大黄对危重症患者胃肠粘膜血流灌注的影响
作者：陈德昌 姜兴禄 李红江 景炳文
单位：陈德昌 姜兴禄 李红江 景炳文 中国人民解放军急救医学中心，第二军医大学长征医院急救科，上海 20000
关键词：大黄；休克；脓毒症；胃粘膜；出血
中国急救医学991002 摘要 目的 研究大黄对胃肠粘膜血流灌注的影响。方法 选用激光多普勒血流监测仪和胃肠粘膜内pH(pHi)值作为评估失血性休克动物模型和脓毒症患者胃肠粘膜血流灌注的指标。结果 动物实验显示：失血性休克大鼠尽管予以充分复苏，但胃肠粘膜的血流量仅是对照组的一半，给予大黄治疗(50 mg/kg)后，胃肠粘膜的血流量接近正常对照组(P<0.01 VS休克组)。此外正常大鼠喂服大黄后胃肠粘膜的血流量显著提高(P<0.01 VS正常对照组)。临床研究显示：脓毒症患者胃和直肠粘膜内pHi明显低于对照组(P<0.001)。多器官功能障碍综合征(MODS)患者，其pHi显著低于非MODS患者(P<0.001 VS治疗前)。另外，大黄对应激性胃粘膜病变有效率达73%。结论 大黄能提高失血性休克大鼠和危重症患者胃肠粘膜内血流灌注。
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中国分类号 R 605.97 R 28 文献标识码 A 文章编号 1002-1949(1999)10-581-04
Effects of rhubarb on gastrointestinal perfusion in critical illness
ChenDe-chang, Jiang Xing-lu, LI Hong-jiang, et al. Department of Emergency and Critical Care Medicine, Shanghai Chang Zheng Hospital, Shanghai 200003, China
Abstract Objective To study the effect of rhubarb on gastrointestinal perfusion in hemorrhagic shocked rats and critical illness.Methods Animal study: SD rats were anesthetized with intraperitoneal sodium pentobarbital(50 mg/kg). The animal were bled.Blood pressure reduced to 5.32 kPa and maintained for 120 min. They were resuscitated at the end of shock by reinfusing all of the shed blood. The rats were divided into four groups: normal control, shock group, therapeutic group(shocked rats were treated with rhubarb 50 mg/kg at the end of shock) and rhubarb group (normal controlled rats were treated with rhubarb). The gastrointestinal perfusion was evaluated by Laser Doppler and intramural pH (pHi).Results Animal study: Although the shocked rats were resuscitated completely, their gastrointestinal perfusion was much lower than that of control(P<0.01). Rhubarb could dramatically improve the gut perfusion. There was significant difference between shocked rats and rhubarb treated rats(P<0.01). Furthermore, rhubarb also increase the gastrointestinal perfusion in normal controlled rats. Chinical study: The septic patients have much lower intramural pH value (pHi) compared with control. Whereas rhubarb could obviously upgrade gastrointestinal pHi(P<0.001 VS pretreatment). In addition, rhubarb also had a good effect on gastric bleeding caused by stress ulcer. Conclusions The rhubarb could improve the gastrointestinal blood perfusion in shocked rats and critically ill patients.
