小儿骨髓增生异常综合症35例临床研究
作者：郑漪 郑传经 张学红 李义德
单位：宁夏医学院附属医院儿科，宁夏 银川 750004
关键词：儿童；骨髓增生异常综合症
宁夏医学杂志991109 摘要 目的 对35例小儿MDS的临床表现、血液学特点、治疗效果和预后进行研究。方法 按FAB协作组的诊断标准和分型。结果 小儿MDS都有全血细胞减少、骨髓病态造血和无效造血，部分病人有淋巴网状系统增生。分型RA 32例，RAEB 2例，CMMOL 1例。随访1～18年：存活11例，死亡12例，失访12例。结论 MDS在小儿并非少见，预后差。需早期作出诊断。
中图分类号 R551.3 文献标识码 A
Myelodysplastic syndromes in children：clinical research of 35 patients
, 百拇医药
ZHENG Yi，ZHENG Chuan-jing，ZHANG Xue-hong，et al.
(Department of Pediatric Diseases，Affiliated Hosp.of Ningxia Med.Coll.，Yinchuan 750004，China)
Abstract Objectives The clinical characteristics，the results of treatment and prognosis of 35 children with MDS were studied.Methods The diagnosis and typing were according to FAB standard.Results All of these patients were manifested pancytopenia，dyshemopoesis and ineffective hemorpoesis both in blood and bone marrow examination.Lymphoreticular proliferation.of 35 patients，RA in 32，RAEB in 2，and CMMOL in 1.Followed for 1～18 years，eleven were alive and twelve were died，twelve were lost follow.Conclusions MDS is not rare in children，the porgnosis is poor，early make up the diagnosis is essential.
, 百拇医药
Key words Children；Myelodysplastic syndromes
根据FAB协作组的诊断标准和分型 [1]。我院儿科自1980年6月～1998年6月18年间共收治骨髓增生异常综合症(MDS)35例，报告如下。
1 临床资料
1.1 一般资料：男24例，女11例，发病年龄中位数为9岁(范围2月～14岁)，就诊前病程中位数为1月(范围1周～7年)。
1.2 临床表现：主要是由于贫血、粒细胞和血小板减少等三系降低及淋巴网状系统增生而继发的一系列临床表现。其中有3例结合膜黄染，常见并发感染为发热、上呼吸道感染和肺炎，见表1。
表1 MDS的临床表现 症状体征
, http://www.100md.com
例(%)
症状体征
例(%)
皮肤黏膜苍白
35(100)
淋巴结肿痛
15(43)
乏力气短
27(77)
头晕头痛
12(34)
发热
27(77)
, 百拇医药
恶心呕吐
11(31)
苍白伴苍黄
25(71)
脾大
9(26)
纳差
25(71)
腹痛
9(26)
贫血性心脏杂音
21(60)
肺炎
, 百拇医药
7(20)
黏膜出血
23(66)
腹泻
7(20)
皮肤出血
20(57)
骨痛肌痛
7(20)
肝大
16(46)
其他感染
5(14)
, http://www.100md.com
营养差
16(46)
吞咽困难
1(3)
反复上感
15(43)
尿崩症
1(3)
1.3 外周血象：主要表现为全血细胞减少。细胞形态异常及出现幼稚细胞。35例中三系减少17例，二系减少15例，一系减少3例。血红蛋白中位数58g/L(范围17～98g/L)，白细胞中位数3.7×109/L(范围(0.7～32.2)×109/L)，中性粒细胞绝对值中位数1.19×109/L(范围(0.24～11.2)×109/L)，血小板中位数25.5×109/L(范围(5～100)×109/L)，出现幼稚粒细胞者4例，幼稚红细胞者10例，幼稚单核细胞者1例。检查织网红细胞32例，0.1%～1.4% 28例，>15% 4例。其中1例最高达14%，见表2。表2 MDS的血象表现 项目
