一氧化氮合酶抑制剂和一氧化氮供体对沙土鼠缺血性脑损伤的影响
作者：胡小吾 缪明永 王来兴 周晓平 王文仲 刘建民 潘 锋
单位：作者单位：第二军医大学长海医院神经外科，上海，200433；缪明永:第二军医大学基础医学部生物化学教研室；潘 锋:山东郯城县第一人民医院脑外科
关键词：一氧化氮；脑缺血；海马
第二军医大学学报991028 摘要 目的：研究一氧化氮(NO)在缺血性脑损伤中的作用。方法：夹闭沙土鼠双侧颈总动脉20 min制备前脑缺血性脑损伤模型，分生化组和病理组。每组又分：(1) 假手术组;(2) 缺血对照组; (3) 硝基-L-精氨酸(LNNA)组，分3种剂量(3，20，50 mg/kg ip)；(4) L-精氨酸(L-Arg)组，300 mg/kg ip。第1，2组仅ip等量生理盐水。结果：缺血性损伤后脑含水量增加，一氧化氮合酶(NOS)活性明显升高，LNNA剂量依赖性抑制NOS活性，小剂量能明显减轻脑水肿。小、中剂量LNNA能减轻缺血性损伤后海马CA1区和CA2区锥体细胞缺失，小剂量作用明显，大剂量加重细胞缺失。结论：脑缺血后NOS活性明显增加，加重缺血性脑损伤。通过LNNA适当降低脑组织NOS活性能明显减轻脑水肿和海马区细胞坏死，对脑损伤有保护作用。
, http://www.100md.com
中图分类号 R 651.15 文献标识码：A
Effects of nitric oxide synthase inhibitor and nitric oxide donor on cerebral ischemia in the gerbil
Hu Xiaowu, Miao Mingyong, Wang Laixing, Zhou Xiaoping, Wang Wenzhong，Liu Jianming, Pan Feng
(Department of Neurosurgery, Changhai Hospital, Second Military Medical University， Shanghai， 200433)
ABSTRACT Objective: To evaluate the role of nitric oxide(NO) in global cerebral ischemia. Methods: A gerbil forebrain ischemia model of 20 min bilateral carotid occluded was used for the studies.The models were divided into biochemical group and pathological group. Both groups were subdivided into: sham operation group administered (ip) saline, control-ischemia group administered(ip) saline, nitro-L-arginine (LNNA) group administered (ip) 3, 20 or 50 mg/kg of LNNA and L-arginine (L-Arg) group receiving(ip) 300 mg/kg of L-Arg . Results: The experimental results showed that brain edema was produced and the activity of nitric oxide synthase(NOS) was increased in forebrain after ischemic trauma. Administration of LNNA to gerbils caused a dose-dependent reduction in forebrain NOS activity. Small dose of LNNA remarkably reduced brain edema. LNNA with small and middle dose , especially with small dose,provided significant neuroprotection against loss of cells at the hippocampal CA1 area and CA2 area after cerebral ischemia. But there was additional delayed neuronal death at large dose. Conclusion: The significant increase in NOS activity in forebrain ischemia is related to neuronal damage. Brain edema and hippocampal neuron necrosis can be protected by reduction in excessive NOS activity.