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Key words Rhubarb； Shock； Sepsis； Gut； Hemorrhage
外科应激情况下，例如严重创伤、休克和感染等可致胃粘膜水肿、糜烂，亦即应激性胃肠粘膜病变，胃肠道内细菌和毒素吸收入血，导致肠源性感染。研究表明经久不愈的胃肠粘膜损伤引起胃肠道内细菌和毒素不断侵入系统循环，造成危重症患者体内白细胞系统持续激活，使系统炎症反应加剧、失控[1]，最终导致MODS。大量研究证明严重应激情况下胃肠粘膜缺血、缺氧是导致胃肠粘膜损伤的主要病理基础[2]。我们过去的工作证明大黄对胃肠粘膜屏障具有明显的保护作用，能降低胃肠粘膜通透性、阻止肠道细菌易位[3，4]。本实验旨在研究大黄对胃肠粘膜血流灌注的影响。
1 资料与方法
1.1 仪器与材料 心电监护仪：美国西门子公司；SWAN-GANZ导管：美国ARROW公司；ABL-50血气分析仪：丹麦RADIOMETER公司；二氧化碳张力计：由解放军304医院创伤研究所赠送；多普勒血流测定仪：天津南开大学研制；SD大鼠：上海西普尔-必凯实验动物中心提供；大黄：精黄片由上海香山中医医院大黄研究室研制，上海中药制药一厂生产，每克精黄片相当于生药4克。
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1.2 基础部分
1.2.1 模型制备 雄性SD大鼠，重250～280克，大鼠禁食不禁水过夜，戊巴比妥钠腹腔麻醉(20 mg/kg)。失血性休克模型根据改良的Nakayama方法制作而成[5]。右侧颈动脉和股静脉插管，平衡30分钟后由右侧颈动脉放血，血压5.32 kPa维持2小时，休克末失血回输，造成缺血-再灌注损伤，复苏后24小时进行胃肠道局部血流量测定。
1.2.2 局部血流量测定 无菌操作下做腹部正中切口，用无齿镊拉出小肠，将肠系膜平铺于无菌温生理盐水纱布上，用激光多普勒血流测定仪(4Hz)测量近、中、远三点肠系膜血流量，取均数作为肠系膜局部血流量。在胃大弯侧避开血管剪一5 mm长切口，将探头插入胃腔轻触胃粘膜，测定胃体中部胃粘膜局部血流量。取中段小肠，在系膜缘对侧纵向切一5 mm切口，将探头插入肠腔轻触肠粘膜，测定小肠粘膜的局部血流量。
1.2.3 实验设计 40只SD大鼠随机分为四组：正常对照组：仅给予麻醉和插管，不予以失血性休克，麻醉后经胃管给予生理盐水1 ml；失血性休克组：动物给予造成失血性休克，同时经胃管给予生理盐水1 ml；大黄治疗组：在失血性克基础上给予大黄治疗；大黄组：给正常大鼠喂服大黄。大鼠剂量：50 mg/kg溶于1 ml生理盐水于休克末经胃管一次饲入。预实验证明大黄50 mg/kg在其最佳剂量范围。
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1.3 临床部分
1.3.1 研究对象 89名ICU患者(解放军急救医学中心第二军医大学长征医院急救科，1993～1998年)，男54例，女35例，年17～85岁。对照组25例，选择无脓毒症的恢复期患者；大黄治疗组64例：其中颅脑外伤8例，肾移植术后7例，严重多发伤26例，急性坏死性胰腺炎6例，急性梗阻性化脓性胆管炎5例，有机磷中毒4例，心肺脑复苏后8例。64名患者均有脓毒症表现，其中19例并发器官功能障碍综合症(MODS)。MODS、脓毒症(Sepsis)诊断标准采用1992年美国危重病学会制定的标准[6]。
1.3.2 方法 本项目中研究对象的入选标准是各种病因所致的脓毒症合并应激性胃肠粘膜病变的患者，临床上诊断依据是胃液和或大便潜血试验阳性以上，并排除应激性胃肠粘膜病变以外的出血原因。以胃肠粘膜内pH值(pHi)评估胃肠粘膜的血流灌注。pHi测定采用二氧化碳张力计，先测出胃肠粘膜组织内二氧化碳的浓度，然后根据张力计所附说明书提供的公式和校正系数计算出胃肠粘膜内pHi。测定前用温生理盐水洗胃和直肠，首次测定后给予精黄片(25 mg/kg)治疗，每8小时一次，治疗有效后减量，调整至大便每日3～4次。预实验证明上述剂量在大黄的最佳剂量范围。对照组以生理盐水替代大黄治疗。治疗12小时后观察大黄止血效果，同时进行pHi测定。大黄止血效果的判断是根据胃液潜血试验结果，治疗后胃液潜血持续强阳性或+不变为无效，由到和由到+为有效，潜血试验±为止血效果良好。
