胰腺癌的诊断和治疗
作者：袁世珍
单位：中山医科大学孙逸仙纪念医院消化内科(510120)
关键词：
广东医学991001 近年来，随着人们生活环境和方式的变化，胰腺癌(PCA)的发病率明显提高。美国1930～1960年间PCA发病率增加了1倍，目前PCA升至肿瘤死因第4位[1]。日本PCA的发病率亦呈上升趋势[2]。我国城市PCA发病率20余年来也大幅度增加。据上海市统计，1972～1974年男、女性发病率分别为4.0/10万和3.1/10万，1995年已达9.6/10万和9.2/10万，分别居全身恶性肿瘤的第8位和第7位[3]。随着我国人民生活水平不断提高，饮食结构改善、工业化过程带来的环境污染，PCA的发病率可能继续上升。
PCA早期诊断困难，临床确诊者多属晚期，由于缺乏十分有效的治疗方法，生存1 a者不到10%，5 a生存率只有0.4%，是预后最差的恶性肿瘤[1]。因此如何提高PCA的诊治水平，是临床医学亟待研究的课题。
, http://www.100md.com
1 诊断
1.1 临床表现 一般认为40岁以上近期出现下列临床表现之一者，应警惕PCA，尽快进行有关检查：①消化不良，上胃肠道常规检查未发现异常；②原因不明的上腹痛、腰背痛；③不能解释的进行性体重减轻(>10%)；④阻塞性黄疸；⑤脂肪泻；⑥突发糖尿病，无肥胖及糖尿病家族史；⑦特发性胰腺炎。
1.2 影像学检查 影像学检查对PCA的诊断有重要价值。B型超声检查(US)可显示大于2 cm的胰腺肿瘤、胰胆管扩张、肝转移和向胰周浸润的病灶，诊断PCA的敏感性约为70%，具有价廉、简便、无创等特点，通常是首选诊断方法[4]。US对小于2 cm的PCA诊断较困难，检查的准确性受肠积气、肥胖、腹水、检查者经验等因素的影响。最近报道彩色多普勒超声显像对评估PCA侵犯血管非常有用[5]。CT对肿瘤的分辨率大于US，但对小于2 cm的PCA、较小的肝转移或侵犯门静脉病灶的诊断尚有困难。螺旋CT提高了小病灶的检出率和预测肿瘤可切除的准确率，是目前诊断PCA优先考虑的检查方法，有报道诊断PCA的准确率为78%～97%，检测胰腺周围动脉和门静脉受侵犯的准确率分别为100%和74.1%～92.8%，评估可切除PCA的准确率为70%～84%，是目前预测PCA可切除影像学检查的金标准[1，5，6]。最近报道US和CT联用，诊断PCA的敏感性为96.8%，可满足95.0%患者诊断的需要，只有少数病人需做进一步检查[7]。核磁共振成像(MRI)对PCA的诊断价值尚有争议，一般认为MRI诊断PCA的准确率并不高于CT，但对显示肿瘤侵犯血管优于CT。最近报道由于MRI检查技术的改进使小PCA的检出率提高，最小癌灶直径仅有0.8 cm，其检出率高于CT，但MR价格昂贵，尚未普及。核磁共振胰胆管成像(MRCP)是一种容易操作、无创伤性、不用造影剂的胰胆管造影，能显示胰管狭窄、肿瘤占位及相邻胰管扩张。逆行胰胆管造影(ERCP)检查禁忌或失败以及胰胆管完全性梗阻致显影不全的患者可选用MRCP。有人认为其诊断价值与ERCP相近，具有替代ERCP的潜能。但把MRCP作为首选或主要的胰管显影方式及其诊断PCA的价值还有待临床进一步验证。超声内镜(EUS)在检出小PCA、肿大淋巴结和肿瘤的局部浸润特别有价值，可鉴别2～3 mm的病灶[1，8]。有报道[9]EUS诊断PCA的准确率为93%，而US为69%，CT为71%，ERCP为89%，MRI为83%。但EUS对局灶性胰腺炎与PCA的鉴别较困难[8]，脾门区有一个盲点[5]。国内少数医院已开展EUS，有待总结经验。超声腹腔镜可发现细小肝转移灶、肿瘤侵犯门静脉或肠系膜上静脉[1]。用微小超声探头对胰管进行检查(IDUS)[9]，尚需进一步临床研究以证实其价值。ERCP是确诊PCA的重要检查，最近报道经组织学检查证实的PCA，ERCP诊断的敏感性为96.8%[7]。收集胰液或刷取胰管的细胞进行细胞学检查可明确诊断，无需进行活检，阻塞性黄疸者可同时放置内支架[1，8]。壶腹周围癌在进行ERCP检查中常能看见病变并可作活检，容易鉴别[4]。但ERCP属创伤性检查，有人认为宜用于CT、US检查不能确诊者。正电子放射断层扫描(PET)是一种新的无创伤检查方法，有报道PET诊断PCA的敏感性和特异性分别为94%和82%，优于US、CT和EUS[10]，国内未有报道，其实用价值有待临床进一步验证。最近报道采用经口胰管镜结合细胞学检查发现原位PCA，但只能观察到主胰管，检查操作技术较困难。选择性动脉造影(SAG)是一种创伤性检查，发现血管受侵犯的敏感性较高，但病变只局限于胰导管上皮不伴胰实质受侵时，SAG难以发现。此外SAG预测可切除病变的敏感性较低，目前已较少应用[1，5]。
, 百拇医药