, 百拇医药
KEY WORDS nitric oxide; cerebral ischemia; hippocampus
在脑损伤时关于一氧化氮(NO)对脑组织是保护作用还是毒性作用存在两种不同意见[1]。为探讨意见分歧的原因，作者采用沙土鼠脑缺血模型，观察缺血性脑损伤后不同剂量NO合酶(NOS)抑制剂和NO供体对缺血性脑损伤的作用。
1 材料和方法
1.1 动物分组 雄性沙土鼠84只(上海生物制品研究所提供)，体质量(86±12) g。随机分为生化组(48只)和病理组(36只)。每组又分为4组：(1) 假手术组；(2) 缺血对照组；(3) 硝基-L-精氨酸(LNNA，Sigma公司提供)作用组，分3种剂量(3，20，50 mg/kg)行腹腔内注射(ip)；(4) L-精氨酸(L-Arg,上海丽珠东风生物技术有限公司提供)作用组，300 mg/kg ip。假手术组和缺血对照组仅ip等量生理盐水。给药时间：生化测定组为术前3 h；病理观察组为术前3 h，术后第1，3，5 d。以上生化组中各组皆为8只动物，病理组中各组皆为6只动物。
, 百拇医药
1.2 模型制作 氯氨酮100 mg/kg(ip)麻醉沙土鼠后，颈前部正中切开、分离双侧颈总动脉，用动脉瘤夹夹闭双侧颈总动脉，阻断血流20 min[2]。假手术组仅分离双侧颈总动脉,但不夹闭。
1.3 测定方法及指标
1.3.1 脑水肿测定 术后20 h断头，取前额叶约0.2 g称湿质量，在80℃烘箱内放置24 h，称干质量。
。
1.3.2 脑组织NOS活性测定 取剩余大脑半球组织，用40 mmol/L，pH 7.2磷酸缓冲液按制成0.2 g/ml的匀浆，测定试剂为军事医学科学院提供的药盒，方法按说明书进行[3]。
1.3.3 体质量测定 病理组术后自由进食、饮水，每日称体质量。
, 百拇医药
1.3.4 海马CA1和CA2区锥体细胞形态观察及计数 病理组术后7 d 断头，取出前脑组织，冠状切开海马。脱水、透明、石蜡包埋，切片。HE染色和焦油紫尼氏染色。观察细胞学形态，在光镜200倍下对海马CA1区4个区域、CA2区2个区域计数核圆形、完整的锥体细胞(每个区域长度为0.4 mm，CA1区两侧海马各取两个计数区域，CA2区两侧海马各取1个计数区域)[4]。
1.4 统计学处理 实验数据以
表示，采用方差分析。
2 结 果
2.1 脑水肿 脑缺血后脑含水量明显增高，小剂量LNNA明显减轻脑含水量，中和大剂量LNNA对脑含水量无明显影响，L-Arg加重脑含水量(表1)。
表1 LNNA和L-Arg对沙土鼠缺血性脑损伤后
, 百拇医药
脑含水量和NOS活性的影响
Tab 1 Effects of LNNA and L-Arg on water content and
NOS activity of brain in gerbil after cerebral ischemia (n=8,) Group
Water content
(ωB/%)
NOS
(z/nmol.min-1.g-1)
, 百拇医药
Sham operation
78.59±1.36
0.38±0.18
Control-ischemia
80.36±1.74*
0.84±0.20**
LNNA 3 mg/kg
78.80±1.31△
0.52±0.12*△
LNNA 20 mg/kg
, 百拇医药
80.42±1.55*
0.44±0.12△△
LNNA 50 mg/kg
81.07±1.83**▲
0.23±0.09△△▲▲
L-Arg 300 mg/kg
81.88±1.45**△▲▲
0.27±0.16△△▲▲
*P<0.05, **P<0.01 vs sham operation; △P<0.05, △△P<0.01 vs control-ischemia;▲P<0.05, ▲▲P<0.01 vs LNNA 3 mg/kg
, 百拇医药
2.2 NOS活性 脑缺血性损伤后，NOS活性明显升高，LNNA能抑制NOS活性，抑制程度与其剂量相关，L-Arg对NOS活性无明显影响(表1)。
2.3 体质量变化 除假手术组外，其余各组术后1～7 d体质量均下降，下降至术前体质量的80%～98%，并以L-Arg组下降最为明显。
2.4 海马锥体细胞形态及其计数 缺血性损伤后海马CA1区和CA2区锥体细胞凝固性坏死，核仁消失，核膜和其他细胞器结构显示不清，胞浆淡染，细胞介质水肿(图1)。海马锥体细胞严重缺失，CA1区和CA2区细胞缺失分别约为76%和63%。小剂量和中剂量LNNA能减轻细胞缺失，以小剂量更为明显，而大剂量LNNA能加重锥体细胞缺失。L-Arg加重锥体细胞缺失，但无统计学意义(表2)。
表2 LNNA和L-Arg对沙土鼠缺血性脑损伤
后海马细胞数的影响
, http://www.100md.com
Tab 2 The effects of LNNA and L-Arg on number of hip-
pocampal cells remaining in gerbil after cerebral ischemia (n=6,) Group
CA1
CA2
Sham operation
342±21.6
156±13.1
Control-ischemia
, http://www.100md.com
83±13.3**
58±6.5**
LNNA 3 mg/kg
327±31.2△△
133±17.6△△
LNNA 20 mg/kg
272±16.9*△△▲
96±5.9**▲
LNNA 50 mg/kg
56±8.8**△▲▲