, 百拇医药
结果
例(%)
Hb(g/L)
17～98
35(100)
<30
7(20)
～60
20(57)
～90
7(20)
～98
1(3)
, 百拇医药
幼稚红细胞(%)
1～10
10(29)
～5
9(26)
～10
1(3)
WBC(×109/L)
0.7～32.2
35(100)
<4
22(63)
, http://www.100md.com
～10
12(34)
>10
1(3)
ANC(×109/L)
0.24～11.2
35(100)
～0.5
2(6)
～1.5
21(60)
>1.5
, 百拇医药
12(34)
幼稚粒细胞(%)
1～4
4(11)
幼稚单核细胞(%)
6
1(3)
BPC(×109/L)
5～100
20(100)
<25
21(60)
, http://www.100md.com
～50
9(26)
>50
5(14)
网织红细胞(%)
0.1～14
32(91)
～0.5
19(54)
～1.5
9(26)
>1.5
4(11)
, 百拇医药
1.4 骨髓象：35例中34例骨髓增生，其中极度活跃1例，明显活跃9例，活跃24例，1例增生低下。三系均增生者3例，二系增生者24例，一系增生者8例。见非造血细胞团者3例。
三系病态造血者5例，两系病态造血者15例，一系病态造血者15例。
红系增生活跃至明显活跃30例，减低5例，病态造血35例。造血红细胞呈多核、芽突、碎裂者20例，核浆成熟分离、巨幼样变、巨大红细胞者21例；破碎及畸形红细胞(泪滴状、椭圆状)18例，嗜多色11例，豪周氏小体2例，核浆空泡样变3例，小核固缩碳块样变7例，骨髓原始加早幼红细胞4%者1例。
粒系增生活跃26例，减低9例，病态造血25例，巨幼样变、核浆成熟分离、核分叶过多6例，Pegel-Huet样核畸形3例，颗粒减少或缺如14例，颗粒异常粗大6例，核浆空泡样变3例，骨髓原始加早幼粒细胞4%者1例，5%～20%者2例，幼稚淋巴细胞2%者1例，幼稚单核细胞17%者1例。
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巨核系主要表现为巨核细胞增生减低，巨核细胞<7个/片共29例，7～35个/片4例，>35个/片2例(其中1例最高达83个/片)。小巨核1例，巨大血小板4例。在34例血小板减少的患者中，巨核细胞减少29例，正常4例，增多1例。
1.5 实验室检查：检查骨髓铁染色31例，细胞外铁(+)9例，(++)15例，(+++)7例，铁粒幼细胞<27%7例，27%～94%24例，1例环行铁粒幼细胞占有核红细胞2%。血清铁蛋白(SF)测定21例，6例>250×10-6g/L，15例在(20～250)×10-6g/L。血清铁(SI)、总铁结合力(TIBC)、红细胞游离原噗啉/Hb(FEP/Hb)测定20例，结果均在正常范围内。球结合膜黄染的3例中2例游离血红蛋白增高，结合珠蛋白降低，尿Rous试验阳性，血间接胆红素增加。血红蛋白F增加1例。染色体检查5例，经C带及G带检查：3例核型为46XY；2例核型为46XX；1例偶见多倍体；4例偶见染色体断裂、裂隙、着丝点联接；2例经丝裂霉素(MMC)诱发均偶见染色体断裂；1例姊妹染色体互换(SCE)频率偏高。
, 百拇医药
1.6 治疗：RA患者主要为支持和对症治疗，如输血、口服利血生、鲨肝醇、氨肽素、VitB、控制感染，部分病人口服强的松、康力龙；转为急性白血病者按白细胞化疗，RAEBt阶段者给小剂量阿糖胞苷或VP方案治疗。
2 结果
随访时间1～18年，32例RA中3例发展为ALL，起病至ALL 1例为1.5月，半月后死亡；1例为2月，7个月后死亡(病初有明显的吞咽困难)，另1例为6月，25月后死亡；3例发展为AML，起病至AML 1例为23月(自RA→RAEB→M2a型)，治疗存活31月后失访；1例为10月(M5型)，2月后死亡；1例为再障1.5年，转为垂体性尿崩症及MDS，5个月后转为AML-M2a，3个月后并发脑白迅速死亡。1例5月后转为RAEBt，存活15月后失访。1例9月后发展为纯红再障后失访。计32例RA中共存活11例，其存活中位时间为20.5月(范围1～128月)，死亡11例，其发病至死亡中位时间为18月(范围2月～34月)，余10例失访。1例CMML为范可尼贫血；另2例RAEB中1例4月后死亡，1例失访。
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3 讨论
