方剂配伍规律研究应以物质基础为核心
作者：余林中，罗佳波，谭晓梅
单位：第一军医大学 广东 广州 510515
关键词：方剂；配伍
中国中医基础医学杂志991008 配伍是中医用药的特色和优势所在，开展方剂配伍规律的现代研究是中医药现代化研究的重要组成部分，对于继承和发展中药配伍理论，更有效地指导临床和中药新产品研创具有重要意义。1999年国家自然基金将中药配伍规律的基础研究列为重点项目。然而，方剂配伍规律研究也是中医药现代研究的难点，其研究思路与方法尚在探索之中。本文就此问题与同道探讨。
1 方剂配伍规律研究国内外现状
1.1 理论研究
“药有个性之特长，方有合群之妙用”，配伍是中医用药的特点，在长期的临床实践中，由经验积累逐步形成了配伍理论。《神农本草经.序列》提出“(药)有单行者，有相须者，有相使者，有相畏者，有相杀者，有相反者。凡此七情，合和视之。”配伍理论涉及较广，有方剂组成之“君臣佐使”，有药物配伍之“七情合和”，特别是“七情合和”理论，被视为中药配伍理论之总纲，也是组方用药的基础。七情概括了药物配伍的基本形式，国内学者通过文献研究，从经典配伍实例中获得中药配伍的规律性认识；相须相使配伍，能够增强药效；相畏相杀配伍，可以制约毒性；相恶相反配伍，可能增毒减效。由此可见，相须相使配伍临床最为常用，是方剂中最常见的配伍方式。目前对方剂配伍规律的现代研究也是以相须相使配伍最为多见。
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1.2 实验研究
以上述方剂配伍规律的理论认识为基础，进一步用现代实验技术，来揭示配伍用药本质，主要工作包括复方药理研究和复方化学研究两大方面的工作。
在复方药理研究方面，主要是观察了方剂配伍与药理效应变化之间的关系。目前，全国通过拆方研究配伍关系的方剂约60余个，其中正柴胡饮、桂枝汤等名方的研究[1、2]，堪称这类研究的典范。我们在过去的工作中也曾对血府逐瘀汤、补阳还五汤、凉膈散、枳实消痞丸等多个名方进行了拆方研究。药对的研究也有一些开展，推动了药味间“七情合和”研究的深入。在研究的方法学方面，虽然还是以药味加减、正交设计等方法为主，但在应用中也有明显提高，采用一些新方法来更好地分析药物的配伍问题[3、4]。在研究手段上，不断采用新技术和新方法，强调多学科、多方法的综合研究。国外主要是日本进行了大量药效学研究，近来则较多地用现代技术揭示方剂作用机理及新功效探讨，但对方剂配伍研究较为薄弱，思路与方法方面亦无明显建树。上述研究成果说明：方剂中各药味间确有相须、相使、相恶等“七情”关系，具有协同或拮抗的相互作用；各组成药物在方中具有“君臣佐使”不同地位，君药的药效常是该方的主要药效，但不等于即是全方的疗效。在一定程度上验证了方剂组成的合理性及中药配伍应用的优越性。
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在复方化学研究方面，主要观察了方剂配伍与化学成分变化间的关系。从物质基础角度研究中药配伍，揭示方剂的配伍规律已逐渐在学术界形成共识，并进行了有益的尝试。早年在研究天麻钩藤饮中，曾比较单味药和复方水煎剂中所含成分的异同，分析各成分之间是否发生化学变化[5]。中药的沉淀性配伍研究发现以黄芩、黄连、黄柏为基础的复方注射液存在严重的沉淀反应，并报道了黄芩甙与小檗碱的沉淀反应，提出研究沉淀物活性可能是有意义的[6]。研究还证实配伍对有效成分溶出率的影响。日本对仲景方12个含黄连的复方进行研究发现，方中若有大黄或有甘草则煎煮后苦味消失，黄连与甘草配伍后产生无苦味白色沉淀。还有研究认为，甘草有增溶作用。近年对方剂配伍后化学成分的变化日益引起重视，在生脉散配伍化学研究中发现产生了新物质[7]，观察了四逆汤不同配伍的化学与药效变化[8]，测定了芍药汤中大黄、黄连、黄芩之有效成分在不同配伍情况下煎液中的含量[9]。
2 方剂配伍规律研究的核心在于物质基础
