去甲氧柔红霉素联合化疗方案治疗小儿白血病
作者：陈 纯 方建培 黄绍良 钟凤仪
单位：中山医科大学孙逸仙纪念医院儿科(510120)
关键词：白血病；去甲氧柔红霉素
广东医学991118 【摘要】 目的 探讨4-去甲氧柔红霉素(IDA)对小儿白血病的治疗效果和毒、副作用。方法 对使用IDA联合VLDex或Ara-C方案的小儿白血病患者15例(11例ALL，4例ANLL)进行临床情况分析。结果 ALL的CCR率77%，平均CCR 17个月；而ANLL的CR率仅2/4，且近期复发1例。用IDA治疗ALL时，剂量为20 mg/m2，可获较高的CR和CCR率；而治疗ANLL时，2例20 mg/m2者复发1例，PR 1例，需30 mg/m2才有助提高CR率。小儿使用IDA的主要毒、副作用是骨髓抑制、出血和感染，心脏、肝毒性较轻。结论 IDA联合化疗方案治疗小儿白血病的疗效较好。
, 百拇医药
我科于1996～1998年采用4-去甲氧柔红霉素(IDA)联合治疗15例小儿白血病，其中急性淋巴细胞性白血病(简称急淋，ALL)11例，急性非淋巴细胞性白血病(简称急非淋，ANLL)4例，取得了一定的疗效，现总结如下。
1 资料与方法
1.1 病例资料 小儿ALL 11例，男10例，女1例；年龄8个月～10岁。按全国小儿血液病会议标准[1]，标危(SR)ALL 6例，其中骨髓复发1次2例，复发2次1例，睾丸白血病(TL)1例，初治2例；高危(HR)ALL 3例，均合并中枢神经系统白血病(CNSL)，其中骨髓早期复发1例；高高危(HHR)ALL 2例，其中1例为婴儿型高细胞性ALL，另1例为免疫分型呈双表型、并CNSL。ANLL 4例，男3例，女1例，年龄2岁5个月～6岁半，其中M1 2例(1例为高细胞性)，M2 1例，M6 1例。2例为初治病例，1例曾误诊骨髓异常增生综合征1 a余，经Ara-C等方案治疗失败，1例为维持治疗期间复发病例。
, 百拇医药
1.2 治疗方法 ALL组：9例用VIL Des方案[VCR每周1.5～2 mg/m2，每周1次，共4周；IDA 5 mg/(m2。次)，3～6次；L-ASP 6 000 u/(m2。次)，6～8次；Dexamethasone 6 mg/(m2。d)，28 d]。2例用IA方案[IDA 5 mg/(m2。次)，3～6次，Ara-C 150 mg/(m2。d)，5 d]。ANLL组：4例均采用IA方案。
全部病例于化疗后均用G-CSF或GM-CSF，成份输血，丙种球蛋白(IVIG)支持，合并感染者用相应抗感染措施。4例入住层流床，予肠道口服抗生素，无菌(低菌)饮食。8例于化疗前肌注VitB12 0.5 mg/次，共3次以预防口腔溃疡。
1.3 缓解(CR)标准 按国内统一标准[2]评价，2个疗程不CR认为该例为无效(NR)。
, http://www.100md.com
2 结果
2.1 CR率 11例ALL中9例CR，CR率为81.8%。其中4例CNSL者2例获CR。2例未获骨髓细胞学检查证实为CR者，1例免疫学分型为成熟B淋巴细胞，第二次复发；1例为早前B淋巴细胞合并CNSL，均于治疗后10 d和16 d时，血小板数小于5×109/L并感染、高热，致颅内出血死亡。
9例CR中，1例于CR 2个半月时，在使用MTX冲击治疗过程中气促，肺部感染死亡，1例于CR后2周，因L-ASP所致的低蛋白血症、腹水、感染性休克死亡；7例仍CR，最短6个月，最长31个月，平均17个月，CCR率77%。
