弥漫性轴突损伤
作者：王汉东(综述)
单位：南京军区南京总医院神经外科(210002)
关键词：
江苏医药991120 弥漫性轴突损伤(DAI)是指创伤所致的脑白质中轴突的广泛损害[1～5]。自1956年Strich首次描述其特征性的病理改变以来，DAI已得到广泛的研究。业已明确，DAI是非火器性颅脑损伤中最重要的脑损伤类型之一，是决定颅脑损伤患者的临床状况和预后的一个重要因素，是伤后植物生存和重残的最常见原因[1～14]。然而，关于DAI的临床诊断、轴突损伤病理学以及DAI的治疗等方面仍有许多问题没有解决；对DAI的全面而深入的研究正方兴未艾[15～20]。
DAI的发生机理[1～7]
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许多作者认为，DAI是由于旋转加速作用产生的剪力和张应变使不同脑组织结构间产生相对移动而引起的。这种剪力和张应变可同时导致血管损伤，可能是毛细血管水平的损伤，早期可在灰、白质交界处见到单发或多发小出血灶。Gennarelli等用PennⅡ型实验装置成功地造成了DAI的动物模型。这套装置提供一个非打击性加速负荷，并通过一种连接装置使直线运动变成60度的旋转运动。这样产生的旋转加速作用摒除了直接打击的复合作用和头部不加控制的自由运动所产生的运动学变异。这些研究均表明，旋转加速作用在导致DAI中起着极其重要的作用。
但是，旋转加速作用并非引起DAI的唯一因素。Povlishock等和Erb等用Sullivan等介绍的液压装置(fluid-percussion device)造成了实验动物的DAI。Lighthall等用气压打击器使脑受到机械压迫而产生了DAI。Gennarelli等和Maxwell等使豚鼠的视神经快速拉长而造成了轴突损伤的模型。因此，不管作用于头部的外力因素如何不同，其引起DAI的最终直接原因是组织中发生了相对移动，即对轴突起横向作用的剪力和/或对轴突起纵向作用的张力超出轴突的承受限度即造成DAI。
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DAI的临床表现[2,6,8～12]
Zimmerman等认为，DAI典型临床表现为：伤后立即昏迷，早期无颅内压增高，去脑强直，持续植物生存状态。实际上，具有这些典型临床表现的均为严重的DAI，许多作者注意到较轻程度的DAI患者。Gennarelli将DAI分成三型：重型-昏迷超过24小时，有脑干受损体征；中型-昏迷超过24小时，无脑干受损体征；轻型-昏迷6～24小时。35%～50%的DAI患者有瞳孔改变，表现为单侧或双侧瞳孔扩大。Levi认为，瞳孔的改变主要与广泛的轴突损伤有关，只有少部分患者是由脑疝所致。
DAI多与其它类型的颅脑损伤合并存在。DAI伴颅骨骨折者为19%～48%。Adams等通过大量尸检证实，有颅骨骨折者，DAI的发生率显著减少。急性硬膜下血肿(SDH)与DAI的损伤机理相似，均易由旋转加速作用所致。因重型颅脑损伤而死亡者的三分之二为SDH和DAI所致。有重型脑挫伤和深部(基底节)血肿者，DAI的发生率显著增高；有颅高压、脑外血肿者，DAI发生率显著降低。DAI患者常合并弥漫性脑肿胀(DBS)。许多作者认为，原发性脑干伤并不孤立存在，而仅是DAI在脑干上的表现。不少作者注意到脑震荡与DAI的关系，认为脑震荡是较轻程度的DAI，但因脑震荡患者预后良好，难以得到病理证实。
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DAI的影像学特征[8～11，13，14]
Zimmerman等首先提出DAI的CT影像特征为：双侧脑肿胀，伴脑室或脑池受压，胼胝体偏心性出血，蛛网膜下腔出血(SAH)，无特别的占位病变，第三脑室附近的小出血灶，大脑半球内小出血灶。Levi将脑实质内的出血灶作为DAI的CT特征。Cordobes等采用的确定DAI的CT影像标准更为严格，即脑实质内小出血灶，直径小于2cm和/或脑室内出血，无局部占位效应或中线移位。Suhuquillo-Barris等将弥漫性脑损伤分成三型：Ⅰ型―除了程度不同的SAH外，无其它CT异常；Ⅱ型―不同程度的DBS，伴有或不伴有SAH；Ⅲ型―除Ⅰ、Ⅱ型征象外，还有单发或多发脑内出血，直径2cm以下，和/或脑室内出血。DAI患者在受伤2～3周以后，CT表现为脑萎缩性脑室扩大，大脑半球白质内局灶性低密度。