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1.4 统计学处理 计量资料两组间比较采用未配对t检验，多组间比较采用方差分析。以P<0.05为相差显著。
2 结果
2.1 大黄对大鼠胃肠道血流灌注的影响：本研究采用了休克-复苏动物模型，其实质是缺血-再灌注损伤。如图1所示休克-复苏后胃粘膜、小肠粘膜和肠系膜血流量明显下降，即使休克充分复苏也不能纠正胃肠粘膜的低灌注状态，与对照组有非常显著差异(P<0.01)。大黄能明显改善胃肠粘膜的血流灌注，大黄治疗组大鼠胃肠粘膜血流量接近对照组大鼠(P<0.01)。值得注意的是正常大鼠经喂服大黄后胃肠粘膜血流量大幅提高，与正常对照组有非常显著差异(P<0.01)。
图1 大黄对胃肠粘膜血流灌注的影响。血流量是相对值，以激光多普勒脉冲值表示(mV，
±s，n=10)。图中对照组指正常对照组；休克组指大鼠给予失血休克；大黄治疗组指休克大鼠给予大黄治疗(50 mg/kg)；大黄组指正常大鼠给予大黄治疗。*P<0.01 VS 休克组；＃P<0.01 VS 对照组、休克组和大黄治疗组。
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2.2 大黄对应激性胃肠粘膜病变的治疗作用：共治疗患者64例，其中47例显效，有效率为73%，有11例患者发生再出血，再出血发生率为23%。大黄治疗无效患者往往病情危重，多数为MODS和脓毒性休克患者。再出血患者多数为病情反复或病因未控制的患者。
2.3 大黄对胃肠粘膜内pH值的影响：治疗组64例患者，收集数据64例次，其中13例患者有十二指肠返流现象，为避免干扰，去除13例次，故治疗组有效例次为51；同样对照组有效例次为20。如图2，3所示脓毒症患者胃肠粘膜内pHi较低，亦即脓毒症患者胃肠粘膜处于低灌注状态。从胃和直肠粘膜pHi可以看出，直肠粘膜的血供差于胃粘膜。大黄治疗后胃肠粘膜内pHi明显提高，但治疗组胃粘膜pHi仍稍低于对照组，而与治疗前有非常显著差异(P<0.001)。大黄纠正直肠粘膜低灌注的疗效稍差于胃粘膜，大黄治疗后直肠粘膜pHi仍偏低，但与治疗前有非常显著差异(P<0.001)，与对照组亦有显著差异(P<0.05)。
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图2 大黄对胃粘膜内pH值的影响。图中数值以
±s表示(治疗组n=51，对照组n=20)。P<0.001；＃P<0.05。
图3 大黄对直肠粘膜内pH值的影响。图中数值以
±s表示(治疗组n=64，对照组n=25)。P<0.001；＃P<0.05
2.4 大黄对MODS患者胃粘膜pHi的影响：MODS患者19例，收集有效数据15例次；非MODS患者45例，收集有效数据36例次。如图4所示，MODS患者胃粘膜pHi较低，即此类患者胃肠粘膜低灌注较为严重，与非MODS相比有非常显著差异(P<0.01)。大黄治疗后虽然胃粘膜pHi有所提高，但不够理想，即胃粘膜仍处于较严重缺血、缺氧状态。
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图4 大黄对MODS患者胃粘膜内pH值的影响。图中数值以
±s表示(MODS组n=15，非MODS组n=36)。MODS：Multiple Organ Dysfunction Syndrome(多系统器官功能障碍综合征)。*P<0.01；＃P<0.05。
3 讨论
生理情况下胃肠粘膜的供血系统存在两个解剖上的缺陷，即胃肠粘膜血管袢呈“发夹状”，粘膜表层血供较差；血管从母支呈直角分出，血管内血球在行进速度较快时有“跳跃”现象，使供应胃肠粘膜血液的氧容量下降。在正常生理情况下，即使氧输送不足，胃肠道亦可通过提高氧摄取来代偿，即所谓生理性“氧供非依赖性氧消耗”，但在病理情况下，例如严重休克、感染和MODS，全身血流量重新分布，内脏血流量锐减，肠粘膜氧动力学呈病理性“氧供依赖性氧消耗[7]。胃肠粘膜因代谢障碍而糜烂、坏死，肠粘膜屏障破坏，肠道内细菌易位、内毒素吸收入血。Border等认为应激性胃肠粘膜病变的经久不愈是体内白细胞系统尤其单核-巨噬细胞系统持续激活的重要原因之一，体内细胞因子和炎性介质的大量释放，使炎症反应趋于剧烈、失控[1]。Meakins和Marshall认为[8]肠源性感染是MODS的动因，监测胃肠粘膜的功能状态，及时正确地防治肠源性感染能改善危重症患者的预后。