ANLL 4例患儿中，CR 2例，PR 1例，NR 1例。PR者于第二疗程IA方案时，因骨髓抑制、感染死亡；1例CR者“乙型肝炎活动期”无法坚持巩固治疗于CR后4月复发，另1例现CR 2月，仍在巩固治疗中。
, 百拇医药
2.2 毒、副作用
2.2.1 骨髓抑制 15例患儿均发生明显的骨髓抑制，尤以使用总量30 mg/m2者为著。WBC降至(0.5～0.9)×109/L，抑制期约为10～18 d，平均13 d。
2.2.2 出血 主要由血小板(Plt)快速下降所致，是骨髓抑制的表现之一。Plt均<30×109/L，其中<1×109/L 12例。当Plt降低时，临床表现差别甚大，可从无明显出血表现至颅内出血。2例颅内出血者的Plt为(3～8)×109/L，当合并感染发热持续不退后，虽积极使用单采血小板[1单位=(2～2.5)×1011/L]，仍未能控制病情。
2.2.3 感染 11例未作特殊措施预防感染者，9例(占81.8%)并发感染，感染灶为上呼吸道、下呼吸道、肠道，严重者败血症。临床表现为突发高热、疲倦、腹泻粘液血便、咳嗽、呼吸困难等。3例作了预防感染措施者(见治疗方法)，1例安全渡过骨髓抑制期(18 d)，2例出现短暂性感染，包括肠道感染或呼吸道炎，其中1例因腹水继发感染性休克死亡。
, 百拇医药
2.2.4 口腔粘膜炎 7例未作特殊预防者，4例口腔糜烂严重，均并发白色念珠菌感染。8例作预防者(见治疗方法)口腔粘膜炎的程度明显减轻，2例口腔炎Ⅱ度，其余Ⅰ度或正常。
2.2.5 心脏毒性 心肌酶CK-MB升高者4例，心电图全部正常。
2.2.6 肝损害 AST和ALT均升高者共5例，其中1例为“乙型肝炎活动期”患儿，2例AST升高，在转氨酶升高期间，患者均无黄疸。1例表现为进行性肝肿大，但转氨酶正常。
3 讨论
4-去甲氧柔红霉素(IDA)是柔红霉素(DNR)的衍生物，与DNR不同点是C4位上没有甲氧基，使其亲脂性较DNR强，肿瘤细胞对药物的摄取增加，从而提高细胞毒作用。以往认为，由于IDA的优点，仅用于难治性白血病的治疗中，近年来，已有人主张作为AL的一线药物。
, http://www.100md.com
成人IDA的推荐剂量为30 mg/m2一疗程，这一剂量是否适合小儿AL尚不清楚。Bassar R等人以IDA联合VCR，Pred，L-ASP治疗成人ALL时，采用10 mg/m2，20 mg/m2和30 mg/m2三组对其疗效、毒副作用等进行观察，发现30 mg/m2组的毒副作用较强，死亡数相应增加，总的CR率不高，认为在VPL联合IDA方案中，以20 mg/m2的IDA其CR率及毒副作用最优[3]。殷氏等[4]以IA方案或IAE(IDA，Ara-C，VP16)联合化疗ALL时，其IDA为20 mg/m2疗效也较好。
本文应用IDA联合VLDex或Ara-C对11例ALL，4例ANLL进行治疗。IDA的一疗程剂量15～30 mg/m2。结果表明：11例ALL中，9例骨髓证实均获CR，2例于骨髓抑制期时出血合并感染死亡。9例CR中1例于MTX冲击治疗时死亡，1例于CR后由L-ASP的低蛋白血症腹水合并感染休克死亡。7例CCR，CCR率77%(7/9)，平均CCR 17个月。能否继续长期无病生存仍须追踪观察。因骨髓抑制期合并症死亡者的IDA总剂量20 mg/m2 1例，25 mg/m2 1例，30 mg/m2 1例。
, 百拇医药