许多作者通过MRI和CT对头损伤诊断作用的对比研究，发现MRI对DAI的诊断明显优于CT。Gentry等发现，在诊断出血性病变方面，MRI和CT差不多，但在诊断非出血性病变和脑干损伤方面，MRI明显优于CT。他们认为，T2加权像对发现病灶最为有用，而T1加权像对解剖学定位和分类最为有用。Wilberger等报告24例严重头损伤患者，Glasgow计分小于或等于7分，颅内压正常，CT无异常或仅有极小的异常；MRI发现10例脑挫伤，5例脑干损伤，5例弥漫性白质损伤和4例硬膜下血肿。虽然MRI是诊断DAI的有效手段，但因受技术条件和患者临床状况的限制，较难广泛应用。
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DAI的病理特征[1，2，15～18]
自从Strich首次描述DAI的组织学改变以来，DAI病理学方面的变化已得到广泛的观察和研究。人们发现，在存活数天的患者，整个大脑半球白质、小脑和脑干中出现大量的反应性轴突肿胀，传统上称为回缩球。回缩球是DAI特征性的组织学改变。随着存活时间延长(数周或数月)，患者伤区脑白质中出现小胶质细胞群集和轴突Wallerian变性。除了轴突损伤的直接组织学证据之外，大体病理上的胼胝体和脑干的局灶性损伤亦是诊断DAI的重要组织学指标。典型的胼胝体损伤开始时是出血灶，几周后呈灰色颗粒状改变，几个月后皱缩成囊状瘢痕。脑干损伤的变化过程与此相似。Adams等将这种局灶性损伤作为DAI严重程度的分级依据。他们将DAI分为三级：Ⅰ级有DAI的组织学证据；Ⅱ级除Ⅰ级的表现以外，还有胼胝体的局灶性损伤；Ⅲ级除Ⅱ级的表现外，还有脑干上段背外侧象限的局灶性损伤。
研究伊始，许多人认为，回缩球是外力直接撕裂了轴突，引起其回缩，并挤出轴浆而形成的团块。然而后来的研究表明，DAI的发生机理比开始设想的要复杂得多。在许多情况下，它是一个逐渐演化的轴突内变化过程，轴突肿胀是进行性的，伤后12～24小时才发生轴突断裂。超微结构观察表明，轴突肿胀区有细胞器和轴浆的积聚。这是局部顺行轴浆运输发生障碍的表现。
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既然局部的轴浆转运障碍导致了轴突的肿胀和离断，那么是什么因素引起了轴浆转运障碍呢?众所周知，轴浆的正常转运有赖于细胞骨架的完好。发生轴浆转运障碍，人们首先会想到是细胞骨架遭到破坏的结果。关于造成细胞骨架破坏的机理，至少有三种可能的因素要考虑：一是创伤事件机械性地破坏了神经微丝和微管等组成的细胞骨架网；二是致伤的剪力和张应变引起局部轴突内的神经化学改变，继而造成细胞骨架破坏；三是轴膜受损引起局部离子调节障碍，导致细胞骨架破坏。关于前两种可能，目前研究不多。Maxwell等报告在用角加速度造成的灵长目动物的DAI模型中，发现了细胞骨架直接受损的超微结构证据。但在发现细胞骨架破坏同时或甚至在细胞骨架破坏之前，他们即发现了轴膜的破坏。因而细胞骨架破坏到底是外力的直接机械性作用所致还是继发于轴膜的通透性改变所引起的离子调节障碍尚存疑问。有些研究者在动物实验中使用细胞外示踪剂，发现在较严重的脑损伤时正常限于细胞外的示踪剂进入了轴突内，说明该部位轴膜通透性增加了。轴膜破坏部位与细胞骨架破坏部位是一致的。Pettus等发现伤后早期即有轴膜内褶和通透性的改变。他们认为这些改变可能是外力直接作用的结果，轴膜受外力的作用拉长，尔后象手风琴样自身塌陷，就出现了轴膜内褶。人们推测，轴膜受损后，正常限于细胞外的钙离子大量内流入轴突内，激活了钙蛋白酶同功酶，而使细胞骨架快速溶解。Maxwell等认为在伤后轴突中观察到的絮状沉淀物是细胞骨架溶解的证据。Povlishock等认为钙离子内流还可能激活钙离子介导的蛋白酶，劈开神经微丝的侧臂(sidearm)，而使神经微丝迭积在一起。随着时间的推移，神经微丝迭积处出现轴浆转运障碍，细胞器逐渐积聚，形成轴突肿胀，最终离断。
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DAI的诊断和治疗[1，8，19，20]