本研究中动物实验显示失血性休克大鼠尽管给予充分复苏，但胃肠粘膜的血流量仅是正常对照组的一半。临床上作者应用二氧化碳张力计监测胃肠粘膜pHi，结果显示所有脓毒症患者胃和直肠粘膜pHi很低，尤以直肠为甚。MODS患者胃肠粘膜pHi较非MODS者为低，胃肠粘膜pHi的持续降低提示患者病情严重，预后较差。研究表明胃肠粘膜pHi可正确反映胃肠粘膜的血流灌注和代谢状况，使用二氧化碳张力计测得的pHi与pH微电极在粘膜内直接测得的相一致[9]。pHi越低，则胃肠粘膜灌注越差。本研究显示无论是休克复苏后大鼠还是脓毒症患者，胃肠道均处于严重的缺血、缺氧状态。这种缺血、缺氧是何种原因所致呢?作者过去的工作证明脓毒症患者尽管胃肠道处于低灌注状态，但系统氧输送远远超过正常的生理范围[10]，推测危重症患者胃肠粘膜的低灌注系局部血管功能障碍，血流分布异常所致。
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应激性胃肠粘膜病变的发生是患者病情危重的重要标志之一，其病理生理实质是胃肠道亦积极参与危重症患者病理生理过程，后续的肠源性感染使患者系统炎症反应更趋剧烈。应用传统的西医手段对症治疗不仅疗效较差，而且有明显的副作用。研究表明危重症患者不但胃肠粘膜灌注障碍，而且胃的泌酸能力亦下降[11]，如果应用H2受体阻滞剂和离子泵抑制剂抑制胃酸分泌，胃内酸性环境被破坏，抑菌能力下降，大量细菌在胃内繁殖并向下消化道迁移。因此应用雷尼替丁、洛赛克等治疗有诸多不利因素。有人使用施他宁、善得定等治疗应激性胃肠粘膜病变，取得了部分疗效，但两者对胃肠粘膜代谢有负性调节作用，同时能降低胃肠粘膜的血流灌注，因此应用其治疗有加重胃肠粘膜缺血、缺氧的可能。祖国医学中大黄具下瘀血，破症瘕积累，荡涤胃肠，推陈致新之功效，用于治疗胃肠功能障碍，它不仅可以活血化瘀、改善胃肠道的微循环，而且还能促进胃肠蠕动功能的恢复，排泄肠道内细菌和毒素，可避免止酸剂和肠肽的毒副作用。本研究显示大黄治疗急性应激性胃肠粘膜病变止血的有效率达73%，再出血发生率亦较低，仅为23%。大黄治疗无效患者大多病情危重，提示预后较差。大黄止血效能的发挥与普通的止血剂例如凝血酶有别，大黄是活血止血，即止血的同时还能改善微循环，而凝血酶是单纯的止血剂，仅能提高血液凝固性而达到止血目的，如两者联合应用可能会提高疗效。当然，联合胃粘膜保护剂例如硫糖铝等可能也不失为一种很好的中西医结合的方法。
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作者过去的工作证明大黄对胃肠粘膜屏障有明显的保护作用，能抑制肠道内细菌和毒素易位[12]，降低胃肠粘膜和肠血管通透性[13]。本实验对其药理作用的机理进行进一步的探索。在动物模型上，应用激光多普勒直接测定胃肠粘膜的血流量，结果显示大黄能大大改善休克大鼠胃肠粘膜的血流灌注，值得一提的是大黄还能大幅度提高正常大鼠胃肠粘膜的血流量。临床研究显示大黄能提高脓毒症患者的胃肠粘膜内pHi，亦即大黄能改善脓毒症患者胃肠粘膜血流灌注。上述结果表明胃肠粘膜灌注不足可能是应激性胃肠粘膜病变的主要病理因素之一，而大黄对其的治疗作用可能通过提高胃肠粘膜的血流灌注实现，上述研究亦为大黄治疗危重症患者胃肠功能障碍提供了很好的药理基础。焦东海等研究表明大黄能显著提高组织内PGI2/TXA2比值[14]，降低血液粘度[15]，大黄的活血化瘀机理可能通过此药理作用实现，与本研究的结果是一致的。大黄除了上述药理作用外，我们过去的工作还证明大黄尚能缓解中毒性肠麻醉，提高危重症患者对胃肠营养的耐受性[10]，大黄的这种药理机制为危重症患者胃肠功能衰竭的防治提供了重要的方法。
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4 小结
综上所述，危重症患者胃肠功能衰竭是外科脓毒症患者并发MODS的主要危险因素，大黄能改善胃肠粘膜血流灌注，保护肠粘膜屏障，阻止肠源性感染的发生、发展，为危重症患者胃肠功能障碍的防治开拓了新的途径。
基金来源:国家自然基金资助项目(编号：39370666)
参考文献
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[15]梁子钧，刘训初，焦东海.健康人口服中药大黄前后的血液流变学观察[J].中西医结合杂志，1984，4：560.