, 百拇医药
41±4.5**▲▲
L-Arg 300 mg/kg
66±7.8**▲▲
50±3.4**▲▲
*P<0.05, **P<0.01 vs sham operation;△P<0.05, △△P<0.01 vs control-ischemia;▲P<0.05, ▲▲P<0.01 vs LNNA 3 mg/kg
, 百拇医药
图1 CA1区神经元细胞尼氏染色(×400)
Fig 1 Hippocampal CA1 area neurons(Cresyl violet, ×400)
A:Sham operation group;B:Control-ischemia group;C:LNNA 3 mg/kg group;D: L-Arg group；
In group B and D, most of CA1 neurons were dead,but in group A and C,the neurons were well preserved
3 讨 论
海马组织对缺血性损伤较为敏感，表现大量锥体细胞迟发性坏死、缺失[2]。沙土鼠由于缺乏颈动脉系统与椎动脉系统的交通支，双侧颈总动脉结扎可引起前脑缺血70%。本组采用动脉瘤夹夹闭双侧颈总动脉20 min，引起明显意识障碍，脑组织水肿，海马CA1区和CA2区锥体细胞大量缺失。
, 百拇医药
脑组织缺血性损伤后NOS活性明显增高，本实验与文献报道相似[1]。NOS催化L-Arg的胍基末端氮原子与氧结合而生成NO。脑缺血性损伤后突触前膜释放大量谷氨酸，作用于神经细胞突触后膜的N-甲基-D-门冬氨酸(NMDA)受体，触发阳离子通道开放。Ca2+进入细胞，细胞内Ca2+浓度升高，与钙调蛋白结合，Ca2+/钙调蛋白剌激NOS活性，使脑组织NO浓度明显升高[1，5]。LNNA是L-Arg的衍生物，竞争性抑制NOS活性，使NO产生减少，抑制程度与LNNA剂量有关。
本实验发现L-Arg组和大剂量LNNA对脑水肿无明显影响，L-Arg能加重海马锥体细胞缺失，但无统计学意义。大剂量LNNA能明显加重海马细胞缺失。而小剂量和中剂量LNNA均能减轻脑水肿，减轻海马锥体细胞损害，并以小剂量最佳。脑组织NOS活性测定结果提示，LNNA对缺血性脑损伤的作用与抑制NOS活性、使NO产生减少有关。L-Arg虽然对NOS活性无明显影响，但可能通过增加NO合成而加重脑损伤[6]。脑缺血后高NOS活性能明显加重缺血性脑损伤。通过LNNA适当降低脑组织NOS活性能明显减轻脑水肿和海马细胞坏死。但如果NOS活性过度抑制，也会加重缺血性脑损伤。提示NO对脑损伤作用具有明显双重性，既有毒性作用又有保护作用，毒性作用和保护作用与NO浓度相关。 NO本身是一种自由基，NO毒性机制与自由基作用有关[1，7]。高浓度NO也能与柠檬酸循环中的含铁硫酶以及电子传递链中的复合体Ⅰ，Ⅱ的铁硫中心反应，导致铁的氧化，酶失活，严重抑制细胞氧化呼吸。NO还能通过碱基的脱氨基作用损伤DNA，消耗神经元中ATP，使能量储备迅速耗竭，最终导致细胞死亡。但 NO也是一种神经元介质，在正常情况下和轻度增高时可增强、介导和保护神经元活性。NO还有使cGMP升高，参加血管的信号传导，降低Ca2+内流，松弛血管平滑肌，解除血管痉挛，增加脑血流量，抗血小板凝聚，抗血栓形成等功能。因此高剂量LNNA加重脑损伤，可能与减少脑血流量等有关。
, http://www.100md.com
文章编号：0258-879X(1999)10-0795-03
参考文献
1 胡小吾，刘海东.一氧化氮与缺血性脑损伤[J].人民军医,1997,40(12):713
2 Kirino T.Delayed neuronal death in the gerbil hippocampus following ischemia[J].Brain Res, 1982, 239(1):57
3 Green LG,Tannenbaum SR,Goldman P. Nitrate synthesis in the germfree and conventional rat[J]. Science, 1981, 212(4490):56
4 Wiard RP, Dickerson MC, Beek O, et al. Neuroprotective properties of the novel antiepileptic lamotrigine in a gerbil model of global cerebral ischemia[J].Stroke,1995,26(3):466
, 百拇医药
5 Chalimoniuk M,Glod B,Strosznajder J. NMDA receptor mediated nitric oxide dependent cGMP synthesis in brain cortex and hipocampus.Effect of ischemia on NO related biochemical processes during reperfusion[J]. Neurol Neurochir Pol,1996,30 (Suppl 2):65
6 Nishikawa T,Kirsch JR,Koehler RC,et al. Nitric oxide synthase inhibition reduces caudate injury following transient focal ischemia in cats[J]. Stroke, 1994,25(4):877
