血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗高血压的研究进展
作者：胡大一 赵秀丽
单位：
关键词：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂；高血压；氯沙坦；缬沙坦
现代康复991024 [摘要]血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂是新一类抗高血压药物，也是目前国际上的研究热点之一。其作用机制为直接作用于血管紧张素Ⅱ受体，使血压下降。本文对此类药物中研究较多的氯沙坦和缬沙坦从作用机制、特点、临床试验和药物相互作用等方面进行了综述。
[中图分类号]R544.1 [文献标识码]A [文章编号]1007-5496(1999)10-1204-03
Advancing of treatment hypertension of angiotension-Ⅱ receptor antagonists
, http://www.100md.com
HU Da-yi,ZHAO Xiu-li .Institute of Cardiovascular diseases,Capital university of Medical Sciences， Heart Center,Beijing Redcross Chaoyang Hospital.Beijing 100020,China
[Abstract]Angiotension-Ⅱ receptor antagonist is a new kind of antihypertensive agents,as well as a hot point of research in the world.The mechanism of agents is directly act on angiotension-Ⅱ receptor ,reducing blood pressure.We reviewed mainly two important agents──losartan and valsartan,as in mechanism ,characteristics,clinical trials and drug interreaction and so on.
, 百拇医药
[Key words]angiotension -Ⅱ receptor antagonists;hypertension;losartan ;valsartan
血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂是近年来国际上研究的热点之一[1,2]，目前此类药物已在我国上市,下面对其主要特点预以总结。
1 肾素-血管紧张素系统
肾素-血管紧张素系统(RAS)在血压调节过程中起着重要的作用。肝脏合成血管紧张素原，在肾素作用下，转变为血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)，再在肺脏产生的转换酶作用下，变成血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)。除循环中的AngⅡ起作用外，通过自分泌/旁分泌的局部AngⅡ在不同器官也起着重要的作用。其结果为血管收缩，血压升高，并不引起靶器官的损害。
以往我们研究最多的药物是通过抑制RAS产生抗高血压作用的血管紧张素转换酶抑制剂(ACEⅠ)。但研究表明，AngⅡ产生的途径并不是单一的，除经典途径外，另有一系列的蛋白酶参与了非经典途径[3]，主要有胃促胰酶(糜蛋白酶，chymase)。在病理情况下，此酶表达增加，从而AngⅠ增多。因此单纯应用ACEⅠ并不能完全抑制AngⅡ的产生。
, 百拇医药
2 血管紧张素Ⅱ受体及其拮抗剂
研究表明，血管紧张素Ⅱ受体亚型有两种AT1和AT2。AT1受体主要存在于血管、心脏、肾脏、脑肺及肾上腺皮质。其功能为收缩血管、醛固酮释放、体液调节和细胞的生长和增生。AngⅡ的心血管作用主要是通过AT1受体来介导的。AT2受体主要存在于胎儿组织，成人脑、肾上腺髓质、子宫及卵巢，其效应并不十分明确，可能与抗内皮细胞增生有关[4]。
最早上市的AT1受体拮抗剂是氯沙坦(Losartan)随后一系列其它受体拮抗剂相继问世，主要有缬沙坦(Valsartan)、Irbesartan、Candesartan,Eprosartan,Tasosartan和Temlisartan等。这些受体拮抗剂主要作用于AT1受体，在临床上用于高血压的治疗。本文重点介绍氯沙坦和缬沙坦。
3 氯沙坦和缬沙坦的作用机制及特点
, 百拇医药
氯沙坦为非肽类衍生物，口服吸收后在肝脏产生具有药物活性的代谢物E3174。两者均可以与AT1受体结合，此种作用具有高度选择性和特异性，且无激动剂活性，因而治疗高血压病人无反跳。本品口服后迅速从胃肠道吸收，生物利用度大约为33%，氯沙坦在1h内血药浓度达峰值，E3174大约为3～4h。两者主要由尿和胆汁排泄，肾功能损害的病人可不调整剂量，但需小心应用。