收稿：1999-08-20, 百拇医药
单位：陈德昌 姜兴禄 李红江 景炳文 中国人民解放军急救医学中心，第二军医大学长征医院急救科，上海 20000
关键词：大黄；休克；脓毒症；胃粘膜；出血
中国急救医学991002 摘要 目的 研究大黄对胃肠粘膜血流灌注的影响。方法 选用激光多普勒血流监测仪和胃肠粘膜内pH(pHi)值作为评估失血性休克动物模型和脓毒症患者胃肠粘膜血流灌注的指标。结果 动物实验显示：失血性休克大鼠尽管予以充分复苏，但胃肠粘膜的血流量仅是对照组的一半，给予大黄治疗(50 mg/kg)后，胃肠粘膜的血流量接近正常对照组(P<0.01 VS休克组)。此外正常大鼠喂服大黄后胃肠粘膜的血流量显著提高(P<0.01 VS正常对照组)。临床研究显示：脓毒症患者胃和直肠粘膜内pHi明显低于对照组(P<0.001)。多器官功能障碍综合征(MODS)患者，其pHi显著低于非MODS患者(P<0.001 VS治疗前)。另外，大黄对应激性胃粘膜病变有效率达73%。结论 大黄能提高失血性休克大鼠和危重症患者胃肠粘膜内血流灌注。
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中国分类号 R 605.97 R 28 文献标识码 A 文章编号 1002-1949(1999)10-581-04
Effects of rhubarb on gastrointestinal perfusion in critical illness
ChenDe-chang, Jiang Xing-lu, LI Hong-jiang, et al. Department of Emergency and Critical Care Medicine, Shanghai Chang Zheng Hospital, Shanghai 200003, China
Abstract Objective To study the effect of rhubarb on gastrointestinal perfusion in hemorrhagic shocked rats and critical illness.Methods Animal study: SD rats were anesthetized with intraperitoneal sodium pentobarbital(50 mg/kg). The animal were bled.Blood pressure reduced to 5.32 kPa and maintained for 120 min. They were resuscitated at the end of shock by reinfusing all of the shed blood. The rats were divided into four groups: normal control, shock group, therapeutic group(shocked rats were treated with rhubarb 50 mg/kg at the end of shock) and rhubarb group (normal controlled rats were treated with rhubarb). The gastrointestinal perfusion was evaluated by Laser Doppler and intramural pH (pHi).Results Animal study: Although the shocked rats were resuscitated completely, their gastrointestinal perfusion was much lower than that of control(P<0.01). Rhubarb could dramatically improve the gut perfusion. There was significant difference between shocked rats and rhubarb treated rats(P<0.01). Furthermore, rhubarb also increase the gastrointestinal perfusion in normal controlled rats. Chinical study: The septic patients have much lower intramural pH value (pHi) compared with control. Whereas rhubarb could obviously upgrade gastrointestinal pHi(P<0.001 VS pretreatment). In addition, rhubarb also had a good effect on gastric bleeding caused by stress ulcer. Conclusions The rhubarb could improve the gastrointestinal blood perfusion in shocked rats and critically ill patients.
