细胞动力学特点与垂体瘤术后复发的相关性
作者：龚俊扬 史继新 刘承基 成惠林 杭春华 印红霞
单位：南京军区南京总医院神经外科 邮政编码：210002
关键词：垂体腺瘤 复发 增殖细胞抗原 Ki67
江苏医药991109 摘要 目的：寻找垂体瘤术后复发的相关因素，探讨复发的本质。方法：经长期随访证实的复发和未复发的病人各45例，对两组病人的临床、病理、细胞动力学三方面资料作统计学分析。结果：在垂体肿瘤大小，手术切除的程度，肿瘤组织有无坏死、囊变、卒中以及有无向鞍外扩展等因素中，两组间有显著差异(P<0.05)。而病理学特点对判断垂体瘤手术预后无指导意义(P>0.05)。细胞动力学研究表明：两组病人肿瘤细胞的增殖指数有显著差异，高增殖指数与术后复发显著相关(P<0.05)。结论：肿瘤的增殖动力学对判断垂体腺瘤的手术预后是一项客观而准确的指标，对临床有一定指导价值。
, 百拇医药 垂体腺瘤属良性肿瘤，虽然肿瘤切除后多数病人可获痊愈，但术后复发率仍高达10%～20%。近年来发现了一些细胞增殖核抗原并被应用于临床研究，证明对许多恶性肿瘤的预后判断有指导意义。但对垂体腺瘤类的良性肿瘤，临床意义尚未见报道。本研究从临床、病理和细胞动力学三个方面对垂体腺瘤术后复发的相关因素作一探讨。
材料与方法
1976～1986年在我院住院并经蝶垂体腺瘤切除术的病人，经10～20年随访，在复发的病人中随机选择45例为实验组，未复发的病人中随机选择45例为对照组，对上述两组90例病人的临床、病理学和细胞动力学等三方面资料采用双盲法进行分析。
一、临床资料：统计内容包括：病人的年龄、性别、病程、手术(术中所见，手术切除范围)、肿瘤病理类型、术后处理(是否放疗，有无口服溴隐停)、CT及MRI检查结果(肿瘤大小、有无出血、囊变、坏死、有无鞍外扩展，有无骨质破坏)。
, 百拇医药
二、病理表现：光镜下观察有无细胞核分裂、核深染、异形核、细胞坏死、细胞多形性。每项指标分无、轻、中、重4个级别，分别计0、1、2、3分，并计算五项指标得分总和。
三、细胞动力学研究：对上述病人的病理切片，行PCNA和Ki67免疫组织化学染色，PCNA及Ki67单克隆抗体和免疫组化染色试剂盒均为迈新公司产品。免疫组化采用敏感的SP法，染色均作阳性和阴性对照。在每张切片的不同方位选择10个高倍视野，用图像分析仪计数总细胞数及阳性细胞数，求出阳性细胞百分率，即肿瘤细胞的增殖指数。
四、统计：对上述三方面结果作t检验，χ2检验，Logistic回归分析，以P<0.05为有统计意义的标准，统计采用SAS(6.08版本)统计软件处理。
结 果
一、两组病人的临床资料分析：复发在术后2～8年，超过10年者有1例复发，低于2年者有4例复发。复发组中，男21例，女24例，年龄17～69岁，平均38.13±13.03岁。其中非功能性腺瘤26例，泌乳素腺瘤19例，手术全切除11例。39例为大腺瘤(直径>10mm)，有鞍外扩展28例，坏死、囊变18例，瘤体卒中17例，术后口服溴隐停者7例，放射治疗31例。未复发组病人中，男20例，女25例，年龄22～58岁，平均36.11±9.02岁。其中非功能性腺瘤10例，肢端肥大症5例，泌乳素腺瘤24例，混合性腺瘤6例，手术全切除29例。19例为大腺瘤，有鞍外扩展8例，坏死、囊变3例，瘤体卒中3例，术后口服溴隐停者8例，术后放射治疗者29例。
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两组病人的性别、年龄无显著差异(t检验和χ2检验，P>0.05)，但肿瘤大小、有无鞍外扩展、坏死、囊变、卒中、手术全切除率等方面存在显著差异(χ2检验，P<0.05)，而在术后是否口服溴隐停，是否行放射治疗方面无显著差异(χ2检验，P>0.05)。
二、两组病人的病理学资料：实验组病理学五项指标的评分为9.8±2.4，对照组为10.1±3.2，经t检验，两组无显著差异(P>0.05)。