有关儿童MDS报告较多〔2～6〕，MDS的发病情况至今未明。Pierre认为MDS至少与急非淋一样常见，且可能逐渐增加〔7〕。Hamblin等仔细检查发现在1985年MDS较AML多6倍〔8〕。Creutzig等报告小儿MDS的亚型RAEB 4例，RAEBt 16例，CMML 1例共21例，占同期小儿急性白血病的1%，并认为有可能未注意到RA、RARS病例〔5〕。本报告中，RAEB 3例，RAEBt 1例，CMML 1例，共5例占同期小儿AL 322例的1.55%。推测小儿MDS并非少见，有待尽力发现。
临床上若病人表现为苍黄、发热、感染，皮肤粘膜出血，肝脾淋巴结肿大伴有不明原因的骨痛、肌痛、腹痛，则提供了搜寻MDS的线索。诊断有赖于实验室检查，突出表现为全血细胞减少伴骨髓增生活跃(无效造血)并发现数量异常和形态异常的血细胞(病态造血)，有时需连续多部位的骨髓检查和观察，及其它辅助检查才能确诊〔6，8〕。细胞遗传学和骨髓培养在诊断和估计预后上都有很大帮助。需要鉴别的疾病有巨幼红细胞性贫血、白血病、骨髓纤维化、溶贫、再障等〔9〕，特别是再障与MDS有时在临床表现周围血象和骨髓象上酷似，以往文献报告有再障转为白血病者，可能就有把MDS看作再障的病例〔10〕。本报告中3例有黄疸，2例实验检查有溶血表现，曾误诊为溶血性贫血。
, 百拇医药
MDS被认为是白血病前期，但转变为白血病者在成人不到50%，梁宝茹报告儿童为21%〔6〕，本组为20%。MDS转变为急性白血病，通常是分段进行，由RA、RARS或CMML发展为RAEB→RAEBt→AML，但也可能停留于某一阶段长期存活，或在某一阶段由于骨髓衰竭、感染、出血、贫血而死亡，本组病例中符合这些规律。本组除3例失访情况不明外，共死亡12例，占35例的34.3%。MDS发展为急性白血病者多数为AML，但也有个别病例发展为ALL〔4，6〕，或AML-ALL的混合型〔11〕，本组有1例MDS转变为纯红再障，此种 情况少见，但可以发生于MDS病程之中或为MDS的最初表现〔8〕。
用治疗白血病的攻击性化疗方法来治疗MDS，则使造血器官严重抑制，完全缓解率也低，故一般不主张使用。RA、RARS用支持疗法，RAEB、RAEBt可用小剂量阿糖胞苷，13-顺维甲酸，125-二羟基维生素D3单独或联合使用，有治疗成功病例。本报告的治疗原则也是如此，Creutzig报告的21例属于MDS的较为恶性的亚型，11例强烈化疗者，6例完全缓解，并认为小儿MDS较强烈的化疗可能有益。
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总之小儿MDS报告不少，其流行病学、病情发展、生物学特性和应采取的对策有待于更多的研究。
参考文献
[1] Bennett JM，et al.Proposals for the classification of the myelodysplastic syndromes[J].Brit J Hematol，1982，51(2)：189～199
[2] 郑漪，郑传经，李义德.小儿骨髓增生异常综合征20例报告[J].宁夏医学院学报，1994，16(1)：63～65
[3] 郑漪，郑传经，雍燕，等.小儿骨髓增生异常综合征伴尿崩症1例报告[J].实用儿科杂志，1993，8(5)：310
[4] 王燕萍，蒋慧，陆正华，等.小儿骨髓增生异常综合征20例临床分析[J].临床儿科杂志，1998，16(5)：307～308
, 百拇医药
[5] Creutzig U，et al.Myelodysplastic syndromes in childhood；Report of 21 patients from Italy and west Germany[J].Am J Pediatr Hematol Oncol，1987，9(4)：324～330
[6] 梁宝菇，张秋燕，吴晓芝.小儿骨髓增生异常综合征28例综合报告[J].实用儿科杂志，1989，4(5)：249～250
[7] Pierre RV.Preleukemia/Myelodysplasia[J].Current Hematol Oncol，1988，6(1)：131～162
[8] Hamolin TJ，et al.The myelodysplastic syndromes：A practical guide[J].Hematol Oncol，1987，5(1)：19～34
, 百拇医药
[9] Koeffier HP.Myelodysplastic syndromes (preleukemia)[J].Semin in Hematol，1986，23(4)：284～299