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辩证唯物主义认为：世界是物质的，各种事物和现象，都是物质的表现形态，是物质运动、变化、发展的结果。传统的中药配伍理论，包含着人们对物质世界的经验认识，但科学不能停留在经验认识的水平上，开展方剂配伍规律现代研究，就是要将人们的认识推向前进，不仅要观察和描述现象，更要解释和说明本质。上述国内外有关方剂配伍研究所取得的成果，进一步证明了方剂中各药味间有相须、相使、相恶等协同或拮抗作用共存，在一定程度上说明了方剂组成的合理性及中药配伍应用优越性，但这些研究仍存在很大的局限性，透过现象揭示本质和规律的研究不够。突出表现在：对方剂产生疗效的物质基础研究严重滞后，对方剂的物质基础的变化与配伍及药效学间的内在认识不清，以致未能在更深的层次阐明方剂的配伍规律与科学内涵，未能更深入揭示方剂的治疗原理，也难以有效地指导中药新产品的研创。因而，方剂物质基础研究就成为方剂配伍研究的核心内容、关键环节。
3 方剂物质基础研究滞后的原因分析
方剂物质基础研究严重滞后的原因也是多层面的。其中，技术手段落后，研究条件不足固然是重要的制约因素，但研究思路不清、方法不成熟是最主要的薄弱环节，甚至在指导思想上还存在尖锐的论争。概括说来，方剂的物质基础研究不同程度地受如下因素的影响：
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3.1 方剂物质基础不需知论
认为方剂是在中医药理论指导下，按君臣佐使、七情和合等配伍原则组成的，已在数千年的临床实践中证实其疗效，没必要非得让“小白鼠点头”才算数；方中各药的四气五味就是产生疗效的物质基础，并非用“皂甙、生物碱”说明才科学。对方剂物质基础研究的意义认识不足。
3.2 方剂物质基础不可知论
认为方剂的组成少则数味，多者几十味，化学成分少则几十种，多则几百种，既有无机物、小分子有机化合物，又有生物大分子物质，而且这么多的物质在炮制、制剂过程中又可能发生新的变化，产生新的物质。方剂的物质基础如此复杂，无从下手，所谓“丸丹膏散，神仙难辨”。对方剂物质基础研究信心不足。
3.3 方剂物质基础唯成分论
基于世界是物质性的哲学思想，采用还原论的研究思路和现代化学成分研究的方法与技术，引入西医生理学、病理学及药理学等理论和手段，以西医的药理作用作为评价指标，逐步提取、分离、追踪方剂的化学成分，力图最终以某种或某些“有效成分”来说明一切。这种以化合物和单体为目标的唯成分论研究方法，基本上脱离了中医理论指导，完全走上了“中药西化”的道路。对方剂物质基础研究方法不当。
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4 对方剂物质基础研究的新认识
4.1 方剂物质基础研究是需要的、必然的
现代科学的显著特点是以宏观与微观的结合方式来认识客观世界，任何一门学科若与同时代相关学科的发展严重脱节，是难于出现勃勃生机的。同样，方剂若仍停留在仅以宏观概念表述其基本内容上，既不利于继承，更不利于发展。长期以来，我国的中药复方制剂难以进入国际主流市场，一个重要的原因就是未能在微观层次上表达其性质、功效，说明其物质基础和作用原理难以被接受、被应用。因而，开展方剂物质基础研究是继承和发展的需要，是走向现代化、产业化和国际化的需要，是时代发展的必然。
4.2 方剂物质基础研究是可行的、渐进的
如前所述，方剂的物质基础是一个异常复杂的体系，短期内完全弄清方剂的物质基础是不现实的。然而，人类认识自然是一个渐进的过程，对方剂物质基础的阐明也是渐进的、不断深入的。随着科技的进步，研究技术、手段的提高，各相关学科方法的综合运用，方剂的物质基础将会不断地被揭示。如现代分离与分析科学中多维、多模式、高效的系统分离与分析新方法、新技术的应用，将会对方剂复杂体系的物质基础研究有重要的促进作用，传统方剂的“庐山真面目”将会逐渐展现出来。
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4.3 方剂物质基础研究的原则