三、两组病人的细胞动力学研究结果：复发组PCNA指数0～11.25%，平均4.84%±3.07%；未复发组为0～3.05%，平均1.79%±0.98%，经t检验，两组有显著差异。复发组Ki67指数0～7.99%，平均4.12%±2.30%；未复发组为0～3.1%，平均1.60%±0.74%，经t检验，两组有显著差异(P<0.01)。
, 百拇医药 Logistic回归分析显示，垂体腺瘤术后复发与手术切除范围，肿瘤大小，肿瘤组织有无鞍外扩展，有无坏死、囊变以及卒中等因素显著相关 (P<0.05)，与肿瘤细胞动力学有高度相关性(OR＝9.87，P<0.001)。
讨 论
垂体腺瘤是良性肿瘤，术后复发周期较长。Hsu[1]等报道复发性垂体腺瘤30例，术后复发时间为4个月～16年，平均5.3±0.7年，其中10年以上复发者3例。因此对垂体腺瘤病人手术后必需进行长期随访，基于这种原因，本实验中对未复发组病例，为了减少假阴性，随访时间均在10年以上。
垂体腺瘤术后复发与肿瘤手术切除范围的关系已有许多研究。Maria[2]报道119例垂体泌乳素腺瘤，其中98例作到肉眼全切除，21例部分切除。手术后全切除组仅7例复发，而部分切除组10例复发。Hsu等报道30例复发垂体腺瘤，其中仅8例肉眼全切除，而未复发组33例病人中，20例为肉眼全切除。本组45例复发病人中仅11例作到肿瘤肉眼全切除，而对照组有29例为肉眼全切除，差异显著。
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Selman[3]对60例垂体腺瘤术中硬脑膜活检标本作病理检查，51例(85%)发现有肿瘤细胞浸润硬脑膜，且随着肿瘤直径的增大，硬脑膜受到侵犯的发生率也随着增加。在微腺瘤、大腺瘤及伴鞍上扩展的大腺瘤，硬脑膜受侵犯的发生率分别为69%、88%和94%，肿瘤侵犯硬脑膜后难以做到真正的肿瘤完全切除。但临床上也发现，在许多肿瘤部分切除的病例，经多年随访，未见肿瘤重新生长，故术后肿瘤残留并不是肿瘤复发的唯一决定因素[4]。
大腺瘤易复发，这一方面是因为肿瘤体积越大，全切除越困难；另一方面也因为肿瘤越大，越易发生硬脑膜侵犯。垂体腺瘤发生囊变、坏死、卒中，表示肿瘤生长活跃。本组病例显示有肿瘤坏死、囊变和卒中的病例复发率明显超过对照组。
肿瘤细胞动力学特点是肿瘤的重要特征。近年来发展起来的细胞增殖抗原免疫组化染色法使细胞动力学的研究方法更趋简便、精确。其中应用较多的是增殖细胞抗原(PCNA)及Ki67核抗原。PCNA又称周期素，是一种酸性无组蛋白的36KD胞多肽。它在G1期的细胞核中开始表达，S期达到高峰，G2期和M期表达减少，G0期细胞不表达PCNA。它的表达是细胞处于增殖周期的标志。与其类似，Ki67核抗原也只在处于增殖周期的细胞核中才有表达。用针对这两种核抗原的单克隆抗体行免疫组化染色，计数阳性细胞的百分率，可以反映肿瘤细胞的增殖状况。
, http://www.100md.com
Knosp对一组垂体腺瘤作Ki67免疫组化研究，提出Ki67表达指数对判断垂体腺瘤术后复发及肿瘤侵袭性生长有重要指导意义。Hsu等的研究表明，与非复发组相比，复发组PCNA表达指数明显增高，有显著差异。本实验的结果与Hsu的结论一致。肿瘤的增殖指数越高，其侵袭性越强，肿瘤的全切除率就越低，而且术后残留的肿瘤组织越容易再生长。
垂体腺瘤复发与术后处理的关系至今尚无一致的结论，但多数学者认为，术后放疗对消除手术残留的肿瘤组织，降低复发率有一定意义[5，6]。
参考文献
[1] Hsu DW，et al.J Neurosurg 1993；78：753.
[2] Maria G，et al.Can J Neurol Sci 1990；17：67.
, 百拇医药
[3] Selman WK，et al.J Neurosurg 1986；64：402.
[4] Malacek M，et al.British Lec Listy 1994；95：349.
[5] Zierhut D，et al.Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995；33：307.
[6] Tsang RW， et al.Radiother Oncol 1996；41：45.