1.3 血清肿瘤标志物 PCA血清肿瘤标志物主要有肿瘤相关抗原、酶和激素三大类。研究最广泛的是肿瘤相关抗原，应用最广和最有价值的是CA19-9，对良性疾病和PCA鉴别、PCA疗效判断和预后估计均有帮助。诊断PCA的敏感性为81%，但假阳性较高(14%～67%)，PCA早期通常正常。我科研制的YPC3单克隆抗体诊断PCA敏感性、特异性和准确性分别为54.8%、89.6%和81.8%[11]。血清睾酮/二氢睾酮比率诊断男性PCA的敏感性为79%，假阳性为2%，国内未有报道。目前还没有一种血清肿瘤标志物检测适用于PCA的普查。PCA出现症状时通常不能手术切除。因此积极寻找理想的血清肿瘤标志物，以期能筛查出无症状的早期患者十分重要。
1.4 基因诊断[1] 基因诊断为PCA的早期诊断开辟了新途径。可通过细针穿刺、ERCP刷取、腹腔冲洗等方式获取组织、细胞，或收集纯胰液、十二指肠液、血液、粪便，检测其中PCA相关基因。血液和粪便取样较方便，但定位诊断较困难。
, http://www.100md.com
PCA的K-ras基因突变率高达95%，发生较早，胆管癌和壶腹癌的K-ras基因突变较少，因此检测K-ras可望用于PCA的早期诊断。Berthelemy等检测纯胰液中的K-ras突变，结果发现17例临床无PCA证据的K-ras突变患者，其中2例分别在18和40个月后发生PCA。Wilentz等[12]用PCR法检测十二指肠液中K-ras突变诊断PCA，结果敏感性为25%，特异性为100%。Tada等[13]用半定量PCR法分析胰液中K-ras突变，结果发现突变基因占总DNA 1%以上者，PCA为53%，胰腺导管乳头状瘤为100%，非肿瘤性疾病为11%，有鉴别诊断意义。但有人发现散发性慢性胰腺炎K-ras突变型时常回复到野生型。Van Laethem等[14]报道76例慢性胰腺炎中19例(25%)有K-ras突变，随访7.4(1～22)个月未发现PCA。因此只检出到K-ras突变尚不足以诊断PCA。多数研究结果显示约60%PCA有p53基因发生突变，远低于K-ras突变率。有报道认为慢性胰腺炎p53基因很少突变，对PCA和慢性胰腺炎的鉴别可能有价值。我们最近的研究结果显示PCA和慢性胰腺炎组织中p53蛋白表达的阳性率分别为55%和0，差异有显著性，对两者的鉴别有一定价值[15]。但Maacke等报道[16]PCA和慢性胰腺炎胰液中，p53蛋白表达的阳性率分别为67%和59%，相差不显著。这些结果不一致的原因有待进一步探讨。p53蛋白过度表达与PCA预后的关系，各家报道不一，有待进一步研究。我们研究结果显示PCA和慢性胰腺炎组织中bcl-2蛋白表达率分别为36%和0，差异有显著性，对两者的鉴别有一定价值[15]。DPC4是近年来发现的一种新的肿瘤抑制基因，PCA的DPC4基因丢失率较高，有望成为PCA新的基因标志物[1]。与PCA发生有关的基因还有APC，MCC，RB1等，表达率较低，不能单独作为PCA基因用于诊断。
, 百拇医药
1.5 病理组织细胞学检查[1，4] 在US或CT引导下，经皮细针穿刺抽吸(FNA)进行组织细胞学检查，是PCA可靠的诊断方法。诊断PCA的敏感性为57%～96%，没有假阳性。有报道[17]在EUS引导下进行PCA细针抽吸细胞学检查，诊断PCA的敏感性、特异性和准确性分别为92%、100%和95%，诊断淋巴结病变分别为83%、100%和88%，并发症为2%。一般认为临床判断不能切除的PCA，应进行FNA以排除罕见的良性胰腺病或其他预后较好的胰腺肿瘤如淋巴瘤。FNA可使癌细胞沿针穿刺孔道种植和增加腹膜播散的机会。因此明显可切除的PCA术前不做这种检查。有人认为在EUS引导下或在腹腔镜下、剖腹探查中进行FNA，有减少肿瘤播散的可能性。
1.6 高危人群的普查[1，4，8] PCA发病的危险因素有吸烟、长期过度摄入动物脂肪和蛋白质、环境污染(特别是氯化碳氢化合物质污染)、慢性胰腺炎、遗传素质等。对高危人群的监测尚无公认的方案。有人推荐无症状的高危人群每年进行一次血清肿瘤标志物(CEA、CA19-9、K-ras等)、腹部US和(或)CT等检查。如上述结果有异常应酌情进行EUS、ERCP、FNA等检查。
, http://www.100md.com
2 治疗[8，18]
2.1 姑息疗法 胰酶缺乏引起的体重减轻和腹泻的PCA患者补充胰酶可能有效。采用世界卫生组织制定的解除癌症患者疼痛的治疗方案，约半数病人疼痛解除。化学性内脏神经切除术或神经溶解的腹腔神经丛阻滞术可解除疼痛3～4个月。双侧胸交感神经切除术是治疗PCA顽固性疼痛有效的新方法，但需进一步评估。PCA患者60%～70%发生阻塞性黄疸，外科分流术术后死亡率高和生存期有限。最近报道在内镜下或经皮经肝放置内支架可使90%患者黄疸和瘙痒缓解，死亡率低(约1%)。但内支架容易阻塞，生存期长者需频繁更换。一般认为生存期可能较长的病人，外科分流术的经济—效益比较好。手术有危险或预测生存期有限的病人放置内支架较好。胃出口梗阻者需做胃肠吻合术。最近有PCA引起胃出口梗塞者放置金属内支架成功的报道。
