组间比较用卡方检验，多组间比较用方差分析。
2 结果
2.1 疗效 冲击治疗24小时后CNS症状减轻，3～6天消失，随访6～18月无复发。有效43例(60.6%)，无效28例(39.4%)，死亡22例(30.9%)。CNS异常情况见表1。由表1可见A、C两组癫痫、OBS、精神异常等发生率高于B组，但无统计学差异(F＝0.11，P>0.05)，A、B、C三组治疗有效率分别为70%，30.8%，64.3%，A、C组治疗有效率显著高于B组(χ2＝5.74，χ2＝4.01，P<0.05)，A、C间无显著差异(χ2＝1.62，P>0.05)。该3组有OBS表现者治疗有效率显著低于精神异常及癫痫(χ2＝9.48，χ2＝8.33，P<0.01)。
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表1 CNS表现在三组分布情况(%) 组别
例数
OBS
精神病
癫痫
颅神经损害
脑中风
无菌性脑膜炎
颅内压升高
A
有效
无效
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9
19.0(4)
66.6(6)
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33.3(3)
57.1(12)
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B
有效
无效
4
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有效
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20.0(2)
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5.5(1)
30.0(3)
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2.2 血清免疫学指标 结果见表2。有SLE活动的血清学异常者，在A、C显著多于B组(F=8.11，P<0.01)，A、C之间无显著差异(χ2＝0.38，P>0.05)，A组有效与无效病例中SLE活动比例相当(Fisher法，P＝0.28)。
表2 71例狼疮脑患者血清免疫学指标(%) 组别
例数
ANA↑
抗ds-DNA(+)
C3↓
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CH50↓
A
有效
无效
21
9
57.1(12)
66.7(6)
47.6(10)
33.3(3)
76.2(16)
88.9(8)
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77.8(7)
B
有效
无效
4
9
100.0(4)
22.2(2)
75.0(3)
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C
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无效
18
10
83.3(15)
40.0(4)
61.1(11)
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注：ANA↑为滴度>1∶40，括号中数字为实际例数。
2.3 副作用 主要副作用情况见表3。由表3可见，A、C两组带状疱疹及WBC下降发生率高于B组，但三组间副作用的总发生率及严重感染和带状疱疹的发生率无差异，而B组医源性糖尿病发生率显著高于A组(χ2＝6.86，P<0.01)和C组(χ2＝6.37，P<0.05)。三组中均无出血性膀胱炎和股骨头坏死。表3 三组主要副作用情况(%) 组别
例数
严重感染
带状泡疹
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糖尿病
胃出血
WBC下降
A
30
13.3(4)
10.0(3)
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3.3(1)
16.7(5)
B
13
23.1(3)
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30.8(4)
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C
28
10.7(3)
7.1(2)
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3.6(1)
2.4 死因 3组死因情况见表4。由表4可见，A、C两组死于感染共6例，占死亡总人数的27.3%，但与B组无显著差异(χ2＝0.44，P>0.05)，A、C两组死于狼疮脑和SLE活动者共10例，占该组病例数的17.2%，B组死于狼疮脑7例，占该组病例的53.8%，A、C组分别与B组比较死于狼疮脑及SLE活动者有显著差异(χ2＝4.52，χ2＝3.95，P<0.05)，B组死于狼疮脑的比率明显高于其它两组。A、C组之间死于狼疮脑及SLE活动者无显著差异(χ2＝0.04，P>0.05)。表4 三组死因对比表 组别