缬沙坦的化学结构上有一个缬氨酸，故取名为缬沙坦，本品口服后迅速吸收，无需经代谢而直接起效，服药后约2h血浆浓度达峰值，药物清除半衰期约9h。30%以原型经尿排泄，70%以原型经胆汁排泄。缬沙坦对AT1受体具有高度特异性作用，其与AT1受体的亲和力比AT2受体强20000倍，与其它各种受体均无亲和力，长期应用后，未出现受体敏感性的下降。
4 有关氯沙坦和缬沙坦的临床试验
氯沙坦是第一个上市的AT1受体拮抗剂，因而其临床试验有很多。多项多中心的临床试验表明，氯沙坦可显著降低高血压病人的收缩压和舒张压。与钙拮抗剂、ACE抑制剂、β受体阻滞剂相比降压作用相似，但氯沙坦副作用较少。对单独应用氯沙坦降压作用不满意者，合用双氢克尿噻后，不仅增强了降压疗效，而且减少了对血钾和尿酸的不良作用，且病人耐受性好。氯沙坦加双氢克尿噻对重度高血压病人约1/3取得了较好的疗效，Weber等发现此组舒张压的降低更显著。每天口服50mg氯沙坦，谷/峰比值为60%，每天口服100mg，谷/峰比值为72%，加小剂量的双氢克尿噻后，谷/峰比值为62%～85%。24h动态血压监测表明，氯沙坦可明显降高血压病人的白天和夜间的舒张压。此外，氯沙坦对不同性别、种族、年龄的高血压患者均有较好的疗效，长期应用亦可产生很好的降压效果。氯沙坦对有蛋白尿的非糖尿病患者，可使总尿蛋白量降低42%，使白蛋白从尿中排出减少，而肾小球滤过率不变，因此无需调整剂量[5～9]。
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临床研究表明，高血压病人对氯沙坦能很好的耐受，不良反应小，与安慰剂相近，因而降压作用安全可靠。每日口服50mg的氯沙坦，大约1周起效，3～6周达最大疗效。24h能平稳控制血压，且不改变昼夜节律。除降压作用外，试验亦表明氯沙坦能逆转左室肥厚，对血管有保护作用，且能改善心衰患者的心功能。
ELITE[10]入选了722例心功能Ⅱ～Ⅲ级，EF值低于40%的65岁以上的心衰患者，随机给予氯沙坦50mg每日1次和卡托普利150mg每日3次治疗，疗程48周。结果表明死亡和因心衰需住院者两组分别为9.4%和13.2%(P=0.075),各种原因的死亡率两组分别为4.8%和8.3%。氯沙坦组死亡率下降、心衰患者猝死减少。此试验表明了AT1受体拮抗剂在心衰治疗中的作用。进一步确切的证明目前正在进行有2000多名受试者参加的ELITEⅡ的各中心临床试验。缬沙坦80mg每日1次，降压疗效安全、可靠，许多临床研究已经证实。健康志愿者研究表明，1次口服40～80mg缬沙坦，2h作用达到峰值，作用持续时间在24h以上，且呈剂量依赖性[13]。
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在一项包括348人的临床试验中，将病人随机分为缬沙坦组、依那普利组及安慰剂组。结果表明，与安慰剂组相比，缬沙坦和依那普利均显著地降低收缩压和舒张压，两者差异不显著[12]。在与氨氯地平对照的双音试验中，缬沙坦每日80mg，氨氯地平每日5mg两组各84例，原发性高血压患者治疗8周，两组降压作用无显著差异[13]。另一项随机双盲研究，80例高血压患者服用缬沙坦80mg，每日1次，81例服用双氢克尿噻25mg，每日1次。治疗8周后两组降压疗效分别为73.8%和61.3%，两组无显著差异[14]。
长期高血压患者常有左室肥厚，研究表明左室肥厚是心血管疾病的独立危险因素，因此好的降压药物应具有逆转左室肥厚的作用。基础实验证实，AT1受体拮抗剂除降压作用外，尚能抑制心肌细胞的增生和肥大，减少心室重量和左室壁厚度，降低室壁张力，一项随机双盲试验比较了缬沙坦与阿替洛尔降低左室肥厚的效果。缬沙坦组29例，缬沙坦80mg，每日1次，阿替洛尔组29例，每日服用50mg的阿替洛尔，疗程8个月。在治疗过程中，若降压效果不满意，可将药物剂量加倍，若剂量增加后血压控制仍不满意者，则加服双氢克尿噻，结果表明缬沙坦更有效地逆转左室肥厚[15]。
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有关缬沙坦对充血性心力衰竭的疗效，目前正在进行的是Val-HeFT试验，此试验入选了4310例心衰患者，是一项国际多中心、随机双盲、安慰剂对照的试验，评价缬沙坦对这些病人的发病率、死亡率、症状和体征以及生活质量的影响。
总之，许多临床试验已证实了缬沙坦用于高血压病人的确切作用，服用本品2h后出现降压作用，4周内降压作用达到最大。
5 有关氯沙坦和缬沙坦的不良反应