2.2 外科治疗 根治性手术切除仍然是目前治疗PCA最有效的方法。外科技术的进步已明显提高手术的安全性和疗效，5 a生存率在19%～24%之间，手术死亡率从18%减至5%以下。日本报道小PCA的切除率为99%，手术死亡率只有4%，5 a生存率为30%。亦有报道75%～80%切除的小肿瘤已有转移。一般只有10%～20%病人能作根治性手术。年龄本身不是手术禁忌证，对预测手术预后无意义。手术时肿瘤大小、组织学分级和肿瘤切缘情况是决定预后最重要的因素。唯一明确的手术禁忌证是证实有远距离转移。但有报道单个肝转移的手术效果良好。
, 百拇医药
2.3 化疗 5-FU仍然是治疗PCA最有效和最常用的单一化疗药。5-FU持续性输注比一次性给药更有效，毒性较小。根据24 h生理节奏周期给药进一步提高疗效/毒性比率，有利于增加剂量。对广泛的单一药物的疗效进行评价，结果发现多数无效，或者引起明显毒性，在常规应用中，价值有限。最近研制成功的氟胞苷(gemcitabine)治疗晚期PCA，结果临床有效率为24%，而5-FU只有5%。但氟胞苷的毒性显著高于5-FU，国内尚未见有报道。继续研制疗效高、毒副反应小的化疗新药十分必要。目前没有联合化疗始终优于5-FU单用，而且均有较大的毒性。化疗结果令人失望的部分原因是全身给药，很难使肿瘤内抗癌药达到治疗水平。早期发现抗癌药肿瘤内给药比全身给药疗效高，毒性小。动物实验研究显示，以经静脉途径给药无效的相同剂量改为肿瘤内给药完全抑制肿瘤生长。但推广应用之前，需要进一步证实。最近Aigner等[19]采用腹腔动脉化疗栓塞治疗不能切除的晚期PCA，结果生存期比全身化疗明显延长，其中部分病例变为可以切除，值得进一步扩大临床试验。
, http://www.100md.com
2.4 放疗 放疗单用的效果令人失望。胰腺周围重要组织对放射敏感性限制了放射强度的应用。放疗最大价值是病变局限在胰腺。许多小型研究已表明放疗的疗效比得上外科手术治疗，但没有进行直接比较。其他放疗方案包括：大面积放疗、放射活性物质直接植入、术前、术中和术后放疗、适形放射技术、超分割放疗等，有待进一步临床验证。
化疗和放疗联用的目的是将放疗的局部控制作用和化疗的全身作用结合起来。5-FU和分割放疗联用导致症状缓解和生存期延长，许多医院作为第一线治疗。各种形式的化疗和放疗联用要进一步试验和评估。
2.5 基因治疗 目前能切除的“早期”肿瘤，是处在肿瘤基因发生的晚期。详细了解PCA发生的分子生物学改变的过程和时间顺序，有可能产生一种完全新的治疗模式。PCA的基因治疗目前还在实验研究阶段，要过渡到临床应用还有大量工作要做。
手术切除、化疗和放疗是PCA三大治疗措施。近年来认识到三者联用有增强疗效的可能性，因而不同方法的联合和多步骤序贯治疗研究受到重视。
, http://www.100md.com
我国对PCA的研究起步较晚。今后若能继续加强PCA病因和发病机制的研究，重视高危人群的筛查和警惕病人早期出现的不典型症状，采取综合的诊断和治疗措施，可望提高我国PCA的诊治水平。
作者简介 袁世珍，1959年中山医学院毕业后留校在附属第二医院工作，1965年消化内科研究生毕业，1981～1983年教育部选派赴美国任访问学者。现任内科教授、博士和博士后导师、主任导师、访问学者导师、消化疾病研究中心副主任等职。兼任中华医学会消化系病学会委员会委员、中华医学会临床药物评价专家委员会委员、中华医学会广东省消化系病学会副主任委员、卫生部临床药理基地消化道药物组主任、国家药品监督管理局药品审评专家、广东省药品审评委员会委员等职。长期从事消化内科临床、科研和教学工作。主要研究方向是胰腺癌，是国际上最早从事胰腺癌单克隆抗体研制者之一。成功地制备了特异性高的胰腺癌单克隆抗体。发表医学论文100多篇，出版医学专著8本。曾多次应邀出访美国、英国等近20个国家和地区进行学术交流。获国家教委科技进步二等奖3项，省、厅、局级科技进步奖或成果奖5项，并获国家有突出贡献的特殊津贴和国务院颁发的证书。
, 百拇医药
3 参考文献
1 Haycox A, Lombard M, Neoptolemos J, et al. Current practice and future perspectives in detection and diagnosis of pancreatic cancer. Aliment Pharmacol Ther, 1998, 12(10): 937
2 Lin Y, Taurakoshi A, Wakai K, et al. Descriptive epidemiology of pancreatic cancer in Japan. J Epidemiol, 1998, 8(1):52