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例数
感染
狼疮脑
SLE活动
总死亡率(%)
A
30
3
4
1
26.7
B
13
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7
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53.8
C
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2
28.6
3 讨论
狼疮脑由狼疮脑由SLE侵袭CNS所引起，是SLE多系统损害的一部分。狼疮脑引起的癫痫及LN是SLE最危险的临床表现，两者均可使死亡危险度增加2倍[2]。狼疮脑的基本病理改变是弥漫性血管炎及自身抗体与脑组织结合所引起的损害，其发生机制尚未完全明了。其可能的机制是：SLE患者血液中存在抗神经元抗体及脑组蛋白(brain integral membrane proteins,BIMP)抗体，当BIMP抗体与脑细胞膜表面抗原结合时，血脑屏障功能受损，抗神经元抗体易于通过血脑屏障而与脑神经元表面靶抗原结合，产生抗原—抗体反应，引起CNS功能异常，产生一系列自身免疫性神经精神表现[3]。
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SLE具有自身免疫功能亢进的特点，治疗主要是抑制过强的自身免疫反应。免疫抑制治疗是目前治疗危重SLE普遍采用且较为有效的方法[4]。皮质激素和CTX可通过调节T和B淋巴细胞的功能和数量，减少其免疫活性产物，减少自身抗体的产生及抗原—抗体反应，使危重SLE患者的临床症状及预后改善[5]。临床实践证实，CTX及激素冲击疗法对狼疮脑和狼疮肾炎者有较好疗效[6～8]。Neuwelt等[9]观察了一组31例有严重神经精神表现的SLE患者，经用CTX静注治疗后有效率61%，无效率39%，死亡率19.4%，并发现神经精神症状种类多及出现OBS者疗效较差。
我们用CTX，MP和CTX+MP三种冲击疗法治疗重症狼疮脑患者71例，有效率60.6%，无效率39.4%，死亡率30.9%，死亡率较高。本组结果亦提示OBS者有效率低于其它CNS表现者，与文献的结果一致[9]。三组间OBS、癫痫、精神病症状发生率无统计学差异，但CTX治疗组有效率明显大于单纯激素治疗组，提示CTX对狼疮脑的疗效优于单纯激素治疗。血清ANA和抗ds-DNA滴度升高和血清补体水平降低与SLE活动密切相关。SLE活动在CTX和CTX+MP组显著多于MP组，在CTX与CTX+MP之间无差异，CTX有效与无效者之间无显著差异，提示CTX冲击疗法对伴或不伴SLE活动的狼疮脑患者均有效，而CTX+MP双冲击疗法对伴SLE活动的狼疮脑患者疗效优于无活动者。
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激素和免疫抑制剂治疗常引起较多严重副作用。本组病例三组之间严重感染、带状疱疹、血白细胞计数减少等严重并发症发生率无显著差异，未发生出血性膀胱炎及股骨头坏死。CTX和CTX+MP组糖尿病发生率明显低于MP组，可能与CTX的应用减少了激素的用量有关。
本组患者共死亡22例，主要死因为SLE活动及严重感染。死亡感染者在CTX和CTX+MP组发生率高于MP组，但三组间总死亡率和死于感染者发生率无显著差异。CTX和CTX+MP组死于狼疮脑和SLE活动者共10例，占该两组病例的17.2%，而MP组死于该原因者7例，占该组的53.8%，CTX及CTX+MP与MP间有显著性差异。提示CTX及CTX+MP冲击疗法对控制狼疮脑和SLE活动明显优于MP疗法。CTX和CTX+MP两组死于感染共6例，其中5例(83.3%)有反复使用环孢霉素A、硫唑嘌呤、雷公藤多甙、昆明山海棠及MP等免疫抑制剂史，且多为无效时才加用CTX，这是造成机体免疫力过度抑制而致严重感染，最后死亡的主要原因，并且是可避免的因素。
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总之，狼疮脑的主要死因是癫痫，CTX治疗失败的主要因素是发生OBS，死亡与有效治疗不及时有关。CTX对狼疮脑伴SLE活动与非活动均有效，CTX+MP双冲击疗法对SLE活动者疗效较好，CTX可减少狼疮脑治疗中糖尿病并发症，可能与减少皮质激素用量有关。CTX和CTX+MP冲击治疗对狼疮脑和SLE活动优于MP单冲击治疗。SLE一旦确诊应及早治疗，控制病情进展，如发生狼疮脑应及早进行冲击治疗。
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收稿：1998-07-10
修回：1999-01-23, 百拇医药