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Key words Rhubarb； Shock； Sepsis； Gut； Hemorrhage
外科应激情况下，例如严重创伤、休克和感染等可致胃粘膜水肿、糜烂，亦即应激性胃肠粘膜病变，胃肠道内细菌和毒素吸收入血，导致肠源性感染。研究表明经久不愈的胃肠粘膜损伤引起胃肠道内细菌和毒素不断侵入系统循环，造成危重症患者体内白细胞系统持续激活，使系统炎症反应加剧、失控[1]，最终导致MODS。大量研究证明严重应激情况下胃肠粘膜缺血、缺氧是导致胃肠粘膜损伤的主要病理基础[2]。我们过去的工作证明大黄对胃肠粘膜屏障具有明显的保护作用，能降低胃肠粘膜通透性、阻止肠道细菌易位[3，4]。本实验旨在研究大黄对胃肠粘膜血流灌注的影响。
1 资料与方法
1.1 仪器与材料 心电监护仪：美国西门子公司；SWAN-GANZ导管：美国ARROW公司；ABL-50血气分析仪：丹麦RADIOMETER公司；二氧化碳张力计：由解放军304医院创伤研究所赠送；多普勒血流测定仪：天津南开大学研制；SD大鼠：上海西普尔-必凯实验动物中心提供；大黄：精黄片由上海香山中医医院大黄研究室研制，上海中药制药一厂生产，每克精黄片相当于生药4克。
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1.2 基础部分
1.2.1 模型制备 雄性SD大鼠，重250～280克，大鼠禁食不禁水过夜，戊巴比妥钠腹腔麻醉(20 mg/kg)。失血性休克模型根据改良的Nakayama方法制作而成[5]。右侧颈动脉和股静脉插管，平衡30分钟后由右侧颈动脉放血，血压5.32 kPa维持2小时，休克末失血回输，造成缺血-再灌注损伤，复苏后24小时进行胃肠道局部血流量测定。
1.2.2 局部血流量测定 无菌操作下做腹部正中切口，用无齿镊拉出小肠，将肠系膜平铺于无菌温生理盐水纱布上，用激光多普勒血流测定仪(4Hz)测量近、中、远三点肠系膜血流量，取均数作为肠系膜局部血流量。在胃大弯侧避开血管剪一5 mm长切口，将探头插入胃腔轻触胃粘膜，测定胃体中部胃粘膜局部血流量。取中段小肠，在系膜缘对侧纵向切一5 mm切口，将探头插入肠腔轻触肠粘膜，测定小肠粘膜的局部血流量。
1.2.3 实验设计 40只SD大鼠随机分为四组：正常对照组：仅给予麻醉和插管，不予以失血性休克，麻醉后经胃管给予生理盐水1 ml；失血性休克组：动物给予造成失血性休克，同时经胃管给予生理盐水1 ml；大黄治疗组：在失血性克基础上给予大黄治疗；大黄组：给正常大鼠喂服大黄。大鼠剂量：50 mg/kg溶于1 ml生理盐水于休克末经胃管一次饲入。预实验证明大黄50 mg/kg在其最佳剂量范围。
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1.3 临床部分
1.3.1 研究对象 89名ICU患者(解放军急救医学中心第二军医大学长征医院急救科，1993～1998年)，男54例，女35例，年17～85岁。对照组25例，选择无脓毒症的恢复期患者；大黄治疗组64例：其中颅脑外伤8例，肾移植术后7例，严重多发伤26例，急性坏死性胰腺炎6例，急性梗阻性化脓性胆管炎5例，有机磷中毒4例，心肺脑复苏后8例。64名患者均有脓毒症表现，其中19例并发器官功能障碍综合症(MODS)。MODS、脓毒症(Sepsis)诊断标准采用1992年美国危重病学会制定的标准[6]。
1.3.2 方法 本项目中研究对象的入选标准是各种病因所致的脓毒症合并应激性胃肠粘膜病变的患者，临床上诊断依据是胃液和或大便潜血试验阳性以上，并排除应激性胃肠粘膜病变以外的出血原因。以胃肠粘膜内pH值(pHi)评估胃肠粘膜的血流灌注。pHi测定采用二氧化碳张力计，先测出胃肠粘膜组织内二氧化碳的浓度，然后根据张力计所附说明书提供的公式和校正系数计算出胃肠粘膜内pHi。测定前用温生理盐水洗胃和直肠，首次测定后给予精黄片(25 mg/kg)治疗，每8小时一次，治疗有效后减量，调整至大便每日3～4次。预实验证明上述剂量在大黄的最佳剂量范围。对照组以生理盐水替代大黄治疗。治疗12小时后观察大黄止血效果，同时进行pHi测定。大黄止血效果的判断是根据胃液潜血试验结果，治疗后胃液潜血持续强阳性或+不变为无效，由到和由到+为有效，潜血试验±为止血效果良好。