7 Lipton SA,Choi YB,Pan ZHA, et al. A redox-based mechanism for the neuroprotective and neurodestructive effects of nitric oxide and related nitroso-compounds[J]. Nature, 1993,364(6438):626
(1999-03-09收稿，1999-06-21修回), 百拇医药
单位：作者单位：第二军医大学长海医院神经外科，上海，200433；缪明永:第二军医大学基础医学部生物化学教研室；潘 锋:山东郯城县第一人民医院脑外科
关键词：一氧化氮；脑缺血；海马
第二军医大学学报991028 摘要 目的：研究一氧化氮(NO)在缺血性脑损伤中的作用。方法：夹闭沙土鼠双侧颈总动脉20 min制备前脑缺血性脑损伤模型，分生化组和病理组。每组又分：(1) 假手术组;(2) 缺血对照组; (3) 硝基-L-精氨酸(LNNA)组，分3种剂量(3，20，50 mg/kg ip)；(4) L-精氨酸(L-Arg)组，300 mg/kg ip。第1，2组仅ip等量生理盐水。结果：缺血性损伤后脑含水量增加，一氧化氮合酶(NOS)活性明显升高，LNNA剂量依赖性抑制NOS活性，小剂量能明显减轻脑水肿。小、中剂量LNNA能减轻缺血性损伤后海马CA1区和CA2区锥体细胞缺失，小剂量作用明显，大剂量加重细胞缺失。结论：脑缺血后NOS活性明显增加，加重缺血性脑损伤。通过LNNA适当降低脑组织NOS活性能明显减轻脑水肿和海马区细胞坏死，对脑损伤有保护作用。
, http://www.100md.com
中图分类号 R 651.15 文献标识码：A
Effects of nitric oxide synthase inhibitor and nitric oxide donor on cerebral ischemia in the gerbil
Hu Xiaowu, Miao Mingyong, Wang Laixing, Zhou Xiaoping, Wang Wenzhong，Liu Jianming, Pan Feng
(Department of Neurosurgery, Changhai Hospital, Second Military Medical University， Shanghai， 200433)
ABSTRACT Objective: To evaluate the role of nitric oxide(NO) in global cerebral ischemia. Methods: A gerbil forebrain ischemia model of 20 min bilateral carotid occluded was used for the studies.The models were divided into biochemical group and pathological group. Both groups were subdivided into: sham operation group administered (ip) saline, control-ischemia group administered(ip) saline, nitro-L-arginine (LNNA) group administered (ip) 3, 20 or 50 mg/kg of LNNA and L-arginine (L-Arg) group receiving(ip) 300 mg/kg of L-Arg . Results: The experimental results showed that brain edema was produced and the activity of nitric oxide synthase(NOS) was increased in forebrain after ischemic trauma. Administration of LNNA to gerbils caused a dose-dependent reduction in forebrain NOS activity. Small dose of LNNA remarkably reduced brain edema. LNNA with small and middle dose , especially with small dose,provided significant neuroprotection against loss of cells at the hippocampal CA1 area and CA2 area after cerebral ischemia. But there was additional delayed neuronal death at large dose. Conclusion: The significant increase in NOS activity in forebrain ischemia is related to neuronal damage. Brain edema and hippocampal neuron necrosis can be protected by reduction in excessive NOS activity.