临床试验表明，与其它抗高血压药物相比，原发性高血压患者对氯沙坦和缬沙坦的耐受性良好。老年高血压患者耐受性亦好，无明显不良反应。2085例服用氯沙坦的患者中只有2.3%因不良反应而中断治疗，而535例安慰剂组的病人因不良反应而中断的为3.2%，氯沙坦的不良反应主要为头痛、头晕和乏力，其咳嗽发生率比ACE抑制剂低，两组差异显著(P<0.01)。外周水肿的发生率与安慰剂组相近，明显低于钙拮抗剂组。此外，氯沙坦对血脂、血糖或其它代谢无不良影响。由于此药可作用于肾素血管紧张素系统，能引起胎儿损伤甚或死亡，因而孕妇禁用[16～19]。在一项临床研究中[20]，缬沙坦组2316人，安慰剂组888人，缬沙坦与安慰剂治疗组出现的不良反应分别为：头痛(4.7%:6.2%)；眩晕(2.1%：2.0%)；咳嗽(0.8%:0.7%)；恶心(0.7%:0.7%)。与药物有关的不良事件在缬沙坦组为15.7%，安慰剂组为14.5%。另外一项研究中，服用缬沙坦的4004例患者，因不良反应而中断治疗的为2.3%，而安慰剂组为2.0%[21]。本药外周水肿的发生率明显低于钙拮抗剂，咳嗽的发生率明显低于ACE抑制剂，对肾功能无不良影响，不干扰血糖和血脂等其它代谢。总之，缬沙坦不良反应发生率低，与安慰剂类似，病人耐受性好。
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6 药物相互作用
氯沙坦的药物相互作用在健康受试者中进行了研究。研究表明，西米替丁可增加氯沙坦的曲线下面积大约20%，而不影响E3174的曲线下面积或峰值浓度。同样，Ketoconazole对氯沙坦至E3174的转变及两者的血浆清除无影响。提示与其他肝药酶抑制的药物相互作用不同。相反，另有研究报道肝药酶诱导剂苯巴比妥降低氯沙坦和E3174的曲线下面积。氯沙坦不改变华法令及静脉或口服地高辛的药代动力学[19]。
7 AT1受体拮抗剂的应用前景
AT1受体拮抗剂是继ACE抑制剂类之后的新一类抗高血压药物。此类药直接作用于AT1受体，许多临床研究已经表明其降压作用安全有效，不良反应发生率低，对常用降压药疗效不好的轻-重度高血压病人有较好效果。目前正在进行一项大规模、国际多中心临床试验，比较缬沙坦与氨氯地平在原发性高血压的长期治疗中降低心血管事件的得益，试验入选50岁以上的14400例高血压患者，且合并心血管危险因素和/疾病者，试验历时5a。
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由于此类药具有独特的作用机制，对血管和肾脏的保护作用，对左室肥厚的逆转和在心衰治疗中的得益，及其良好的耐受性，AT1受体拮抗剂会成为临床上有前途的新一类药物。
[作者简介]胡大一(1946-)，河南人，男，心脏中心主任、心内科主任、博士生导师。中国心脏起搏与电生理学会常务副主任委员、中华医学会心血管疾病分会副主任委员及国内外著名学术团体的委员、中国介入心脏病学杂志、中国中级医刊等杂志副主编。研究方向：心脏起搏与电生理和介入心脏病学。
作者单位：(首都医科大学心血管疾病研究所，北京红十字朝阳医院心脏中心，北京100020)
参考文献
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[收 稿 日 期 ] 1999- 07- 15, 百拇医药
单位：
关键词：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂；高血压；氯沙坦；缬沙坦
现代康复991024 [摘要]血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂是新一类抗高血压药物，也是目前国际上的研究热点之一。其作用机制为直接作用于血管紧张素Ⅱ受体，使血压下降。本文对此类药物中研究较多的氯沙坦和缬沙坦从作用机制、特点、临床试验和药物相互作用等方面进行了综述。
[中图分类号]R544.1 [文献标识码]A [文章编号]1007-5496(1999)10-1204-03
Advancing of treatment hypertension of angiotension-Ⅱ receptor antagonists
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HU Da-yi,ZHAO Xiu-li .Institute of Cardiovascular diseases,Capital university of Medical Sciences， Heart Center,Beijing Redcross Chaoyang Hospital.Beijing 100020,China
[Abstract]Angiotension-Ⅱ receptor antagonist is a new kind of antihypertensive agents,as well as a hot point of research in the world.The mechanism of agents is directly act on angiotension-Ⅱ receptor ,reducing blood pressure.We reviewed mainly two important agents──losartan and valsartan,as in mechanism ,characteristics,clinical trials and drug interreaction and so on.