3 上海市肿瘤研究所流行病学研究室.1995年上海市市区恶性肿瘤发病率.肿瘤，1998，18(3)：封2
4 袁育红.胰腺癌研究的某些进展.国外医学内科学分册，1993，20(8)：353
, http://www.100md.com
5 Van Hoe L, Baert AL. Pancreatic carcinoma: applications for helical computed tomography. Endoscopy, 1997,29(6):539
6 Diehl SJ, Lehmann KJ, Sadick M, et al. Pancreatic cancer: value of dual-phase helical CT in assessing resectability. Radiology, 1998, 206(2): 373
7 Bottger TC, Boddin J, Duber C, et al. Diagnosing and staging of pancreatic carcinoma-what is necessary? Oncology, 1998, 55(2): 122
, 百拇医药 8 袁世珍，徐克强.1988年亚太地区胃肠病学会议简介.国外医学内科学分册，1999， 26(5)：185
9 Caletti G, Ferrari A. Endoscopic ultrasonography. Endoscopy, 1996, 28(2):156
10 袁世珍.胰腺癌的研究进展.实用老年医学，1999，13(1)：6
11 张厚德，袁世珍.抗人胰腺癌单克隆抗体的制备和应用.中山医科大学学报，1995，16(1)：36
12 Wilentz RE, Chung CH, Sturm PD, et al. K-ras mutations in the duodenal fluid of patients with pancreatic carcinoma. Cancer, 1998, 82(1): 96
, 百拇医药
13 Tada M, Teratani T, Komatsu Y, et al. Quantitative analysis of ras gene mutation in pancreatic juice for diagnosis of pancreatic adenocarcinoma. Dig Dis Sci, 1998, 43(1):15
14 Van Laethem JL, Bourgeois V, Dellaye M, et al. Ki-ras mutations in patients with chronic pancreatitis: high prevalence but undetermined relavance. Gastroenterology, 1997, 112(4):P A490
15 陈晓琴，袁世珍.检测bcl-2、p53和p21蛋白对鉴别胰腺癌与慢性胰腺炎的价值.新医学，1998，29(9)：465
, 百拇医药
16 Maacke H, Kessler A, Schmiegel W, et al. Overexpression of p53 protein during pancreatitis. Br J Cancer, 1997, 75(1): 1051
17 Chang KJ, Nguyen P, Erickson RA, et al. The clinical utility of endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration in the diagnois and staging of pancreatic carcinoma. Gastrointest Endoc, 1997, 45(5);387
18 Haycox A, Lombard M, Neoptolemos J, et al. Current treatment and optimal patient management in pancreatic cancer. Aliment Pharmacol Ther, 1998, 12(10): 949
19 Aigner KR, Gailhofer S, Kopp S, et al. Regional versus systemic chemotherapy for advanced pancreatic cancer: a randomized study. Hepato-Gastroenterology, 1998, 45(22); 1125, 百拇医药