4例ANLL患儿对IA方案的治疗效果不佳。2例IDA的剂量达30 mg/m2且连续使用了2疗程，2例则为20 mg/m2，其CR率仅50%(2/4)，且1例于短期内复发。提示用IDA治疗小儿ALL或ANLL的剂量应有区别。当以IDA联合VLDex治疗ALL时，使用一疗程20 mg/m2的剂量是切实可行的。但以IA方案治疗ANLL时，可能与联合的化疗药物种类偏少，Ara-C剂量不大等因素有关，IDA的剂量达30 mg/m2才有助于提高CR率，减少短期复发。
小儿ALL合并CNSL已成为肿瘤复发、影响长期无病生存率的常见原因。因此，在ALL的诱导治疗中，如何及早防治CNSL已成为影响患儿能否长期生存的关键因素之一。采用IDA联合VLDex方案对ALL进行治疗，具有如下优点：①由于IDA易透过血脑屏障[5]，可预防CNSL的发生或对已合并CNSL者的同步治疗。②强烈的化疗可更快地使ALL达CR。众所周知，早期、强烈的化疗是当今最主要的治疗经验之一。本文4例确认ALL合并CNSL患儿，经采用IDA联合VLDex和三联鞘内注射的综合治疗，2例CNSL顺利获CR，1例因颅内出血死亡；1例因腹水感染性休克死亡，死亡前脑脊液检查已恢复正常，提示IDA在预防、治疗CNSL具有一定的作用。
, 百拇医药
口腔粘膜炎是较为常见的毒副作用之一。其程度与患儿使用IDA的剂量、白细胞下降程度、是否合并感染、生理基础状况及个体差异等因素有关。7例未作特殊预防者，使用IDA后4例口腔粘膜炎达Ⅳ度，其使用IDA的剂量为30 mg/m2 1例，25 mg/m2 1例，20 mg/m2 1例，由于口烂，易并发感染，且阻碍进食，影响机体生理状况，故可干扰治疗的顺序进行和增加死亡的不良预后因素。为此，最近1 a余，本文8例患儿于用药前1天起隔天肌注VitB12，共3次，起到了保护口腔粘膜的良好效果，其机理目前尚不清楚，可能与VitB12修复粘膜上皮细胞有关。本组在使用VitB12的患儿中，未观察到影响CR的现象。
骨髓抑制较明显是本药的一个特点。由于骨髓抑制，易并发感染和出血。本文15例AL患儿在骨髓抑制期间，仅3例未发生明显感染，未采用与采用特殊措施预防者，感染发生率分别为81.7%，77.7%(3/4)，两者差别不大，可能与两组例数均较少，未能严格执行各项预防措施等有关。在血小板低下时，合并感染则更易发生严重甚至致命的出血。本文2例患儿在血小板减少合并感染致颅内出血死亡值得同道们重视。因此，积极使用血小板输注、加强抗感染、IVIG或各种粒细胞刺激因子(G-CSF，GM-CSF)等措施至关重要。
, http://www.100md.com
参考文献
1 佘亚雄，应大明，主编.小儿肿瘤学.上海：上海科技出版社，1997.126
2 张之南，主编.血液病诊断及疗效标准.第2版.北京：科学出版社，1998.214
3 Bassar R, Battista R, Viero R, et al. Intensive therapy for adult acute lymphoblastic leukemia: preliminary results of the idarubicin/vincristine/L-asparaginase/prednisone regimen. Semin Oncl,1993,20(6)(Suppl 8): 39
4 殷慧君，张乐萍，陆爱东，等.4-去甲氧柔红霉素治疗小儿急性白血病.中华血液学杂志，1996，17(4)：205
5 Robert J, Rigial-Huguet F, Hurteloup P. Comparative pharmacokine-tic study of idarabicin and daunorubicin in leukemia patients. Hematol Oncol,1992,10:11, 百拇医药