如前所述，DAI的影像学诊断尚无统一标准，比较共认的DAI和CT特征包括：脑白质内单发或多发小出血灶、脑干出血、胼胝体出血和脑室内出血。临床上，有些患者伤后昏迷时间长，用其它原因难以解释或有脑干损伤的表现，虽无DAI特征性的CT发现，亦可诊断为DAI。DAI的确定诊断有赖于病理检查。如能获取患者的活体脑白质标本，则可根据DAI病理特征而获诊断。但不可因需获取脑标本而伤及重要脑功能。
DAI的治疗目前尚无良策。普遍用于重型颅脑损伤的治疗方法，包括激素、降颅压、亚低温疗法和防治并发症等虽被广泛用于DAI的治疗，但这些措施对DAI的治疗作用到底如何并不明确。新近的研究表明，DAI的动物神经元内游离镁离子明显减少，用MgSO4和MgCl2治疗可显著改善预后。但临床尚无使用镁剂的报告。如前所述，DAI的发生有一个时间过程，即从受伤到轴突完全离断需12～18小时，在这段时间内，如能通过人为干预而阻止轴突离断的发生，则从根本上解决了DAI的治疗问题。相信这方面将是今后研究DAI的重点所在。
, 百拇医药
参考文献
[1] Adams JH，et al.Histopathology 1989；15：49.
[1] Adams JH，et al.Ann Neurol 1982；2：557.
[3] Gennarelli TA，et al.Ann Neurol 1982；12：564.
[4] Povlishock JT，et al.Lab Invest 1985；52：540.
[5] Erb DE，et al.Acta Neuropathologica 1988；76：347.
[6] Gennarelli TA，et al.J Neurosurg 1989；71：244.
, 百拇医药
[7] Maxwell WL，et al.J Neurosurg 1991；20：157.
[8] Zimmerman RA，et al.Radiology 1978；127：393.
[9] Levi L，et al.Neurosurg 1990；27：429.
[10] Sahuquillo-Barris J，et al.J Neurosurg 1988；68：894.
[11] Cordobes F，et al.Acta Neurochir(Wien) 1986；81：27.
[12] Mitchell DE，et al.Lancet 1973；2：215.
[13] Gentry LR，et al.AJNR 1988；9：91.
, 百拇医药
[14] Wilberger JE，et al.Neurosurg 1987；20：571.
[15] Povlishock JT，et al.J Neurotrauma 1995；12：555.
[16] Maxwell WL，et al.Acta Neuropathol 1993；86：136.
[17] Christman CW，et al.J Neurotrauma 1994；11：173.
[18] Maxwell WL，et al.J Neurotrauma 1997；14：603.
[19] Heath DL，et al.Brain Res 1996；738：150.
[20] Heath DL，et al.J Neurotrauma 1998；15：183., 百拇医药
单位：南京军区南京总医院神经外科(210002)
关键词：
江苏医药991120 弥漫性轴突损伤(DAI)是指创伤所致的脑白质中轴突的广泛损害[1～5]。自1956年Strich首次描述其特征性的病理改变以来，DAI已得到广泛的研究。业已明确，DAI是非火器性颅脑损伤中最重要的脑损伤类型之一，是决定颅脑损伤患者的临床状况和预后的一个重要因素，是伤后植物生存和重残的最常见原因[1～14]。然而，关于DAI的临床诊断、轴突损伤病理学以及DAI的治疗等方面仍有许多问题没有解决；对DAI的全面而深入的研究正方兴未艾[15～20]。
DAI的发生机理[1～7]
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许多作者认为，DAI是由于旋转加速作用产生的剪力和张应变使不同脑组织结构间产生相对移动而引起的。这种剪力和张应变可同时导致血管损伤，可能是毛细血管水平的损伤，早期可在灰、白质交界处见到单发或多发小出血灶。Gennarelli等用PennⅡ型实验装置成功地造成了DAI的动物模型。这套装置提供一个非打击性加速负荷，并通过一种连接装置使直线运动变成60度的旋转运动。这样产生的旋转加速作用摒除了直接打击的复合作用和头部不加控制的自由运动所产生的运动学变异。这些研究均表明，旋转加速作用在导致DAI中起着极其重要的作用。