单位：中山医科大学孙逸仙纪念医院消化内科(510120)
关键词：
广东医学991001 近年来，随着人们生活环境和方式的变化，胰腺癌(PCA)的发病率明显提高。美国1930～1960年间PCA发病率增加了1倍，目前PCA升至肿瘤死因第4位[1]。日本PCA的发病率亦呈上升趋势[2]。我国城市PCA发病率20余年来也大幅度增加。据上海市统计，1972～1974年男、女性发病率分别为4.0/10万和3.1/10万，1995年已达9.6/10万和9.2/10万，分别居全身恶性肿瘤的第8位和第7位[3]。随着我国人民生活水平不断提高，饮食结构改善、工业化过程带来的环境污染，PCA的发病率可能继续上升。
PCA早期诊断困难，临床确诊者多属晚期，由于缺乏十分有效的治疗方法，生存1 a者不到10%，5 a生存率只有0.4%，是预后最差的恶性肿瘤[1]。因此如何提高PCA的诊治水平，是临床医学亟待研究的课题。
, http://www.100md.com
1 诊断
1.1 临床表现 一般认为40岁以上近期出现下列临床表现之一者，应警惕PCA，尽快进行有关检查：①消化不良，上胃肠道常规检查未发现异常；②原因不明的上腹痛、腰背痛；③不能解释的进行性体重减轻(>10%)；④阻塞性黄疸；⑤脂肪泻；⑥突发糖尿病，无肥胖及糖尿病家族史；⑦特发性胰腺炎。
1.2 影像学检查 影像学检查对PCA的诊断有重要价值。B型超声检查(US)可显示大于2 cm的胰腺肿瘤、胰胆管扩张、肝转移和向胰周浸润的病灶，诊断PCA的敏感性约为70%，具有价廉、简便、无创等特点，通常是首选诊断方法[4]。US对小于2 cm的PCA诊断较困难，检查的准确性受肠积气、肥胖、腹水、检查者经验等因素的影响。最近报道彩色多普勒超声显像对评估PCA侵犯血管非常有用[5]。CT对肿瘤的分辨率大于US，但对小于2 cm的PCA、较小的肝转移或侵犯门静脉病灶的诊断尚有困难。螺旋CT提高了小病灶的检出率和预测肿瘤可切除的准确率，是目前诊断PCA优先考虑的检查方法，有报道诊断PCA的准确率为78%～97%，检测胰腺周围动脉和门静脉受侵犯的准确率分别为100%和74.1%～92.8%，评估可切除PCA的准确率为70%～84%，是目前预测PCA可切除影像学检查的金标准[1，5，6]。最近报道US和CT联用，诊断PCA的敏感性为96.8%，可满足95.0%患者诊断的需要，只有少数病人需做进一步检查[7]。核磁共振成像(MRI)对PCA的诊断价值尚有争议，一般认为MRI诊断PCA的准确率并不高于CT，但对显示肿瘤侵犯血管优于CT。最近报道由于MRI检查技术的改进使小PCA的检出率提高，最小癌灶直径仅有0.8 cm，其检出率高于CT，但MR价格昂贵，尚未普及。核磁共振胰胆管成像(MRCP)是一种容易操作、无创伤性、不用造影剂的胰胆管造影，能显示胰管狭窄、肿瘤占位及相邻胰管扩张。逆行胰胆管造影(ERCP)检查禁忌或失败以及胰胆管完全性梗阻致显影不全的患者可选用MRCP。有人认为其诊断价值与ERCP相近，具有替代ERCP的潜能。但把MRCP作为首选或主要的胰管显影方式及其诊断PCA的价值还有待临床进一步验证。超声内镜(EUS)在检出小PCA、肿大淋巴结和肿瘤的局部浸润特别有价值，可鉴别2～3 mm的病灶[1，8]。有报道[9]EUS诊断PCA的准确率为93%，而US为69%，CT为71%，ERCP为89%，MRI为83%。但EUS对局灶性胰腺炎与PCA的鉴别较困难[8]，脾门区有一个盲点[5]。国内少数医院已开展EUS，有待总结经验。超声腹腔镜可发现细小肝转移灶、肿瘤侵犯门静脉或肠系膜上静脉[1]。用微小超声探头对胰管进行检查(IDUS)[9]，尚需进一步临床研究以证实其价值。ERCP是确诊PCA的重要检查，最近报道经组织学检查证实的PCA，ERCP诊断的敏感性为96.8%[7]。收集胰液或刷取胰管的细胞进行细胞学检查可明确诊断，无需进行活检，阻塞性黄疸者可同时放置内支架[1，8]。壶腹周围癌在进行ERCP检查中常能看见病变并可作活检，容易鉴别[4]。但ERCP属创伤性检查，有人认为宜用于CT、US检查不能确诊者。正电子放射断层扫描(PET)是一种新的无创伤检查方法，有报道PET诊断PCA的敏感性和特异性分别为94%和82%，优于US、CT和EUS[10]，国内未有报道，其实用价值有待临床进一步验证。最近报道采用经口胰管镜结合细胞学检查发现原位PCA，但只能观察到主胰管，检查操作技术较困难。选择性动脉造影(SAG)是一种创伤性检查，发现血管受侵犯的敏感性较高，但病变只局限于胰导管上皮不伴胰实质受侵时，SAG难以发现。此外SAG预测可切除病变的敏感性较低，目前已较少应用[1，5]。
, 百拇医药