单位：中山医科大学孙逸仙纪念医院儿科(510120)
关键词：白血病；去甲氧柔红霉素
广东医学991118 【摘要】 目的 探讨4-去甲氧柔红霉素(IDA)对小儿白血病的治疗效果和毒、副作用。方法 对使用IDA联合VLDex或Ara-C方案的小儿白血病患者15例(11例ALL，4例ANLL)进行临床情况分析。结果 ALL的CCR率77%，平均CCR 17个月；而ANLL的CR率仅2/4，且近期复发1例。用IDA治疗ALL时，剂量为20 mg/m2，可获较高的CR和CCR率；而治疗ANLL时，2例20 mg/m2者复发1例，PR 1例，需30 mg/m2才有助提高CR率。小儿使用IDA的主要毒、副作用是骨髓抑制、出血和感染，心脏、肝毒性较轻。结论 IDA联合化疗方案治疗小儿白血病的疗效较好。
, 百拇医药
我科于1996～1998年采用4-去甲氧柔红霉素(IDA)联合治疗15例小儿白血病，其中急性淋巴细胞性白血病(简称急淋，ALL)11例，急性非淋巴细胞性白血病(简称急非淋，ANLL)4例，取得了一定的疗效，现总结如下。
1 资料与方法
1.1 病例资料 小儿ALL 11例，男10例，女1例；年龄8个月～10岁。按全国小儿血液病会议标准[1]，标危(SR)ALL 6例，其中骨髓复发1次2例，复发2次1例，睾丸白血病(TL)1例，初治2例；高危(HR)ALL 3例，均合并中枢神经系统白血病(CNSL)，其中骨髓早期复发1例；高高危(HHR)ALL 2例，其中1例为婴儿型高细胞性ALL，另1例为免疫分型呈双表型、并CNSL。ANLL 4例，男3例，女1例，年龄2岁5个月～6岁半，其中M1 2例(1例为高细胞性)，M2 1例，M6 1例。2例为初治病例，1例曾误诊骨髓异常增生综合征1 a余，经Ara-C等方案治疗失败，1例为维持治疗期间复发病例。
, 百拇医药
1.2 治疗方法 ALL组：9例用VIL Des方案[VCR每周1.5～2 mg/m2，每周1次，共4周；IDA 5 mg/(m2。次)，3～6次；L-ASP 6 000 u/(m2。次)，6～8次；Dexamethasone 6 mg/(m2。d)，28 d]。2例用IA方案[IDA 5 mg/(m2。次)，3～6次，Ara-C 150 mg/(m2。d)，5 d]。ANLL组：4例均采用IA方案。
全部病例于化疗后均用G-CSF或GM-CSF，成份输血，丙种球蛋白(IVIG)支持，合并感染者用相应抗感染措施。4例入住层流床，予肠道口服抗生素，无菌(低菌)饮食。8例于化疗前肌注VitB12 0.5 mg/次，共3次以预防口腔溃疡。
1.3 缓解(CR)标准 按国内统一标准[2]评价，2个疗程不CR认为该例为无效(NR)。
, http://www.100md.com
2 结果
2.1 CR率 11例ALL中9例CR，CR率为81.8%。其中4例CNSL者2例获CR。2例未获骨髓细胞学检查证实为CR者，1例免疫学分型为成熟B淋巴细胞，第二次复发；1例为早前B淋巴细胞合并CNSL，均于治疗后10 d和16 d时，血小板数小于5×109/L并感染、高热，致颅内出血死亡。
9例CR中，1例于CR 2个半月时，在使用MTX冲击治疗过程中气促，肺部感染死亡，1例于CR后2周，因L-ASP所致的低蛋白血症、腹水、感染性休克死亡；7例仍CR，最短6个月，最长31个月，平均17个月，CCR率77%。
ANLL 4例患儿中，CR 2例，PR 1例，NR 1例。PR者于第二疗程IA方案时，因骨髓抑制、感染死亡；1例CR者“乙型肝炎活动期”无法坚持巩固治疗于CR后4月复发，另1例现CR 2月，仍在巩固治疗中。