但是，旋转加速作用并非引起DAI的唯一因素。Povlishock等和Erb等用Sullivan等介绍的液压装置(fluid-percussion device)造成了实验动物的DAI。Lighthall等用气压打击器使脑受到机械压迫而产生了DAI。Gennarelli等和Maxwell等使豚鼠的视神经快速拉长而造成了轴突损伤的模型。因此，不管作用于头部的外力因素如何不同，其引起DAI的最终直接原因是组织中发生了相对移动，即对轴突起横向作用的剪力和/或对轴突起纵向作用的张力超出轴突的承受限度即造成DAI。
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DAI的临床表现[2,6,8～12]
Zimmerman等认为，DAI典型临床表现为：伤后立即昏迷，早期无颅内压增高，去脑强直，持续植物生存状态。实际上，具有这些典型临床表现的均为严重的DAI，许多作者注意到较轻程度的DAI患者。Gennarelli将DAI分成三型：重型-昏迷超过24小时，有脑干受损体征；中型-昏迷超过24小时，无脑干受损体征；轻型-昏迷6～24小时。35%～50%的DAI患者有瞳孔改变，表现为单侧或双侧瞳孔扩大。Levi认为，瞳孔的改变主要与广泛的轴突损伤有关，只有少部分患者是由脑疝所致。
DAI多与其它类型的颅脑损伤合并存在。DAI伴颅骨骨折者为19%～48%。Adams等通过大量尸检证实，有颅骨骨折者，DAI的发生率显著减少。急性硬膜下血肿(SDH)与DAI的损伤机理相似，均易由旋转加速作用所致。因重型颅脑损伤而死亡者的三分之二为SDH和DAI所致。有重型脑挫伤和深部(基底节)血肿者，DAI的发生率显著增高；有颅高压、脑外血肿者，DAI发生率显著降低。DAI患者常合并弥漫性脑肿胀(DBS)。许多作者认为，原发性脑干伤并不孤立存在，而仅是DAI在脑干上的表现。不少作者注意到脑震荡与DAI的关系，认为脑震荡是较轻程度的DAI，但因脑震荡患者预后良好，难以得到病理证实。
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DAI的影像学特征[8～11，13，14]
Zimmerman等首先提出DAI的CT影像特征为：双侧脑肿胀，伴脑室或脑池受压，胼胝体偏心性出血，蛛网膜下腔出血(SAH)，无特别的占位病变，第三脑室附近的小出血灶，大脑半球内小出血灶。Levi将脑实质内的出血灶作为DAI的CT特征。Cordobes等采用的确定DAI的CT影像标准更为严格，即脑实质内小出血灶，直径小于2cm和/或脑室内出血，无局部占位效应或中线移位。Suhuquillo-Barris等将弥漫性脑损伤分成三型：Ⅰ型―除了程度不同的SAH外，无其它CT异常；Ⅱ型―不同程度的DBS，伴有或不伴有SAH；Ⅲ型―除Ⅰ、Ⅱ型征象外，还有单发或多发脑内出血，直径2cm以下，和/或脑室内出血。DAI患者在受伤2～3周以后，CT表现为脑萎缩性脑室扩大，大脑半球白质内局灶性低密度。
许多作者通过MRI和CT对头损伤诊断作用的对比研究，发现MRI对DAI的诊断明显优于CT。Gentry等发现，在诊断出血性病变方面，MRI和CT差不多，但在诊断非出血性病变和脑干损伤方面，MRI明显优于CT。他们认为，T2加权像对发现病灶最为有用，而T1加权像对解剖学定位和分类最为有用。Wilberger等报告24例严重头损伤患者，Glasgow计分小于或等于7分，颅内压正常，CT无异常或仅有极小的异常；MRI发现10例脑挫伤，5例脑干损伤，5例弥漫性白质损伤和4例硬膜下血肿。虽然MRI是诊断DAI的有效手段，但因受技术条件和患者临床状况的限制，较难广泛应用。
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DAI的病理特征[1，2，15～18]