有关中药和方剂的物质基础研究，国内外均有过一些有益的探索，奠定了一些研究基础，也发现了一些问题。总结前人的经验，我们认为方剂的物质基础研究应遵循如下基本原则：以中医药基本理论为指导，最大限度地综合运用现代相关技术，以揭示方剂作用原理、配伍内涵为导向，以提高临床疗效、指导新药研创为最终目的。
5 以物质基础为核心的方剂配伍规律研究新思路
有人将方剂的物质基础分为三个层次，即在单味药与化学成分之间再增加“有效部分”层次。所谓有效部分，是指方剂中具有相近化学性质一大类化合物。即将复方作为一个整体，根据对方中各药化学成分及药理作用的了解，采用现代分离提取方法，将其分为各个有效部分，每个有效部分为化学性质相似的化合物群。
基于以上认识，按照前述的研究原则，我们提出了“一个核心，两个结合，三个层次，四个水平”的方剂配伍规律研究新思路，即：以方剂的物质基础研究为核心；注重方剂配伍理论与现代药理交互作用理论结合，物质基础分析与药理效应观察相结合；从组成方剂的单味药、方剂的化学部分以及化学成分三个层次探讨方剂的配伍与物质基础的变化关系；在整体动物、器官组织、细胞亚细胞及分子生物学四个水平上探讨方剂的配伍、物质基础的变化与药理效应间的联系。
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6 研究步骤
我们设想，上述研究思路可以通过以下步骤来实施：
第一步，选方。选择遵循中医药理论组方，按理法方药配伍精当，整方或各单味药的化学、药理等相关研究较为充分，对于某些病证的治疗具有明显优势的方剂为研究对象。
第二步，单味药层次研究。根据所选方剂的主治病证，针对其主要病因病机，设计药效学或毒理学观察指标，在单味药层次，重点在整体水平上观察该方的药理作用，分析其配伍规律。
第三步，有效部分层次研究。参考各单味药已知化学成分的药理作用及全方的药理作用，结合该方君臣佐使配伍原则及第二步研究结果，有目的地从全方中分离出若干有效部分，对分离出的有效部分进行“四个水平”的药理作用分析，在有效部分层次探讨其配伍规律。
第四步，化学成分层次研究。在有效部分层次研究基础上，还可对有效部分再分离成若干单一化学成分，对化学成分进行“四个水平”的药理作用及作用机理分析，在化学成分层次探讨其配伍规律。
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第五步，综合分析。根据以上研究结果，综合分析该方产生疗效的物质基础，探讨物质基础的变化与配伍、药理效应间的内在关系，并藉以指导临床用药和新药的研创。
作者简介：余林中，男，37岁，副教授，中药学专业博士，第一军医大学中医系药理药化教研室副主任，从事中药及复方药理研究。
参考文献
[1] 富杭育，田甲丽，谢念祥，等.正柴胡饮的方剂学研究.中医杂志，1986，27(2)：58.
[2] 富杭育，贺玉琢，李晓芹，等.桂枝汤功能的实验研究.中医杂志，1990，31(12)：41.
[3] 刘汇波，李林，李斌，等.正交t值法在中药方剂961的主药分析中的应用.中国临床药理与治疗学杂志，1998，3(2)：89.
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[4] 郑青山，孙卫民.均匀设计法分析多药物联用效果.中国临床药理与治疗学杂志，1997，2(3)：201.
[5] 翟云风，徐植灵，傅丰永.复方天麻钩藤饮化学成分研究.中医杂志，1963，(2)：26.
[6] 孙启明.中药沉淀性配伍研究.中药通报，1985，10(1)：26.
[7] 夏云，李志明，朱丹妮，等.生脉散复方化学动态变化与药效关系研究——生脉散复方化学的研究(I).中国中药杂志，1998，23(4)：230.
[8] 裴妙荣，阎润红，廖晖.四逆汤配伍作用的化学及药效学研究.中药药理与临床，1996，12(3)：10.
[9] 何桂霞，蒋孟良，冯映冰，等.芍药汤配伍的化学变化研究.中国中药杂志.1998，23(7)：432.