(1999年3月1日收稿 同年5月24日修回), 百拇医药
单位：南京军区南京总医院神经外科 邮政编码：210002
关键词：垂体腺瘤 复发 增殖细胞抗原 Ki67
江苏医药991109 摘要 目的：寻找垂体瘤术后复发的相关因素，探讨复发的本质。方法：经长期随访证实的复发和未复发的病人各45例，对两组病人的临床、病理、细胞动力学三方面资料作统计学分析。结果：在垂体肿瘤大小，手术切除的程度，肿瘤组织有无坏死、囊变、卒中以及有无向鞍外扩展等因素中，两组间有显著差异(P<0.05)。而病理学特点对判断垂体瘤手术预后无指导意义(P>0.05)。细胞动力学研究表明：两组病人肿瘤细胞的增殖指数有显著差异，高增殖指数与术后复发显著相关(P<0.05)。结论：肿瘤的增殖动力学对判断垂体腺瘤的手术预后是一项客观而准确的指标，对临床有一定指导价值。
, 百拇医药 垂体腺瘤属良性肿瘤，虽然肿瘤切除后多数病人可获痊愈，但术后复发率仍高达10%～20%。近年来发现了一些细胞增殖核抗原并被应用于临床研究，证明对许多恶性肿瘤的预后判断有指导意义。但对垂体腺瘤类的良性肿瘤，临床意义尚未见报道。本研究从临床、病理和细胞动力学三个方面对垂体腺瘤术后复发的相关因素作一探讨。
材料与方法
1976～1986年在我院住院并经蝶垂体腺瘤切除术的病人，经10～20年随访，在复发的病人中随机选择45例为实验组，未复发的病人中随机选择45例为对照组，对上述两组90例病人的临床、病理学和细胞动力学等三方面资料采用双盲法进行分析。
一、临床资料：统计内容包括：病人的年龄、性别、病程、手术(术中所见，手术切除范围)、肿瘤病理类型、术后处理(是否放疗，有无口服溴隐停)、CT及MRI检查结果(肿瘤大小、有无出血、囊变、坏死、有无鞍外扩展，有无骨质破坏)。
, 百拇医药
二、病理表现：光镜下观察有无细胞核分裂、核深染、异形核、细胞坏死、细胞多形性。每项指标分无、轻、中、重4个级别，分别计0、1、2、3分，并计算五项指标得分总和。
三、细胞动力学研究：对上述病人的病理切片，行PCNA和Ki67免疫组织化学染色，PCNA及Ki67单克隆抗体和免疫组化染色试剂盒均为迈新公司产品。免疫组化采用敏感的SP法，染色均作阳性和阴性对照。在每张切片的不同方位选择10个高倍视野，用图像分析仪计数总细胞数及阳性细胞数，求出阳性细胞百分率，即肿瘤细胞的增殖指数。
四、统计：对上述三方面结果作t检验，χ2检验，Logistic回归分析，以P<0.05为有统计意义的标准，统计采用SAS(6.08版本)统计软件处理。
结 果
一、两组病人的临床资料分析：复发在术后2～8年，超过10年者有1例复发，低于2年者有4例复发。复发组中，男21例，女24例，年龄17～69岁，平均38.13±13.03岁。其中非功能性腺瘤26例，泌乳素腺瘤19例，手术全切除11例。39例为大腺瘤(直径>10mm)，有鞍外扩展28例，坏死、囊变18例，瘤体卒中17例，术后口服溴隐停者7例，放射治疗31例。未复发组病人中，男20例，女25例，年龄22～58岁，平均36.11±9.02岁。其中非功能性腺瘤10例，肢端肥大症5例，泌乳素腺瘤24例，混合性腺瘤6例，手术全切除29例。19例为大腺瘤，有鞍外扩展8例，坏死、囊变3例，瘤体卒中3例，术后口服溴隐停者8例，术后放射治疗者29例。
, http://www.100md.com
两组病人的性别、年龄无显著差异(t检验和χ2检验，P>0.05)，但肿瘤大小、有无鞍外扩展、坏死、囊变、卒中、手术全切除率等方面存在显著差异(χ2检验，P<0.05)，而在术后是否口服溴隐停，是否行放射治疗方面无显著差异(χ2检验，P>0.05)。
二、两组病人的病理学资料：实验组病理学五项指标的评分为9.8±2.4，对照组为10.1±3.2，经t检验，两组无显著差异(P>0.05)。
三、两组病人的细胞动力学研究结果：复发组PCNA指数0～11.25%，平均4.84%±3.07%；未复发组为0～3.05%，平均1.79%±0.98%，经t检验，两组有显著差异。复发组Ki67指数0～7.99%，平均4.12%±2.30%；未复发组为0～3.1%，平均1.60%±0.74%，经t检验，两组有显著差异(P<0.01)。