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1.4 统计学处理 计量资料两组间比较采用未配对t检验，多组间比较采用方差分析。以P<0.05为相差显著。
2 结果
2.1 大黄对大鼠胃肠道血流灌注的影响：本研究采用了休克-复苏动物模型，其实质是缺血-再灌注损伤。如图1所示休克-复苏后胃粘膜、小肠粘膜和肠系膜血流量明显下降，即使休克充分复苏也不能纠正胃肠粘膜的低灌注状态，与对照组有非常显著差异(P<0.01)。大黄能明显改善胃肠粘膜的血流灌注，大黄治疗组大鼠胃肠粘膜血流量接近对照组大鼠(P<0.01)。值得注意的是正常大鼠经喂服大黄后胃肠粘膜血流量大幅提高，与正常对照组有非常显著差异(P<0.01)。
图1 大黄对胃肠粘膜血流灌注的影响。血流量是相对值，以激光多普勒脉冲值表示(mV，
±s，n=10)。图中对照组指正常对照组；休克组指大鼠给予失血休克；大黄治疗组指休克大鼠给予大黄治疗(50 mg/kg)；大黄组指正常大鼠给予大黄治疗。*P<0.01 VS 休克组；＃P<0.01 VS 对照组、休克组和大黄治疗组。, 百拇医药
2.2 大黄对应激性胃肠粘膜病变的治疗作用：共治疗患者64例，其中47例显效，有效率为73%，有11例患者发生再出血，再出血发生率为23%。大黄治疗无效患者往往病情危重，多数为MODS和脓毒性休克患者。再出血患者多数为病情反复或病因未控制的患者。
2.3 大黄对胃肠粘膜内pH值的影响：治疗组64例患者，收集数据64例次，其中13例患者有十二指肠返流现象，为避免干扰，去除13例次，故治疗组有效例次为51；同样对照组有效例次为20。如图2，3所示脓毒症患者胃肠粘膜内pHi较低，亦即脓毒症患者胃肠粘膜处于低灌注状态。从胃和直肠粘膜pHi可以看出，直肠粘膜的血供差于胃粘膜。大黄治疗后胃肠粘膜内pHi明显提高，但治疗组胃粘膜pHi仍稍低于对照组，而与治疗前有非常显著差异(P<0.001)。大黄纠正直肠粘膜低灌注的疗效稍差于胃粘膜，大黄治疗后直肠粘膜pHi仍偏低，但与治疗前有非常显著差异(P<0.001)，与对照组亦有显著差异(P<0.05)。
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图2 大黄对胃粘膜内pH值的影响。图中数值以
±s表示(治疗组n=51，对照组n=20)。P<0.001；＃P<0.05。图3 大黄对直肠粘膜内pH值的影响。图中数值以
±s表示(治疗组n=64，对照组n=25)。P<0.001；＃P<0.052.4 大黄对MODS患者胃粘膜pHi的影响：MODS患者19例，收集有效数据15例次；非MODS患者45例，收集有效数据36例次。如图4所示，MODS患者胃粘膜pHi较低，即此类患者胃肠粘膜低灌注较为严重，与非MODS相比有非常显著差异(P<0.01)。大黄治疗后虽然胃粘膜pHi有所提高，但不够理想，即胃粘膜仍处于较严重缺血、缺氧状态。
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图4 大黄对MODS患者胃粘膜内pH值的影响。图中数值以
±s表示(MODS组n=15，非MODS组n=36)。MODS：Multiple Organ Dysfunction Syndrome(多系统器官功能障碍综合征)。*P<0.01；＃P<0.05。3 讨论
生理情况下胃肠粘膜的供血系统存在两个解剖上的缺陷，即胃肠粘膜血管袢呈“发夹状”，粘膜表层血供较差；血管从母支呈直角分出，血管内血球在行进速度较快时有“跳跃”现象，使供应胃肠粘膜血液的氧容量下降。在正常生理情况下，即使氧输送不足，胃肠道亦可通过提高氧摄取来代偿，即所谓生理性“氧供非依赖性氧消耗”，但在病理情况下，例如严重休克、感染和MODS，全身血流量重新分布，内脏血流量锐减，肠粘膜氧动力学呈病理性“氧供依赖性氧消耗[7]。胃肠粘膜因代谢障碍而糜烂、坏死，肠粘膜屏障破坏，肠道内细菌易位、内毒素吸收入血。Border等认为应激性胃肠粘膜病变的经久不愈是体内白细胞系统尤其单核-巨噬细胞系统持续激活的重要原因之一，体内细胞因子和炎性介质的大量释放，使炎症反应趋于剧烈、失控[1]。Meakins和Marshall认为[8]肠源性感染是MODS的动因，监测胃肠粘膜的功能状态，及时正确地防治肠源性感染能改善危重症患者的预后。