, 百拇医药
2.2 毒、副作用
2.2.1 骨髓抑制 15例患儿均发生明显的骨髓抑制，尤以使用总量30 mg/m2者为著。WBC降至(0.5～0.9)×109/L，抑制期约为10～18 d，平均13 d。
2.2.2 出血 主要由血小板(Plt)快速下降所致，是骨髓抑制的表现之一。Plt均<30×109/L，其中<1×109/L 12例。当Plt降低时，临床表现差别甚大，可从无明显出血表现至颅内出血。2例颅内出血者的Plt为(3～8)×109/L，当合并感染发热持续不退后，虽积极使用单采血小板[1单位=(2～2.5)×1011/L]，仍未能控制病情。
2.2.3 感染 11例未作特殊措施预防感染者，9例(占81.8%)并发感染，感染灶为上呼吸道、下呼吸道、肠道，严重者败血症。临床表现为突发高热、疲倦、腹泻粘液血便、咳嗽、呼吸困难等。3例作了预防感染措施者(见治疗方法)，1例安全渡过骨髓抑制期(18 d)，2例出现短暂性感染，包括肠道感染或呼吸道炎，其中1例因腹水继发感染性休克死亡。
, 百拇医药
2.2.4 口腔粘膜炎 7例未作特殊预防者，4例口腔糜烂严重，均并发白色念珠菌感染。8例作预防者(见治疗方法)口腔粘膜炎的程度明显减轻，2例口腔炎Ⅱ度，其余Ⅰ度或正常。
2.2.5 心脏毒性 心肌酶CK-MB升高者4例，心电图全部正常。
2.2.6 肝损害 AST和ALT均升高者共5例，其中1例为“乙型肝炎活动期”患儿，2例AST升高，在转氨酶升高期间，患者均无黄疸。1例表现为进行性肝肿大，但转氨酶正常。
3 讨论
4-去甲氧柔红霉素(IDA)是柔红霉素(DNR)的衍生物，与DNR不同点是C4位上没有甲氧基，使其亲脂性较DNR强，肿瘤细胞对药物的摄取增加，从而提高细胞毒作用。以往认为，由于IDA的优点，仅用于难治性白血病的治疗中，近年来，已有人主张作为AL的一线药物。
, http://www.100md.com
成人IDA的推荐剂量为30 mg/m2一疗程，这一剂量是否适合小儿AL尚不清楚。Bassar R等人以IDA联合VCR，Pred，L-ASP治疗成人ALL时，采用10 mg/m2，20 mg/m2和30 mg/m2三组对其疗效、毒副作用等进行观察，发现30 mg/m2组的毒副作用较强，死亡数相应增加，总的CR率不高，认为在VPL联合IDA方案中，以20 mg/m2的IDA其CR率及毒副作用最优[3]。殷氏等[4]以IA方案或IAE(IDA，Ara-C，VP16)联合化疗ALL时，其IDA为20 mg/m2疗效也较好。
本文应用IDA联合VLDex或Ara-C对11例ALL，4例ANLL进行治疗。IDA的一疗程剂量15～30 mg/m2。结果表明：11例ALL中，9例骨髓证实均获CR，2例于骨髓抑制期时出血合并感染死亡。9例CR中1例于MTX冲击治疗时死亡，1例于CR后由L-ASP的低蛋白血症腹水合并感染休克死亡。7例CCR，CCR率77%(7/9)，平均CCR 17个月。能否继续长期无病生存仍须追踪观察。因骨髓抑制期合并症死亡者的IDA总剂量20 mg/m2 1例，25 mg/m2 1例，30 mg/m2 1例。
, 百拇医药
4例ANLL患儿对IA方案的治疗效果不佳。2例IDA的剂量达30 mg/m2且连续使用了2疗程，2例则为20 mg/m2，其CR率仅50%(2/4)，且1例于短期内复发。提示用IDA治疗小儿ALL或ANLL的剂量应有区别。当以IDA联合VLDex治疗ALL时，使用一疗程20 mg/m2的剂量是切实可行的。但以IA方案治疗ANLL时，可能与联合的化疗药物种类偏少，Ara-C剂量不大等因素有关，IDA的剂量达30 mg/m2才有助于提高CR率，减少短期复发。