[10] Mohler DN，et al.Aplastic anemia：An analysis of 50 cases[J].Ann Intrn Med，1958，49(2)：326～262
[11] San Miguel JF，et al.Myelodysplastic syndrome evolving to a mixed myeoidlymphoid leukemia[J].Hematol Oncol，1986，4(2)；175～176
责编：马兴忠
(收稿：1998—12—07 修回：1999—01—08), 百拇医药
单位：宁夏医学院附属医院儿科，宁夏 银川 750004
关键词：儿童；骨髓增生异常综合症
宁夏医学杂志991109 摘要 目的 对35例小儿MDS的临床表现、血液学特点、治疗效果和预后进行研究。方法 按FAB协作组的诊断标准和分型。结果 小儿MDS都有全血细胞减少、骨髓病态造血和无效造血，部分病人有淋巴网状系统增生。分型RA 32例，RAEB 2例，CMMOL 1例。随访1～18年：存活11例，死亡12例，失访12例。结论 MDS在小儿并非少见，预后差。需早期作出诊断。
中图分类号 R551.3 文献标识码 A
Myelodysplastic syndromes in children：clinical research of 35 patients
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ZHENG Yi，ZHENG Chuan-jing，ZHANG Xue-hong，et al.
(Department of Pediatric Diseases，Affiliated Hosp.of Ningxia Med.Coll.，Yinchuan 750004，China)
Abstract Objectives The clinical characteristics，the results of treatment and prognosis of 35 children with MDS were studied.Methods The diagnosis and typing were according to FAB standard.Results All of these patients were manifested pancytopenia，dyshemopoesis and ineffective hemorpoesis both in blood and bone marrow examination.Lymphoreticular proliferation.of 35 patients，RA in 32，RAEB in 2，and CMMOL in 1.Followed for 1～18 years，eleven were alive and twelve were died，twelve were lost follow.Conclusions MDS is not rare in children，the porgnosis is poor，early make up the diagnosis is essential.
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Key words Children；Myelodysplastic syndromes
根据FAB协作组的诊断标准和分型 [1]。我院儿科自1980年6月～1998年6月18年间共收治骨髓增生异常综合症(MDS)35例，报告如下。
1 临床资料
1.1 一般资料：男24例，女11例，发病年龄中位数为9岁(范围2月～14岁)，就诊前病程中位数为1月(范围1周～7年)。
1.2 临床表现：主要是由于贫血、粒细胞和血小板减少等三系降低及淋巴网状系统增生而继发的一系列临床表现。其中有3例结合膜黄染，常见并发感染为发热、上呼吸道感染和肺炎，见表1。
表1 MDS的临床表现 症状体征
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例(%)
症状体征
例(%)
皮肤黏膜苍白
35(100)
淋巴结肿痛
15(43)
乏力气短
27(77)
头晕头痛
12(34)
发热
27(77)
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恶心呕吐
11(31)
苍白伴苍黄
25(71)
脾大
9(26)
纳差
25(71)
腹痛
9(26)
贫血性心脏杂音
21(60)
肺炎