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[Key words]angiotension -Ⅱ receptor antagonists;hypertension;losartan ;valsartan
血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂是近年来国际上研究的热点之一[1,2]，目前此类药物已在我国上市,下面对其主要特点预以总结。
1 肾素-血管紧张素系统
肾素-血管紧张素系统(RAS)在血压调节过程中起着重要的作用。肝脏合成血管紧张素原，在肾素作用下，转变为血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)，再在肺脏产生的转换酶作用下，变成血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)。除循环中的AngⅡ起作用外，通过自分泌/旁分泌的局部AngⅡ在不同器官也起着重要的作用。其结果为血管收缩，血压升高，并不引起靶器官的损害。
以往我们研究最多的药物是通过抑制RAS产生抗高血压作用的血管紧张素转换酶抑制剂(ACEⅠ)。但研究表明，AngⅡ产生的途径并不是单一的，除经典途径外，另有一系列的蛋白酶参与了非经典途径[3]，主要有胃促胰酶(糜蛋白酶，chymase)。在病理情况下，此酶表达增加，从而AngⅠ增多。因此单纯应用ACEⅠ并不能完全抑制AngⅡ的产生。
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2 血管紧张素Ⅱ受体及其拮抗剂
研究表明，血管紧张素Ⅱ受体亚型有两种AT1和AT2。AT1受体主要存在于血管、心脏、肾脏、脑肺及肾上腺皮质。其功能为收缩血管、醛固酮释放、体液调节和细胞的生长和增生。AngⅡ的心血管作用主要是通过AT1受体来介导的。AT2受体主要存在于胎儿组织，成人脑、肾上腺髓质、子宫及卵巢，其效应并不十分明确，可能与抗内皮细胞增生有关[4]。
最早上市的AT1受体拮抗剂是氯沙坦(Losartan)随后一系列其它受体拮抗剂相继问世，主要有缬沙坦(Valsartan)、Irbesartan、Candesartan,Eprosartan,Tasosartan和Temlisartan等。这些受体拮抗剂主要作用于AT1受体，在临床上用于高血压的治疗。本文重点介绍氯沙坦和缬沙坦。
3 氯沙坦和缬沙坦的作用机制及特点
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氯沙坦为非肽类衍生物，口服吸收后在肝脏产生具有药物活性的代谢物E3174。两者均可以与AT1受体结合，此种作用具有高度选择性和特异性，且无激动剂活性，因而治疗高血压病人无反跳。本品口服后迅速从胃肠道吸收，生物利用度大约为33%，氯沙坦在1h内血药浓度达峰值，E3174大约为3～4h。两者主要由尿和胆汁排泄，肾功能损害的病人可不调整剂量，但需小心应用。
缬沙坦的化学结构上有一个缬氨酸，故取名为缬沙坦，本品口服后迅速吸收，无需经代谢而直接起效，服药后约2h血浆浓度达峰值，药物清除半衰期约9h。30%以原型经尿排泄，70%以原型经胆汁排泄。缬沙坦对AT1受体具有高度特异性作用，其与AT1受体的亲和力比AT2受体强20000倍，与其它各种受体均无亲和力，长期应用后，未出现受体敏感性的下降。
4 有关氯沙坦和缬沙坦的临床试验