1.3 血清肿瘤标志物 PCA血清肿瘤标志物主要有肿瘤相关抗原、酶和激素三大类。研究最广泛的是肿瘤相关抗原，应用最广和最有价值的是CA19-9，对良性疾病和PCA鉴别、PCA疗效判断和预后估计均有帮助。诊断PCA的敏感性为81%，但假阳性较高(14%～67%)，PCA早期通常正常。我科研制的YPC3单克隆抗体诊断PCA敏感性、特异性和准确性分别为54.8%、89.6%和81.8%[11]。血清睾酮/二氢睾酮比率诊断男性PCA的敏感性为79%，假阳性为2%，国内未有报道。目前还没有一种血清肿瘤标志物检测适用于PCA的普查。PCA出现症状时通常不能手术切除。因此积极寻找理想的血清肿瘤标志物，以期能筛查出无症状的早期患者十分重要。
1.4 基因诊断[1] 基因诊断为PCA的早期诊断开辟了新途径。可通过细针穿刺、ERCP刷取、腹腔冲洗等方式获取组织、细胞，或收集纯胰液、十二指肠液、血液、粪便，检测其中PCA相关基因。血液和粪便取样较方便，但定位诊断较困难。
, http://www.100md.com
PCA的K-ras基因突变率高达95%，发生较早，胆管癌和壶腹癌的K-ras基因突变较少，因此检测K-ras可望用于PCA的早期诊断。Berthelemy等检测纯胰液中的K-ras突变，结果发现17例临床无PCA证据的K-ras突变患者，其中2例分别在18和40个月后发生PCA。Wilentz等[12]用PCR法检测十二指肠液中K-ras突变诊断PCA，结果敏感性为25%，特异性为100%。Tada等[13]用半定量PCR法分析胰液中K-ras突变，结果发现突变基因占总DNA 1%以上者，PCA为53%，胰腺导管乳头状瘤为100%，非肿瘤性疾病为11%，有鉴别诊断意义。但有人发现散发性慢性胰腺炎K-ras突变型时常回复到野生型。Van Laethem等[14]报道76例慢性胰腺炎中19例(25%)有K-ras突变，随访7.4(1～22)个月未发现PCA。因此只检出到K-ras突变尚不足以诊断PCA。多数研究结果显示约60%PCA有p53基因发生突变，远低于K-ras突变率。有报道认为慢性胰腺炎p53基因很少突变，对PCA和慢性胰腺炎的鉴别可能有价值。我们最近的研究结果显示PCA和慢性胰腺炎组织中p53蛋白表达的阳性率分别为55%和0，差异有显著性，对两者的鉴别有一定价值[15]。但Maacke等报道[16]PCA和慢性胰腺炎胰液中，p53蛋白表达的阳性率分别为67%和59%，相差不显著。这些结果不一致的原因有待进一步探讨。p53蛋白过度表达与PCA预后的关系，各家报道不一，有待进一步研究。我们研究结果显示PCA和慢性胰腺炎组织中bcl-2蛋白表达率分别为36%和0，差异有显著性，对两者的鉴别有一定价值[15]。DPC4是近年来发现的一种新的肿瘤抑制基因，PCA的DPC4基因丢失率较高，有望成为PCA新的基因标志物[1]。与PCA发生有关的基因还有APC，MCC，RB1等，表达率较低，不能单独作为PCA基因用于诊断。
, 百拇医药
1.5 病理组织细胞学检查[1，4] 在US或CT引导下，经皮细针穿刺抽吸(FNA)进行组织细胞学检查，是PCA可靠的诊断方法。诊断PCA的敏感性为57%～96%，没有假阳性。有报道[17]在EUS引导下进行PCA细针抽吸细胞学检查，诊断PCA的敏感性、特异性和准确性分别为92%、100%和95%，诊断淋巴结病变分别为83%、100%和88%，并发症为2%。一般认为临床判断不能切除的PCA，应进行FNA以排除罕见的良性胰腺病或其他预后较好的胰腺肿瘤如淋巴瘤。FNA可使癌细胞沿针穿刺孔道种植和增加腹膜播散的机会。因此明显可切除的PCA术前不做这种检查。有人认为在EUS引导下或在腹腔镜下、剖腹探查中进行FNA，有减少肿瘤播散的可能性。
1.6 高危人群的普查[1，4，8] PCA发病的危险因素有吸烟、长期过度摄入动物脂肪和蛋白质、环境污染(特别是氯化碳氢化合物质污染)、慢性胰腺炎、遗传素质等。对高危人群的监测尚无公认的方案。有人推荐无症状的高危人群每年进行一次血清肿瘤标志物(CEA、CA19-9、K-ras等)、腹部US和(或)CT等检查。如上述结果有异常应酌情进行EUS、ERCP、FNA等检查。
, http://www.100md.com
2 治疗[8，18]
2.1 姑息疗法 胰酶缺乏引起的体重减轻和腹泻的PCA患者补充胰酶可能有效。采用世界卫生组织制定的解除癌症患者疼痛的治疗方案，约半数病人疼痛解除。化学性内脏神经切除术或神经溶解的腹腔神经丛阻滞术可解除疼痛3～4个月。双侧胸交感神经切除术是治疗PCA顽固性疼痛有效的新方法，但需进一步评估。PCA患者60%～70%发生阻塞性黄疸，外科分流术术后死亡率高和生存期有限。最近报道在内镜下或经皮经肝放置内支架可使90%患者黄疸和瘙痒缓解，死亡率低(约1%)。但内支架容易阻塞，生存期长者需频繁更换。一般认为生存期可能较长的病人，外科分流术的经济—效益比较好。手术有危险或预测生存期有限的病人放置内支架较好。胃出口梗阻者需做胃肠吻合术。最近有PCA引起胃出口梗塞者放置金属内支架成功的报道。