(收稿日期 1999—04—23 修回日期 1999—05—21), http://www.100md.com
单位：第一军医大学 广东 广州 510515
关键词：方剂；配伍
中国中医基础医学杂志991008 配伍是中医用药的特色和优势所在，开展方剂配伍规律的现代研究是中医药现代化研究的重要组成部分，对于继承和发展中药配伍理论，更有效地指导临床和中药新产品研创具有重要意义。1999年国家自然基金将中药配伍规律的基础研究列为重点项目。然而，方剂配伍规律研究也是中医药现代研究的难点，其研究思路与方法尚在探索之中。本文就此问题与同道探讨。
1 方剂配伍规律研究国内外现状
1.1 理论研究
“药有个性之特长，方有合群之妙用”，配伍是中医用药的特点，在长期的临床实践中，由经验积累逐步形成了配伍理论。《神农本草经.序列》提出“(药)有单行者，有相须者，有相使者，有相畏者，有相杀者，有相反者。凡此七情，合和视之。”配伍理论涉及较广，有方剂组成之“君臣佐使”，有药物配伍之“七情合和”，特别是“七情合和”理论，被视为中药配伍理论之总纲，也是组方用药的基础。七情概括了药物配伍的基本形式，国内学者通过文献研究，从经典配伍实例中获得中药配伍的规律性认识；相须相使配伍，能够增强药效；相畏相杀配伍，可以制约毒性；相恶相反配伍，可能增毒减效。由此可见，相须相使配伍临床最为常用，是方剂中最常见的配伍方式。目前对方剂配伍规律的现代研究也是以相须相使配伍最为多见。
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1.2 实验研究
以上述方剂配伍规律的理论认识为基础，进一步用现代实验技术，来揭示配伍用药本质，主要工作包括复方药理研究和复方化学研究两大方面的工作。
在复方药理研究方面，主要是观察了方剂配伍与药理效应变化之间的关系。目前，全国通过拆方研究配伍关系的方剂约60余个，其中正柴胡饮、桂枝汤等名方的研究[1、2]，堪称这类研究的典范。我们在过去的工作中也曾对血府逐瘀汤、补阳还五汤、凉膈散、枳实消痞丸等多个名方进行了拆方研究。药对的研究也有一些开展，推动了药味间“七情合和”研究的深入。在研究的方法学方面，虽然还是以药味加减、正交设计等方法为主，但在应用中也有明显提高，采用一些新方法来更好地分析药物的配伍问题[3、4]。在研究手段上，不断采用新技术和新方法，强调多学科、多方法的综合研究。国外主要是日本进行了大量药效学研究，近来则较多地用现代技术揭示方剂作用机理及新功效探讨，但对方剂配伍研究较为薄弱，思路与方法方面亦无明显建树。上述研究成果说明：方剂中各药味间确有相须、相使、相恶等“七情”关系，具有协同或拮抗的相互作用；各组成药物在方中具有“君臣佐使”不同地位，君药的药效常是该方的主要药效，但不等于即是全方的疗效。在一定程度上验证了方剂组成的合理性及中药配伍应用的优越性。
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在复方化学研究方面，主要观察了方剂配伍与化学成分变化间的关系。从物质基础角度研究中药配伍，揭示方剂的配伍规律已逐渐在学术界形成共识，并进行了有益的尝试。早年在研究天麻钩藤饮中，曾比较单味药和复方水煎剂中所含成分的异同，分析各成分之间是否发生化学变化[5]。中药的沉淀性配伍研究发现以黄芩、黄连、黄柏为基础的复方注射液存在严重的沉淀反应，并报道了黄芩甙与小檗碱的沉淀反应，提出研究沉淀物活性可能是有意义的[6]。研究还证实配伍对有效成分溶出率的影响。日本对仲景方12个含黄连的复方进行研究发现，方中若有大黄或有甘草则煎煮后苦味消失，黄连与甘草配伍后产生无苦味白色沉淀。还有研究认为，甘草有增溶作用。近年对方剂配伍后化学成分的变化日益引起重视，在生脉散配伍化学研究中发现产生了新物质[7]，观察了四逆汤不同配伍的化学与药效变化[8]，测定了芍药汤中大黄、黄连、黄芩之有效成分在不同配伍情况下煎液中的含量[9]。
2 方剂配伍规律研究的核心在于物质基础