氯沙坦是第一个上市的AT1受体拮抗剂，因而其临床试验有很多。多项多中心的临床试验表明，氯沙坦可显著降低高血压病人的收缩压和舒张压。与钙拮抗剂、ACE抑制剂、β受体阻滞剂相比降压作用相似，但氯沙坦副作用较少。对单独应用氯沙坦降压作用不满意者，合用双氢克尿噻后，不仅增强了降压疗效，而且减少了对血钾和尿酸的不良作用，且病人耐受性好。氯沙坦加双氢克尿噻对重度高血压病人约1/3取得了较好的疗效，Weber等发现此组舒张压的降低更显著。每天口服50mg氯沙坦，谷/峰比值为60%，每天口服100mg，谷/峰比值为72%，加小剂量的双氢克尿噻后，谷/峰比值为62%～85%。24h动态血压监测表明，氯沙坦可明显降高血压病人的白天和夜间的舒张压。此外，氯沙坦对不同性别、种族、年龄的高血压患者均有较好的疗效，长期应用亦可产生很好的降压效果。氯沙坦对有蛋白尿的非糖尿病患者，可使总尿蛋白量降低42%，使白蛋白从尿中排出减少，而肾小球滤过率不变，因此无需调整剂量[5～9]。
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临床研究表明，高血压病人对氯沙坦能很好的耐受，不良反应小，与安慰剂相近，因而降压作用安全可靠。每日口服50mg的氯沙坦，大约1周起效，3～6周达最大疗效。24h能平稳控制血压，且不改变昼夜节律。除降压作用外，试验亦表明氯沙坦能逆转左室肥厚，对血管有保护作用，且能改善心衰患者的心功能。
ELITE[10]入选了722例心功能Ⅱ～Ⅲ级，EF值低于40%的65岁以上的心衰患者，随机给予氯沙坦50mg每日1次和卡托普利150mg每日3次治疗，疗程48周。结果表明死亡和因心衰需住院者两组分别为9.4%和13.2%(P=0.075),各种原因的死亡率两组分别为4.8%和8.3%。氯沙坦组死亡率下降、心衰患者猝死减少。此试验表明了AT1受体拮抗剂在心衰治疗中的作用。进一步确切的证明目前正在进行有2000多名受试者参加的ELITEⅡ的各中心临床试验。缬沙坦80mg每日1次，降压疗效安全、可靠，许多临床研究已经证实。健康志愿者研究表明，1次口服40～80mg缬沙坦，2h作用达到峰值，作用持续时间在24h以上，且呈剂量依赖性[13]。
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在一项包括348人的临床试验中，将病人随机分为缬沙坦组、依那普利组及安慰剂组。结果表明，与安慰剂组相比，缬沙坦和依那普利均显著地降低收缩压和舒张压，两者差异不显著[12]。在与氨氯地平对照的双音试验中，缬沙坦每日80mg，氨氯地平每日5mg两组各84例，原发性高血压患者治疗8周，两组降压作用无显著差异[13]。另一项随机双盲研究，80例高血压患者服用缬沙坦80mg，每日1次，81例服用双氢克尿噻25mg，每日1次。治疗8周后两组降压疗效分别为73.8%和61.3%，两组无显著差异[14]。
长期高血压患者常有左室肥厚，研究表明左室肥厚是心血管疾病的独立危险因素，因此好的降压药物应具有逆转左室肥厚的作用。基础实验证实，AT1受体拮抗剂除降压作用外，尚能抑制心肌细胞的增生和肥大，减少心室重量和左室壁厚度，降低室壁张力，一项随机双盲试验比较了缬沙坦与阿替洛尔降低左室肥厚的效果。缬沙坦组29例，缬沙坦80mg，每日1次，阿替洛尔组29例，每日服用50mg的阿替洛尔，疗程8个月。在治疗过程中，若降压效果不满意，可将药物剂量加倍，若剂量增加后血压控制仍不满意者，则加服双氢克尿噻，结果表明缬沙坦更有效地逆转左室肥厚[15]。
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有关缬沙坦对充血性心力衰竭的疗效，目前正在进行的是Val-HeFT试验，此试验入选了4310例心衰患者，是一项国际多中心、随机双盲、安慰剂对照的试验，评价缬沙坦对这些病人的发病率、死亡率、症状和体征以及生活质量的影响。