, 百拇医药
KEY WORDS nitric oxide; cerebral ischemia; hippocampus
在脑损伤时关于一氧化氮(NO)对脑组织是保护作用还是毒性作用存在两种不同意见[1]。为探讨意见分歧的原因，作者采用沙土鼠脑缺血模型，观察缺血性脑损伤后不同剂量NO合酶(NOS)抑制剂和NO供体对缺血性脑损伤的作用。
1 材料和方法
1.1 动物分组 雄性沙土鼠84只(上海生物制品研究所提供)，体质量(86±12) g。随机分为生化组(48只)和病理组(36只)。每组又分为4组：(1) 假手术组；(2) 缺血对照组；(3) 硝基-L-精氨酸(LNNA，Sigma公司提供)作用组，分3种剂量(3，20，50 mg/kg)行腹腔内注射(ip)；(4) L-精氨酸(L-Arg,上海丽珠东风生物技术有限公司提供)作用组，300 mg/kg ip。假手术组和缺血对照组仅ip等量生理盐水。给药时间：生化测定组为术前3 h；病理观察组为术前3 h，术后第1，3，5 d。以上生化组中各组皆为8只动物，病理组中各组皆为6只动物。
, 百拇医药
1.2 模型制作 氯氨酮100 mg/kg(ip)麻醉沙土鼠后，颈前部正中切开、分离双侧颈总动脉，用动脉瘤夹夹闭双侧颈总动脉，阻断血流20 min[2]。假手术组仅分离双侧颈总动脉,但不夹闭。
1.3 测定方法及指标
1.3.1 脑水肿测定 术后20 h断头，取前额叶约0.2 g称湿质量，在80℃烘箱内放置24 h，称干质量。
。1.3.2 脑组织NOS活性测定 取剩余大脑半球组织，用40 mmol/L，pH 7.2磷酸缓冲液按制成0.2 g/ml的匀浆，测定试剂为军事医学科学院提供的药盒，方法按说明书进行[3]。
1.3.3 体质量测定 病理组术后自由进食、饮水，每日称体质量。
, 百拇医药
1.3.4 海马CA1和CA2区锥体细胞形态观察及计数 病理组术后7 d 断头，取出前脑组织，冠状切开海马。脱水、透明、石蜡包埋，切片。HE染色和焦油紫尼氏染色。观察细胞学形态，在光镜200倍下对海马CA1区4个区域、CA2区2个区域计数核圆形、完整的锥体细胞(每个区域长度为0.4 mm，CA1区两侧海马各取两个计数区域，CA2区两侧海马各取1个计数区域)[4]。
1.4 统计学处理 实验数据以
表示，采用方差分析。2 结 果
2.1 脑水肿 脑缺血后脑含水量明显增高，小剂量LNNA明显减轻脑含水量，中和大剂量LNNA对脑含水量无明显影响，L-Arg加重脑含水量(表1)。
表1 LNNA和L-Arg对沙土鼠缺血性脑损伤后
, 百拇医药
脑含水量和NOS活性的影响
Tab 1 Effects of LNNA and L-Arg on water content and
NOS activity of brain in gerbil after cerebral ischemia (n=8,
) GroupWater content
(ωB/%)
NOS
(z/nmol.min-1.g-1)
, 百拇医药
Sham operation
78.59±1.36
0.38±0.18
Control-ischemia
80.36±1.74*
0.84±0.20**
LNNA 3 mg/kg
78.80±1.31△
0.52±0.12*△
LNNA 20 mg/kg
, 百拇医药
80.42±1.55*
0.44±0.12△△
LNNA 50 mg/kg
81.07±1.83**▲
0.23±0.09△△▲▲
L-Arg 300 mg/kg
81.88±1.45**△▲▲
0.27±0.16△△▲▲
*P<0.05, **P<0.01 vs sham operation; △P<0.05, △△P<0.01 vs control-ischemia;▲P<0.05, ▲▲P<0.01 vs LNNA 3 mg/kg
, 百拇医药