2.2 外科治疗 根治性手术切除仍然是目前治疗PCA最有效的方法。外科技术的进步已明显提高手术的安全性和疗效，5 a生存率在19%～24%之间，手术死亡率从18%减至5%以下。日本报道小PCA的切除率为99%，手术死亡率只有4%，5 a生存率为30%。亦有报道75%～80%切除的小肿瘤已有转移。一般只有10%～20%病人能作根治性手术。年龄本身不是手术禁忌证，对预测手术预后无意义。手术时肿瘤大小、组织学分级和肿瘤切缘情况是决定预后最重要的因素。唯一明确的手术禁忌证是证实有远距离转移。但有报道单个肝转移的手术效果良好。
, 百拇医药
2.3 化疗 5-FU仍然是治疗PCA最有效和最常用的单一化疗药。5-FU持续性输注比一次性给药更有效，毒性较小。根据24 h生理节奏周期给药进一步提高疗效/毒性比率，有利于增加剂量。对广泛的单一药物的疗效进行评价，结果发现多数无效，或者引起明显毒性，在常规应用中，价值有限。最近研制成功的氟胞苷(gemcitabine)治疗晚期PCA，结果临床有效率为24%，而5-FU只有5%。但氟胞苷的毒性显著高于5-FU，国内尚未见有报道。继续研制疗效高、毒副反应小的化疗新药十分必要。目前没有联合化疗始终优于5-FU单用，而且均有较大的毒性。化疗结果令人失望的部分原因是全身给药，很难使肿瘤内抗癌药达到治疗水平。早期发现抗癌药肿瘤内给药比全身给药疗效高，毒性小。动物实验研究显示，以经静脉途径给药无效的相同剂量改为肿瘤内给药完全抑制肿瘤生长。但推广应用之前，需要进一步证实。最近Aigner等[19]采用腹腔动脉化疗栓塞治疗不能切除的晚期PCA，结果生存期比全身化疗明显延长，其中部分病例变为可以切除，值得进一步扩大临床试验。
, http://www.100md.com
2.4 放疗 放疗单用的效果令人失望。胰腺周围重要组织对放射敏感性限制了放射强度的应用。放疗最大价值是病变局限在胰腺。许多小型研究已表明放疗的疗效比得上外科手术治疗，但没有进行直接比较。其他放疗方案包括：大面积放疗、放射活性物质直接植入、术前、术中和术后放疗、适形放射技术、超分割放疗等，有待进一步临床验证。
化疗和放疗联用的目的是将放疗的局部控制作用和化疗的全身作用结合起来。5-FU和分割放疗联用导致症状缓解和生存期延长，许多医院作为第一线治疗。各种形式的化疗和放疗联用要进一步试验和评估。
2.5 基因治疗 目前能切除的“早期”肿瘤，是处在肿瘤基因发生的晚期。详细了解PCA发生的分子生物学改变的过程和时间顺序，有可能产生一种完全新的治疗模式。PCA的基因治疗目前还在实验研究阶段，要过渡到临床应用还有大量工作要做。
手术切除、化疗和放疗是PCA三大治疗措施。近年来认识到三者联用有增强疗效的可能性，因而不同方法的联合和多步骤序贯治疗研究受到重视。
, http://www.100md.com
我国对PCA的研究起步较晚。今后若能继续加强PCA病因和发病机制的研究，重视高危人群的筛查和警惕病人早期出现的不典型症状，采取综合的诊断和治疗措施，可望提高我国PCA的诊治水平。
作者简介 袁世珍，1959年中山医学院毕业后留校在附属第二医院工作，1965年消化内科研究生毕业，1981～1983年教育部选派赴美国任访问学者。现任内科教授、博士和博士后导师、主任导师、访问学者导师、消化疾病研究中心副主任等职。兼任中华医学会消化系病学会委员会委员、中华医学会临床药物评价专家委员会委员、中华医学会广东省消化系病学会副主任委员、卫生部临床药理基地消化道药物组主任、国家药品监督管理局药品审评专家、广东省药品审评委员会委员等职。长期从事消化内科临床、科研和教学工作。主要研究方向是胰腺癌，是国际上最早从事胰腺癌单克隆抗体研制者之一。成功地制备了特异性高的胰腺癌单克隆抗体。发表医学论文100多篇，出版医学专著8本。曾多次应邀出访美国、英国等近20个国家和地区进行学术交流。获国家教委科技进步二等奖3项，省、厅、局级科技进步奖或成果奖5项，并获国家有突出贡献的特殊津贴和国务院颁发的证书。
, 百拇医药
3 参考文献
1 Haycox A, Lombard M, Neoptolemos J, et al. Current practice and future perspectives in detection and diagnosis of pancreatic cancer. Aliment Pharmacol Ther, 1998, 12(10): 937
2 Lin Y, Taurakoshi A, Wakai K, et al. Descriptive epidemiology of pancreatic cancer in Japan. J Epidemiol, 1998, 8(1):52