总之，许多临床试验已证实了缬沙坦用于高血压病人的确切作用，服用本品2h后出现降压作用，4周内降压作用达到最大。
5 有关氯沙坦和缬沙坦的不良反应
临床试验表明，与其它抗高血压药物相比，原发性高血压患者对氯沙坦和缬沙坦的耐受性良好。老年高血压患者耐受性亦好，无明显不良反应。2085例服用氯沙坦的患者中只有2.3%因不良反应而中断治疗，而535例安慰剂组的病人因不良反应而中断的为3.2%，氯沙坦的不良反应主要为头痛、头晕和乏力，其咳嗽发生率比ACE抑制剂低，两组差异显著(P<0.01)。外周水肿的发生率与安慰剂组相近，明显低于钙拮抗剂组。此外，氯沙坦对血脂、血糖或其它代谢无不良影响。由于此药可作用于肾素血管紧张素系统，能引起胎儿损伤甚或死亡，因而孕妇禁用[16～19]。在一项临床研究中[20]，缬沙坦组2316人，安慰剂组888人，缬沙坦与安慰剂治疗组出现的不良反应分别为：头痛(4.7%:6.2%)；眩晕(2.1%：2.0%)；咳嗽(0.8%:0.7%)；恶心(0.7%:0.7%)。与药物有关的不良事件在缬沙坦组为15.7%，安慰剂组为14.5%。另外一项研究中，服用缬沙坦的4004例患者，因不良反应而中断治疗的为2.3%，而安慰剂组为2.0%[21]。本药外周水肿的发生率明显低于钙拮抗剂，咳嗽的发生率明显低于ACE抑制剂，对肾功能无不良影响，不干扰血糖和血脂等其它代谢。总之，缬沙坦不良反应发生率低，与安慰剂类似，病人耐受性好。
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6 药物相互作用
氯沙坦的药物相互作用在健康受试者中进行了研究。研究表明，西米替丁可增加氯沙坦的曲线下面积大约20%，而不影响E3174的曲线下面积或峰值浓度。同样，Ketoconazole对氯沙坦至E3174的转变及两者的血浆清除无影响。提示与其他肝药酶抑制的药物相互作用不同。相反，另有研究报道肝药酶诱导剂苯巴比妥降低氯沙坦和E3174的曲线下面积。氯沙坦不改变华法令及静脉或口服地高辛的药代动力学[19]。
7 AT1受体拮抗剂的应用前景
AT1受体拮抗剂是继ACE抑制剂类之后的新一类抗高血压药物。此类药直接作用于AT1受体，许多临床研究已经表明其降压作用安全有效，不良反应发生率低，对常用降压药疗效不好的轻-重度高血压病人有较好效果。目前正在进行一项大规模、国际多中心临床试验，比较缬沙坦与氨氯地平在原发性高血压的长期治疗中降低心血管事件的得益，试验入选50岁以上的14400例高血压患者，且合并心血管危险因素和/疾病者，试验历时5a。
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由于此类药具有独特的作用机制，对血管和肾脏的保护作用，对左室肥厚的逆转和在心衰治疗中的得益，及其良好的耐受性，AT1受体拮抗剂会成为临床上有前途的新一类药物。
[作者简介]胡大一(1946-)，河南人，男，心脏中心主任、心内科主任、博士生导师。中国心脏起搏与电生理学会常务副主任委员、中华医学会心血管疾病分会副主任委员及国内外著名学术团体的委员、中国介入心脏病学杂志、中国中级医刊等杂志副主编。研究方向：心脏起搏与电生理和介入心脏病学。
作者单位：(首都医科大学心血管疾病研究所，北京红十字朝阳医院心脏中心，北京100020)
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[收 稿 日 期 ] 1999- 07- 15, 百拇医药