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辩证唯物主义认为：世界是物质的，各种事物和现象，都是物质的表现形态，是物质运动、变化、发展的结果。传统的中药配伍理论，包含着人们对物质世界的经验认识，但科学不能停留在经验认识的水平上，开展方剂配伍规律现代研究，就是要将人们的认识推向前进，不仅要观察和描述现象，更要解释和说明本质。上述国内外有关方剂配伍研究所取得的成果，进一步证明了方剂中各药味间有相须、相使、相恶等协同或拮抗作用共存，在一定程度上说明了方剂组成的合理性及中药配伍应用优越性，但这些研究仍存在很大的局限性，透过现象揭示本质和规律的研究不够。突出表现在：对方剂产生疗效的物质基础研究严重滞后，对方剂的物质基础的变化与配伍及药效学间的内在认识不清，以致未能在更深的层次阐明方剂的配伍规律与科学内涵，未能更深入揭示方剂的治疗原理，也难以有效地指导中药新产品的研创。因而，方剂物质基础研究就成为方剂配伍研究的核心内容、关键环节。
3 方剂物质基础研究滞后的原因分析
方剂物质基础研究严重滞后的原因也是多层面的。其中，技术手段落后，研究条件不足固然是重要的制约因素，但研究思路不清、方法不成熟是最主要的薄弱环节，甚至在指导思想上还存在尖锐的论争。概括说来，方剂的物质基础研究不同程度地受如下因素的影响：
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3.1 方剂物质基础不需知论
认为方剂是在中医药理论指导下，按君臣佐使、七情和合等配伍原则组成的，已在数千年的临床实践中证实其疗效，没必要非得让“小白鼠点头”才算数；方中各药的四气五味就是产生疗效的物质基础，并非用“皂甙、生物碱”说明才科学。对方剂物质基础研究的意义认识不足。
3.2 方剂物质基础不可知论
认为方剂的组成少则数味，多者几十味，化学成分少则几十种，多则几百种，既有无机物、小分子有机化合物，又有生物大分子物质，而且这么多的物质在炮制、制剂过程中又可能发生新的变化，产生新的物质。方剂的物质基础如此复杂，无从下手，所谓“丸丹膏散，神仙难辨”。对方剂物质基础研究信心不足。
3.3 方剂物质基础唯成分论
基于世界是物质性的哲学思想，采用还原论的研究思路和现代化学成分研究的方法与技术，引入西医生理学、病理学及药理学等理论和手段，以西医的药理作用作为评价指标，逐步提取、分离、追踪方剂的化学成分，力图最终以某种或某些“有效成分”来说明一切。这种以化合物和单体为目标的唯成分论研究方法，基本上脱离了中医理论指导，完全走上了“中药西化”的道路。对方剂物质基础研究方法不当。
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4 对方剂物质基础研究的新认识
4.1 方剂物质基础研究是需要的、必然的
现代科学的显著特点是以宏观与微观的结合方式来认识客观世界，任何一门学科若与同时代相关学科的发展严重脱节，是难于出现勃勃生机的。同样，方剂若仍停留在仅以宏观概念表述其基本内容上，既不利于继承，更不利于发展。长期以来，我国的中药复方制剂难以进入国际主流市场，一个重要的原因就是未能在微观层次上表达其性质、功效，说明其物质基础和作用原理难以被接受、被应用。因而，开展方剂物质基础研究是继承和发展的需要，是走向现代化、产业化和国际化的需要，是时代发展的必然。
4.2 方剂物质基础研究是可行的、渐进的
如前所述，方剂的物质基础是一个异常复杂的体系，短期内完全弄清方剂的物质基础是不现实的。然而，人类认识自然是一个渐进的过程，对方剂物质基础的阐明也是渐进的、不断深入的。随着科技的进步，研究技术、手段的提高，各相关学科方法的综合运用，方剂的物质基础将会不断地被揭示。如现代分离与分析科学中多维、多模式、高效的系统分离与分析新方法、新技术的应用，将会对方剂复杂体系的物质基础研究有重要的促进作用，传统方剂的“庐山真面目”将会逐渐展现出来。
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4.3 方剂物质基础研究的原则