, 百拇医药
7(20)
黏膜出血
23(66)
腹泻
7(20)
皮肤出血
20(57)
骨痛肌痛
7(20)
肝大
16(46)
其他感染
5(14)
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营养差
16(46)
吞咽困难
1(3)
反复上感
15(43)
尿崩症
1(3)
1.3 外周血象：主要表现为全血细胞减少。细胞形态异常及出现幼稚细胞。35例中三系减少17例，二系减少15例，一系减少3例。血红蛋白中位数58g/L(范围17～98g/L)，白细胞中位数3.7×109/L(范围(0.7～32.2)×109/L)，中性粒细胞绝对值中位数1.19×109/L(范围(0.24～11.2)×109/L)，血小板中位数25.5×109/L(范围(5～100)×109/L)，出现幼稚粒细胞者4例，幼稚红细胞者10例，幼稚单核细胞者1例。检查织网红细胞32例，0.1%～1.4% 28例，>15% 4例。其中1例最高达14%，见表2。表2 MDS的血象表现 项目
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结果
例(%)
Hb(g/L)
17～98
35(100)
<30
7(20)
～60
20(57)
～90
7(20)
～98
1(3)
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幼稚红细胞(%)
1～10
10(29)
～5
9(26)
～10
1(3)
WBC(×109/L)
0.7～32.2
35(100)
<4
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～10
12(34)
>10
1(3)
ANC(×109/L)
0.24～11.2
35(100)
～0.5
2(6)
～1.5
21(60)
>1.5
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12(34)
幼稚粒细胞(%)
1～4
4(11)
幼稚单核细胞(%)
6
1(3)
BPC(×109/L)
5～100
20(100)
<25
21(60)
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～50
9(26)
>50
5(14)
网织红细胞(%)
0.1～14
32(91)
～0.5
19(54)
～1.5
9(26)
>1.5
4(11)
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1.4 骨髓象：35例中34例骨髓增生，其中极度活跃1例，明显活跃9例，活跃24例，1例增生低下。三系均增生者3例，二系增生者24例，一系增生者8例。见非造血细胞团者3例。
三系病态造血者5例，两系病态造血者15例，一系病态造血者15例。
红系增生活跃至明显活跃30例，减低5例，病态造血35例。造血红细胞呈多核、芽突、碎裂者20例，核浆成熟分离、巨幼样变、巨大红细胞者21例；破碎及畸形红细胞(泪滴状、椭圆状)18例，嗜多色11例，豪周氏小体2例，核浆空泡样变3例，小核固缩碳块样变7例，骨髓原始加早幼红细胞4%者1例。
粒系增生活跃26例，减低9例，病态造血25例，巨幼样变、核浆成熟分离、核分叶过多6例，Pegel-Huet样核畸形3例，颗粒减少或缺如14例，颗粒异常粗大6例，核浆空泡样变3例，骨髓原始加早幼粒细胞4%者1例，5%～20%者2例，幼稚淋巴细胞2%者1例，幼稚单核细胞17%者1例。
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巨核系主要表现为巨核细胞增生减低，巨核细胞<7个/片共29例，7～35个/片4例，>35个/片2例(其中1例最高达83个/片)。小巨核1例，巨大血小板4例。在34例血小板减少的患者中，巨核细胞减少29例，正常4例，增多1例。
1.5 实验室检查：检查骨髓铁染色31例，细胞外铁(+)9例，(++)15例，(+++)7例，铁粒幼细胞<27%7例，27%～94%24例，1例环行铁粒幼细胞占有核红细胞2%。血清铁蛋白(SF)测定21例，6例>250×10-6g/L，15例在(20～250)×10-6g/L。血清铁(SI)、总铁结合力(TIBC)、红细胞游离原噗啉/Hb(FEP/Hb)测定20例，结果均在正常范围内。球结合膜黄染的3例中2例游离血红蛋白增高，结合珠蛋白降低，尿Rous试验阳性，血间接胆红素增加。血红蛋白F增加1例。染色体检查5例，经C带及G带检查：3例核型为46XY；2例核型为46XX；1例偶见多倍体；4例偶见染色体断裂、裂隙、着丝点联接；2例经丝裂霉素(MMC)诱发均偶见染色体断裂；1例姊妹染色体互换(SCE)频率偏高。