自从Strich首次描述DAI的组织学改变以来，DAI病理学方面的变化已得到广泛的观察和研究。人们发现，在存活数天的患者，整个大脑半球白质、小脑和脑干中出现大量的反应性轴突肿胀，传统上称为回缩球。回缩球是DAI特征性的组织学改变。随着存活时间延长(数周或数月)，患者伤区脑白质中出现小胶质细胞群集和轴突Wallerian变性。除了轴突损伤的直接组织学证据之外，大体病理上的胼胝体和脑干的局灶性损伤亦是诊断DAI的重要组织学指标。典型的胼胝体损伤开始时是出血灶，几周后呈灰色颗粒状改变，几个月后皱缩成囊状瘢痕。脑干损伤的变化过程与此相似。Adams等将这种局灶性损伤作为DAI严重程度的分级依据。他们将DAI分为三级：Ⅰ级有DAI的组织学证据；Ⅱ级除Ⅰ级的表现以外，还有胼胝体的局灶性损伤；Ⅲ级除Ⅱ级的表现外，还有脑干上段背外侧象限的局灶性损伤。
研究伊始，许多人认为，回缩球是外力直接撕裂了轴突，引起其回缩，并挤出轴浆而形成的团块。然而后来的研究表明，DAI的发生机理比开始设想的要复杂得多。在许多情况下，它是一个逐渐演化的轴突内变化过程，轴突肿胀是进行性的，伤后12～24小时才发生轴突断裂。超微结构观察表明，轴突肿胀区有细胞器和轴浆的积聚。这是局部顺行轴浆运输发生障碍的表现。
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既然局部的轴浆转运障碍导致了轴突的肿胀和离断，那么是什么因素引起了轴浆转运障碍呢?众所周知，轴浆的正常转运有赖于细胞骨架的完好。发生轴浆转运障碍，人们首先会想到是细胞骨架遭到破坏的结果。关于造成细胞骨架破坏的机理，至少有三种可能的因素要考虑：一是创伤事件机械性地破坏了神经微丝和微管等组成的细胞骨架网；二是致伤的剪力和张应变引起局部轴突内的神经化学改变，继而造成细胞骨架破坏；三是轴膜受损引起局部离子调节障碍，导致细胞骨架破坏。关于前两种可能，目前研究不多。Maxwell等报告在用角加速度造成的灵长目动物的DAI模型中，发现了细胞骨架直接受损的超微结构证据。但在发现细胞骨架破坏同时或甚至在细胞骨架破坏之前，他们即发现了轴膜的破坏。因而细胞骨架破坏到底是外力的直接机械性作用所致还是继发于轴膜的通透性改变所引起的离子调节障碍尚存疑问。有些研究者在动物实验中使用细胞外示踪剂，发现在较严重的脑损伤时正常限于细胞外的示踪剂进入了轴突内，说明该部位轴膜通透性增加了。轴膜破坏部位与细胞骨架破坏部位是一致的。Pettus等发现伤后早期即有轴膜内褶和通透性的改变。他们认为这些改变可能是外力直接作用的结果，轴膜受外力的作用拉长，尔后象手风琴样自身塌陷，就出现了轴膜内褶。人们推测，轴膜受损后，正常限于细胞外的钙离子大量内流入轴突内，激活了钙蛋白酶同功酶，而使细胞骨架快速溶解。Maxwell等认为在伤后轴突中观察到的絮状沉淀物是细胞骨架溶解的证据。Povlishock等认为钙离子内流还可能激活钙离子介导的蛋白酶，劈开神经微丝的侧臂(sidearm)，而使神经微丝迭积在一起。随着时间的推移，神经微丝迭积处出现轴浆转运障碍，细胞器逐渐积聚，形成轴突肿胀，最终离断。
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DAI的诊断和治疗[1，8，19，20]
如前所述，DAI的影像学诊断尚无统一标准，比较共认的DAI和CT特征包括：脑白质内单发或多发小出血灶、脑干出血、胼胝体出血和脑室内出血。临床上，有些患者伤后昏迷时间长，用其它原因难以解释或有脑干损伤的表现，虽无DAI特征性的CT发现，亦可诊断为DAI。DAI的确定诊断有赖于病理检查。如能获取患者的活体脑白质标本，则可根据DAI病理特征而获诊断。但不可因需获取脑标本而伤及重要脑功能。
DAI的治疗目前尚无良策。普遍用于重型颅脑损伤的治疗方法，包括激素、降颅压、亚低温疗法和防治并发症等虽被广泛用于DAI的治疗，但这些措施对DAI的治疗作用到底如何并不明确。新近的研究表明，DAI的动物神经元内游离镁离子明显减少，用MgSO4和MgCl2治疗可显著改善预后。但临床尚无使用镁剂的报告。如前所述，DAI的发生有一个时间过程，即从受伤到轴突完全离断需12～18小时，在这段时间内，如能通过人为干预而阻止轴突离断的发生，则从根本上解决了DAI的治疗问题。相信这方面将是今后研究DAI的重点所在。
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参考文献
[1] Adams JH，et al.Histopathology 1989；15：49.
[1] Adams JH，et al.Ann Neurol 1982；2：557.
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