, 百拇医药 Logistic回归分析显示，垂体腺瘤术后复发与手术切除范围，肿瘤大小，肿瘤组织有无鞍外扩展，有无坏死、囊变以及卒中等因素显著相关 (P<0.05)，与肿瘤细胞动力学有高度相关性(OR＝9.87，P<0.001)。
讨 论
垂体腺瘤是良性肿瘤，术后复发周期较长。Hsu[1]等报道复发性垂体腺瘤30例，术后复发时间为4个月～16年，平均5.3±0.7年，其中10年以上复发者3例。因此对垂体腺瘤病人手术后必需进行长期随访，基于这种原因，本实验中对未复发组病例，为了减少假阴性，随访时间均在10年以上。
垂体腺瘤术后复发与肿瘤手术切除范围的关系已有许多研究。Maria[2]报道119例垂体泌乳素腺瘤，其中98例作到肉眼全切除，21例部分切除。手术后全切除组仅7例复发，而部分切除组10例复发。Hsu等报道30例复发垂体腺瘤，其中仅8例肉眼全切除，而未复发组33例病人中，20例为肉眼全切除。本组45例复发病人中仅11例作到肿瘤肉眼全切除，而对照组有29例为肉眼全切除，差异显著。
, http://www.100md.com
Selman[3]对60例垂体腺瘤术中硬脑膜活检标本作病理检查，51例(85%)发现有肿瘤细胞浸润硬脑膜，且随着肿瘤直径的增大，硬脑膜受到侵犯的发生率也随着增加。在微腺瘤、大腺瘤及伴鞍上扩展的大腺瘤，硬脑膜受侵犯的发生率分别为69%、88%和94%，肿瘤侵犯硬脑膜后难以做到真正的肿瘤完全切除。但临床上也发现，在许多肿瘤部分切除的病例，经多年随访，未见肿瘤重新生长，故术后肿瘤残留并不是肿瘤复发的唯一决定因素[4]。
大腺瘤易复发，这一方面是因为肿瘤体积越大，全切除越困难；另一方面也因为肿瘤越大，越易发生硬脑膜侵犯。垂体腺瘤发生囊变、坏死、卒中，表示肿瘤生长活跃。本组病例显示有肿瘤坏死、囊变和卒中的病例复发率明显超过对照组。
肿瘤细胞动力学特点是肿瘤的重要特征。近年来发展起来的细胞增殖抗原免疫组化染色法使细胞动力学的研究方法更趋简便、精确。其中应用较多的是增殖细胞抗原(PCNA)及Ki67核抗原。PCNA又称周期素，是一种酸性无组蛋白的36KD胞多肽。它在G1期的细胞核中开始表达，S期达到高峰，G2期和M期表达减少，G0期细胞不表达PCNA。它的表达是细胞处于增殖周期的标志。与其类似，Ki67核抗原也只在处于增殖周期的细胞核中才有表达。用针对这两种核抗原的单克隆抗体行免疫组化染色，计数阳性细胞的百分率，可以反映肿瘤细胞的增殖状况。
, http://www.100md.com
Knosp对一组垂体腺瘤作Ki67免疫组化研究，提出Ki67表达指数对判断垂体腺瘤术后复发及肿瘤侵袭性生长有重要指导意义。Hsu等的研究表明，与非复发组相比，复发组PCNA表达指数明显增高，有显著差异。本实验的结果与Hsu的结论一致。肿瘤的增殖指数越高，其侵袭性越强，肿瘤的全切除率就越低，而且术后残留的肿瘤组织越容易再生长。
垂体腺瘤复发与术后处理的关系至今尚无一致的结论，但多数学者认为，术后放疗对消除手术残留的肿瘤组织，降低复发率有一定意义[5，6]。
参考文献
[1] Hsu DW，et al.J Neurosurg 1993；78：753.
[2] Maria G，et al.Can J Neurol Sci 1990；17：67.
, 百拇医药
[3] Selman WK，et al.J Neurosurg 1986；64：402.
[4] Malacek M，et al.British Lec Listy 1994；95：349.
[5] Zierhut D，et al.Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995；33：307.
[6] Tsang RW， et al.Radiother Oncol 1996；41：45.
(1999年3月1日收稿 同年5月24日修回), 百拇医药
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