小儿ALL合并CNSL已成为肿瘤复发、影响长期无病生存率的常见原因。因此，在ALL的诱导治疗中，如何及早防治CNSL已成为影响患儿能否长期生存的关键因素之一。采用IDA联合VLDex方案对ALL进行治疗，具有如下优点：①由于IDA易透过血脑屏障[5]，可预防CNSL的发生或对已合并CNSL者的同步治疗。②强烈的化疗可更快地使ALL达CR。众所周知，早期、强烈的化疗是当今最主要的治疗经验之一。本文4例确认ALL合并CNSL患儿，经采用IDA联合VLDex和三联鞘内注射的综合治疗，2例CNSL顺利获CR，1例因颅内出血死亡；1例因腹水感染性休克死亡，死亡前脑脊液检查已恢复正常，提示IDA在预防、治疗CNSL具有一定的作用。
, 百拇医药
口腔粘膜炎是较为常见的毒副作用之一。其程度与患儿使用IDA的剂量、白细胞下降程度、是否合并感染、生理基础状况及个体差异等因素有关。7例未作特殊预防者，使用IDA后4例口腔粘膜炎达Ⅳ度，其使用IDA的剂量为30 mg/m2 1例，25 mg/m2 1例，20 mg/m2 1例，由于口烂，易并发感染，且阻碍进食，影响机体生理状况，故可干扰治疗的顺序进行和增加死亡的不良预后因素。为此，最近1 a余，本文8例患儿于用药前1天起隔天肌注VitB12，共3次，起到了保护口腔粘膜的良好效果，其机理目前尚不清楚，可能与VitB12修复粘膜上皮细胞有关。本组在使用VitB12的患儿中，未观察到影响CR的现象。
骨髓抑制较明显是本药的一个特点。由于骨髓抑制，易并发感染和出血。本文15例AL患儿在骨髓抑制期间，仅3例未发生明显感染，未采用与采用特殊措施预防者，感染发生率分别为81.7%，77.7%(3/4)，两者差别不大，可能与两组例数均较少，未能严格执行各项预防措施等有关。在血小板低下时，合并感染则更易发生严重甚至致命的出血。本文2例患儿在血小板减少合并感染致颅内出血死亡值得同道们重视。因此，积极使用血小板输注、加强抗感染、IVIG或各种粒细胞刺激因子(G-CSF，GM-CSF)等措施至关重要。
, http://www.100md.com
参考文献
1 佘亚雄，应大明，主编.小儿肿瘤学.上海：上海科技出版社，1997.126
2 张之南，主编.血液病诊断及疗效标准.第2版.北京：科学出版社，1998.214
3 Bassar R, Battista R, Viero R, et al. Intensive therapy for adult acute lymphoblastic leukemia: preliminary results of the idarubicin/vincristine/L-asparaginase/prednisone regimen. Semin Oncl,1993,20(6)(Suppl 8): 39
4 殷慧君，张乐萍，陆爱东，等.4-去甲氧柔红霉素治疗小儿急性白血病.中华血液学杂志，1996，17(4)：205
5 Robert J, Rigial-Huguet F, Hurteloup P. Comparative pharmacokine-tic study of idarabicin and daunorubicin in leukemia patients. Hematol Oncol,1992,10:11, 百拇医药