有关中药和方剂的物质基础研究，国内外均有过一些有益的探索，奠定了一些研究基础，也发现了一些问题。总结前人的经验，我们认为方剂的物质基础研究应遵循如下基本原则：以中医药基本理论为指导，最大限度地综合运用现代相关技术，以揭示方剂作用原理、配伍内涵为导向，以提高临床疗效、指导新药研创为最终目的。
5 以物质基础为核心的方剂配伍规律研究新思路
有人将方剂的物质基础分为三个层次，即在单味药与化学成分之间再增加“有效部分”层次。所谓有效部分，是指方剂中具有相近化学性质一大类化合物。即将复方作为一个整体，根据对方中各药化学成分及药理作用的了解，采用现代分离提取方法，将其分为各个有效部分，每个有效部分为化学性质相似的化合物群。
基于以上认识，按照前述的研究原则，我们提出了“一个核心，两个结合，三个层次，四个水平”的方剂配伍规律研究新思路，即：以方剂的物质基础研究为核心；注重方剂配伍理论与现代药理交互作用理论结合，物质基础分析与药理效应观察相结合；从组成方剂的单味药、方剂的化学部分以及化学成分三个层次探讨方剂的配伍与物质基础的变化关系；在整体动物、器官组织、细胞亚细胞及分子生物学四个水平上探讨方剂的配伍、物质基础的变化与药理效应间的联系。
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6 研究步骤
我们设想，上述研究思路可以通过以下步骤来实施：
第一步，选方。选择遵循中医药理论组方，按理法方药配伍精当，整方或各单味药的化学、药理等相关研究较为充分，对于某些病证的治疗具有明显优势的方剂为研究对象。
第二步，单味药层次研究。根据所选方剂的主治病证，针对其主要病因病机，设计药效学或毒理学观察指标，在单味药层次，重点在整体水平上观察该方的药理作用，分析其配伍规律。
第三步，有效部分层次研究。参考各单味药已知化学成分的药理作用及全方的药理作用，结合该方君臣佐使配伍原则及第二步研究结果，有目的地从全方中分离出若干有效部分，对分离出的有效部分进行“四个水平”的药理作用分析，在有效部分层次探讨其配伍规律。
第四步，化学成分层次研究。在有效部分层次研究基础上，还可对有效部分再分离成若干单一化学成分，对化学成分进行“四个水平”的药理作用及作用机理分析，在化学成分层次探讨其配伍规律。
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第五步，综合分析。根据以上研究结果，综合分析该方产生疗效的物质基础，探讨物质基础的变化与配伍、药理效应间的内在关系，并藉以指导临床用药和新药的研创。
作者简介：余林中，男，37岁，副教授，中药学专业博士，第一军医大学中医系药理药化教研室副主任，从事中药及复方药理研究。
参考文献
[1] 富杭育，田甲丽，谢念祥，等.正柴胡饮的方剂学研究.中医杂志，1986，27(2)：58.
[2] 富杭育，贺玉琢，李晓芹，等.桂枝汤功能的实验研究.中医杂志，1990，31(12)：41.
[3] 刘汇波，李林，李斌，等.正交t值法在中药方剂961的主药分析中的应用.中国临床药理与治疗学杂志，1998，3(2)：89.
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[4] 郑青山，孙卫民.均匀设计法分析多药物联用效果.中国临床药理与治疗学杂志，1997，2(3)：201.
[5] 翟云风，徐植灵，傅丰永.复方天麻钩藤饮化学成分研究.中医杂志，1963，(2)：26.
[6] 孙启明.中药沉淀性配伍研究.中药通报，1985，10(1)：26.
[7] 夏云，李志明，朱丹妮，等.生脉散复方化学动态变化与药效关系研究——生脉散复方化学的研究(I).中国中药杂志，1998，23(4)：230.
[8] 裴妙荣，阎润红，廖晖.四逆汤配伍作用的化学及药效学研究.中药药理与临床，1996，12(3)：10.
[9] 何桂霞，蒋孟良，冯映冰，等.芍药汤配伍的化学变化研究.中国中药杂志.1998，23(7)：432.
(收稿日期 1999—04—23 修回日期 1999—05—21), http://www.100md.com