2.2 NOS活性 脑缺血性损伤后，NOS活性明显升高，LNNA能抑制NOS活性，抑制程度与其剂量相关，L-Arg对NOS活性无明显影响(表1)。
2.3 体质量变化 除假手术组外，其余各组术后1～7 d体质量均下降，下降至术前体质量的80%～98%，并以L-Arg组下降最为明显。
2.4 海马锥体细胞形态及其计数 缺血性损伤后海马CA1区和CA2区锥体细胞凝固性坏死，核仁消失，核膜和其他细胞器结构显示不清，胞浆淡染，细胞介质水肿(图1)。海马锥体细胞严重缺失，CA1区和CA2区细胞缺失分别约为76%和63%。小剂量和中剂量LNNA能减轻细胞缺失，以小剂量更为明显，而大剂量LNNA能加重锥体细胞缺失。L-Arg加重锥体细胞缺失，但无统计学意义(表2)。
表2 LNNA和L-Arg对沙土鼠缺血性脑损伤
后海马细胞数的影响
, http://www.100md.com
Tab 2 The effects of LNNA and L-Arg on number of hip-
pocampal cells remaining in gerbil after cerebral ischemia (n=6,
) GroupCA1
CA2
Sham operation
342±21.6
156±13.1
Control-ischemia
, http://www.100md.com
83±13.3**
58±6.5**
LNNA 3 mg/kg
327±31.2△△
133±17.6△△
LNNA 20 mg/kg
272±16.9*△△▲
96±5.9**▲
LNNA 50 mg/kg
56±8.8**△▲▲
, 百拇医药
41±4.5**▲▲
L-Arg 300 mg/kg
66±7.8**▲▲
50±3.4**▲▲
*P<0.05, **P<0.01 vs sham operation;△P<0.05, △△P<0.01 vs control-ischemia;▲P<0.05, ▲▲P<0.01 vs LNNA 3 mg/kg
, 百拇医药
图1 CA1区神经元细胞尼氏染色(×400)
Fig 1 Hippocampal CA1 area neurons(Cresyl violet, ×400)
A:Sham operation group;B:Control-ischemia group;C:LNNA 3 mg/kg group;D: L-Arg group；
In group B and D, most of CA1 neurons were dead,but in group A and C,the neurons were well preserved
3 讨 论
海马组织对缺血性损伤较为敏感，表现大量锥体细胞迟发性坏死、缺失[2]。沙土鼠由于缺乏颈动脉系统与椎动脉系统的交通支，双侧颈总动脉结扎可引起前脑缺血70%。本组采用动脉瘤夹夹闭双侧颈总动脉20 min，引起明显意识障碍，脑组织水肿，海马CA1区和CA2区锥体细胞大量缺失。
, 百拇医药
脑组织缺血性损伤后NOS活性明显增高，本实验与文献报道相似[1]。NOS催化L-Arg的胍基末端氮原子与氧结合而生成NO。脑缺血性损伤后突触前膜释放大量谷氨酸，作用于神经细胞突触后膜的N-甲基-D-门冬氨酸(NMDA)受体，触发阳离子通道开放。Ca2+进入细胞，细胞内Ca2+浓度升高，与钙调蛋白结合，Ca2+/钙调蛋白剌激NOS活性，使脑组织NO浓度明显升高[1，5]。LNNA是L-Arg的衍生物，竞争性抑制NOS活性，使NO产生减少，抑制程度与LNNA剂量有关。