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1.6 治疗：RA患者主要为支持和对症治疗，如输血、口服利血生、鲨肝醇、氨肽素、VitB、控制感染，部分病人口服强的松、康力龙；转为急性白血病者按白细胞化疗，RAEBt阶段者给小剂量阿糖胞苷或VP方案治疗。
2 结果
随访时间1～18年，32例RA中3例发展为ALL，起病至ALL 1例为1.5月，半月后死亡；1例为2月，7个月后死亡(病初有明显的吞咽困难)，另1例为6月，25月后死亡；3例发展为AML，起病至AML 1例为23月(自RA→RAEB→M2a型)，治疗存活31月后失访；1例为10月(M5型)，2月后死亡；1例为再障1.5年，转为垂体性尿崩症及MDS，5个月后转为AML-M2a，3个月后并发脑白迅速死亡。1例5月后转为RAEBt，存活15月后失访。1例9月后发展为纯红再障后失访。计32例RA中共存活11例，其存活中位时间为20.5月(范围1～128月)，死亡11例，其发病至死亡中位时间为18月(范围2月～34月)，余10例失访。1例CMML为范可尼贫血；另2例RAEB中1例4月后死亡，1例失访。
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3 讨论
有关儿童MDS报告较多〔2～6〕，MDS的发病情况至今未明。Pierre认为MDS至少与急非淋一样常见，且可能逐渐增加〔7〕。Hamblin等仔细检查发现在1985年MDS较AML多6倍〔8〕。Creutzig等报告小儿MDS的亚型RAEB 4例，RAEBt 16例，CMML 1例共21例，占同期小儿急性白血病的1%，并认为有可能未注意到RA、RARS病例〔5〕。本报告中，RAEB 3例，RAEBt 1例，CMML 1例，共5例占同期小儿AL 322例的1.55%。推测小儿MDS并非少见，有待尽力发现。
临床上若病人表现为苍黄、发热、感染，皮肤粘膜出血，肝脾淋巴结肿大伴有不明原因的骨痛、肌痛、腹痛，则提供了搜寻MDS的线索。诊断有赖于实验室检查，突出表现为全血细胞减少伴骨髓增生活跃(无效造血)并发现数量异常和形态异常的血细胞(病态造血)，有时需连续多部位的骨髓检查和观察，及其它辅助检查才能确诊〔6，8〕。细胞遗传学和骨髓培养在诊断和估计预后上都有很大帮助。需要鉴别的疾病有巨幼红细胞性贫血、白血病、骨髓纤维化、溶贫、再障等〔9〕，特别是再障与MDS有时在临床表现周围血象和骨髓象上酷似，以往文献报告有再障转为白血病者，可能就有把MDS看作再障的病例〔10〕。本报告中3例有黄疸，2例实验检查有溶血表现，曾误诊为溶血性贫血。
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MDS被认为是白血病前期，但转变为白血病者在成人不到50%，梁宝茹报告儿童为21%〔6〕，本组为20%。MDS转变为急性白血病，通常是分段进行，由RA、RARS或CMML发展为RAEB→RAEBt→AML，但也可能停留于某一阶段长期存活，或在某一阶段由于骨髓衰竭、感染、出血、贫血而死亡，本组病例中符合这些规律。本组除3例失访情况不明外，共死亡12例，占35例的34.3%。MDS发展为急性白血病者多数为AML，但也有个别病例发展为ALL〔4，6〕，或AML-ALL的混合型〔11〕，本组有1例MDS转变为纯红再障，此种 情况少见，但可以发生于MDS病程之中或为MDS的最初表现〔8〕。
用治疗白血病的攻击性化疗方法来治疗MDS，则使造血器官严重抑制，完全缓解率也低，故一般不主张使用。RA、RARS用支持疗法，RAEB、RAEBt可用小剂量阿糖胞苷，13-顺维甲酸，125-二羟基维生素D3单独或联合使用，有治疗成功病例。本报告的治疗原则也是如此，Creutzig报告的21例属于MDS的较为恶性的亚型，11例强烈化疗者，6例完全缓解，并认为小儿MDS较强烈的化疗可能有益。
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总之小儿MDS报告不少，其流行病学、病情发展、生物学特性和应采取的对策有待于更多的研究。
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责编：马兴忠
(收稿：1998—12—07 修回：1999—01—08), 百拇医药