本研究中动物实验显示失血性休克大鼠尽管给予充分复苏，但胃肠粘膜的血流量仅是正常对照组的一半。临床上作者应用二氧化碳张力计监测胃肠粘膜pHi，结果显示所有脓毒症患者胃和直肠粘膜pHi很低，尤以直肠为甚。MODS患者胃肠粘膜pHi较非MODS者为低，胃肠粘膜pHi的持续降低提示患者病情严重，预后较差。研究表明胃肠粘膜pHi可正确反映胃肠粘膜的血流灌注和代谢状况，使用二氧化碳张力计测得的pHi与pH微电极在粘膜内直接测得的相一致[9]。pHi越低，则胃肠粘膜灌注越差。本研究显示无论是休克复苏后大鼠还是脓毒症患者，胃肠道均处于严重的缺血、缺氧状态。这种缺血、缺氧是何种原因所致呢?作者过去的工作证明脓毒症患者尽管胃肠道处于低灌注状态，但系统氧输送远远超过正常的生理范围[10]，推测危重症患者胃肠粘膜的低灌注系局部血管功能障碍，血流分布异常所致。
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应激性胃肠粘膜病变的发生是患者病情危重的重要标志之一，其病理生理实质是胃肠道亦积极参与危重症患者病理生理过程，后续的肠源性感染使患者系统炎症反应更趋剧烈。应用传统的西医手段对症治疗不仅疗效较差，而且有明显的副作用。研究表明危重症患者不但胃肠粘膜灌注障碍，而且胃的泌酸能力亦下降[11]，如果应用H2受体阻滞剂和离子泵抑制剂抑制胃酸分泌，胃内酸性环境被破坏，抑菌能力下降，大量细菌在胃内繁殖并向下消化道迁移。因此应用雷尼替丁、洛赛克等治疗有诸多不利因素。有人使用施他宁、善得定等治疗应激性胃肠粘膜病变，取得了部分疗效，但两者对胃肠粘膜代谢有负性调节作用，同时能降低胃肠粘膜的血流灌注，因此应用其治疗有加重胃肠粘膜缺血、缺氧的可能。祖国医学中大黄具下瘀血，破症瘕积累，荡涤胃肠，推陈致新之功效，用于治疗胃肠功能障碍，它不仅可以活血化瘀、改善胃肠道的微循环，而且还能促进胃肠蠕动功能的恢复，排泄肠道内细菌和毒素，可避免止酸剂和肠肽的毒副作用。本研究显示大黄治疗急性应激性胃肠粘膜病变止血的有效率达73%，再出血发生率亦较低，仅为23%。大黄治疗无效患者大多病情危重，提示预后较差。大黄止血效能的发挥与普通的止血剂例如凝血酶有别，大黄是活血止血，即止血的同时还能改善微循环，而凝血酶是单纯的止血剂，仅能提高血液凝固性而达到止血目的，如两者联合应用可能会提高疗效。当然，联合胃粘膜保护剂例如硫糖铝等可能也不失为一种很好的中西医结合的方法。
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作者过去的工作证明大黄对胃肠粘膜屏障有明显的保护作用，能抑制肠道内细菌和毒素易位[12]，降低胃肠粘膜和肠血管通透性[13]。本实验对其药理作用的机理进行进一步的探索。在动物模型上，应用激光多普勒直接测定胃肠粘膜的血流量，结果显示大黄能大大改善休克大鼠胃肠粘膜的血流灌注，值得一提的是大黄还能大幅度提高正常大鼠胃肠粘膜的血流量。临床研究显示大黄能提高脓毒症患者的胃肠粘膜内pHi，亦即大黄能改善脓毒症患者胃肠粘膜血流灌注。上述结果表明胃肠粘膜灌注不足可能是应激性胃肠粘膜病变的主要病理因素之一，而大黄对其的治疗作用可能通过提高胃肠粘膜的血流灌注实现，上述研究亦为大黄治疗危重症患者胃肠功能障碍提供了很好的药理基础。焦东海等研究表明大黄能显著提高组织内PGI2/TXA2比值[14]，降低血液粘度[15]，大黄的活血化瘀机理可能通过此药理作用实现，与本研究的结果是一致的。大黄除了上述药理作用外，我们过去的工作还证明大黄尚能缓解中毒性肠麻醉，提高危重症患者对胃肠营养的耐受性[10]，大黄的这种药理机制为危重症患者胃肠功能衰竭的防治提供了重要的方法。
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4 小结
综上所述，危重症患者胃肠功能衰竭是外科脓毒症患者并发MODS的主要危险因素，大黄能改善胃肠粘膜血流灌注，保护肠粘膜屏障，阻止肠源性感染的发生、发展，为危重症患者胃肠功能障碍的防治开拓了新的途径。
基金来源:国家自然基金资助项目(编号：39370666)
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收稿：1999-08-20, 百拇医药