本实验发现L-Arg组和大剂量LNNA对脑水肿无明显影响，L-Arg能加重海马锥体细胞缺失，但无统计学意义。大剂量LNNA能明显加重海马细胞缺失。而小剂量和中剂量LNNA均能减轻脑水肿，减轻海马锥体细胞损害，并以小剂量最佳。脑组织NOS活性测定结果提示，LNNA对缺血性脑损伤的作用与抑制NOS活性、使NO产生减少有关。L-Arg虽然对NOS活性无明显影响，但可能通过增加NO合成而加重脑损伤[6]。脑缺血后高NOS活性能明显加重缺血性脑损伤。通过LNNA适当降低脑组织NOS活性能明显减轻脑水肿和海马细胞坏死。但如果NOS活性过度抑制，也会加重缺血性脑损伤。提示NO对脑损伤作用具有明显双重性，既有毒性作用又有保护作用，毒性作用和保护作用与NO浓度相关。 NO本身是一种自由基，NO毒性机制与自由基作用有关[1，7]。高浓度NO也能与柠檬酸循环中的含铁硫酶以及电子传递链中的复合体Ⅰ，Ⅱ的铁硫中心反应，导致铁的氧化，酶失活，严重抑制细胞氧化呼吸。NO还能通过碱基的脱氨基作用损伤DNA，消耗神经元中ATP，使能量储备迅速耗竭，最终导致细胞死亡。但 NO也是一种神经元介质，在正常情况下和轻度增高时可增强、介导和保护神经元活性。NO还有使cGMP升高，参加血管的信号传导，降低Ca2+内流，松弛血管平滑肌，解除血管痉挛，增加脑血流量，抗血小板凝聚，抗血栓形成等功能。因此高剂量LNNA加重脑损伤，可能与减少脑血流量等有关。
, http://www.100md.com
文章编号：0258-879X(1999)10-0795-03
参考文献
1 胡小吾，刘海东.一氧化氮与缺血性脑损伤[J].人民军医,1997,40(12):713
2 Kirino T.Delayed neuronal death in the gerbil hippocampus following ischemia[J].Brain Res, 1982, 239(1):57
3 Green LG,Tannenbaum SR,Goldman P. Nitrate synthesis in the germfree and conventional rat[J]. Science, 1981, 212(4490):56
4 Wiard RP, Dickerson MC, Beek O, et al. Neuroprotective properties of the novel antiepileptic lamotrigine in a gerbil model of global cerebral ischemia[J].Stroke,1995,26(3):466
, 百拇医药
5 Chalimoniuk M,Glod B,Strosznajder J. NMDA receptor mediated nitric oxide dependent cGMP synthesis in brain cortex and hipocampus.Effect of ischemia on NO related biochemical processes during reperfusion[J]. Neurol Neurochir Pol,1996,30 (Suppl 2):65
6 Nishikawa T,Kirsch JR,Koehler RC,et al. Nitric oxide synthase inhibition reduces caudate injury following transient focal ischemia in cats[J]. Stroke, 1994,25(4):877
7 Lipton SA,Choi YB,Pan ZHA, et al. A redox-based mechanism for the neuroprotective and neurodestructive effects of nitric oxide and related nitroso-compounds[J]. Nature, 1993,364(6438):626
(1999-03-09收稿，1999-06-21修回), 百拇医药