3 上海市肿瘤研究所流行病学研究室.1995年上海市市区恶性肿瘤发病率.肿瘤，1998，18(3)：封2
4 袁育红.胰腺癌研究的某些进展.国外医学内科学分册，1993，20(8)：353
, http://www.100md.com
5 Van Hoe L, Baert AL. Pancreatic carcinoma: applications for helical computed tomography. Endoscopy, 1997,29(6):539
6 Diehl SJ, Lehmann KJ, Sadick M, et al. Pancreatic cancer: value of dual-phase helical CT in assessing resectability. Radiology, 1998, 206(2): 373
7 Bottger TC, Boddin J, Duber C, et al. Diagnosing and staging of pancreatic carcinoma-what is necessary? Oncology, 1998, 55(2): 122
, 百拇医药 8 袁世珍，徐克强.1988年亚太地区胃肠病学会议简介.国外医学内科学分册，1999， 26(5)：185
9 Caletti G, Ferrari A. Endoscopic ultrasonography. Endoscopy, 1996, 28(2):156
10 袁世珍.胰腺癌的研究进展.实用老年医学，1999，13(1)：6
11 张厚德，袁世珍.抗人胰腺癌单克隆抗体的制备和应用.中山医科大学学报，1995，16(1)：36
12 Wilentz RE, Chung CH, Sturm PD, et al. K-ras mutations in the duodenal fluid of patients with pancreatic carcinoma. Cancer, 1998, 82(1): 96
, 百拇医药
13 Tada M, Teratani T, Komatsu Y, et al. Quantitative analysis of ras gene mutation in pancreatic juice for diagnosis of pancreatic adenocarcinoma. Dig Dis Sci, 1998, 43(1):15
14 Van Laethem JL, Bourgeois V, Dellaye M, et al. Ki-ras mutations in patients with chronic pancreatitis: high prevalence but undetermined relavance. Gastroenterology, 1997, 112(4):P A490
15 陈晓琴，袁世珍.检测bcl-2、p53和p21蛋白对鉴别胰腺癌与慢性胰腺炎的价值.新医学，1998，29(9)：465
, 百拇医药
16 Maacke H, Kessler A, Schmiegel W, et al. Overexpression of p53 protein during pancreatitis. Br J Cancer, 1997, 75(1): 1051
17 Chang KJ, Nguyen P, Erickson RA, et al. The clinical utility of endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration in the diagnois and staging of pancreatic carcinoma. Gastrointest Endoc, 1997, 45(5);387
18 Haycox A, Lombard M, Neoptolemos J, et al. Current treatment and optimal patient management in pancreatic cancer. Aliment Pharmacol Ther, 1998, 12(10): 949
19 Aigner KR, Gailhofer S, Kopp S, et al. Regional versus systemic chemotherapy for advanced pancreatic cancer: a randomized study. Hepato-Gastroenterology, 1998, 45(22); 1125, 百拇医药