A型肉毒毒素对面肌痉挛疗效的初步研究
作者：史树贵 罗明奎 邵淑琴 范文辉 雷光荣 陈康宁 蔡昌启
单位：史树贵 邵淑琴 范文辉 雷光荣 陈康宁：第三军医大学：附属西南医院神经内科；罗明奎 蔡昌启：基础医学部数学教研室；重庆 400038
关键词：面肌痉挛；肉毒毒素
第三军医大学学报991213
提要 目的：探讨A型肉毒毒素对面肌痉挛的远期疗效及副作用。方法：对122例面肌痉挛病人进行面部多点注射A型肉毒毒素，对其疗效进行书信、电话或门诊随访。结果：A型肉毒毒素治疗的总有效率为96.09%(172/179)，副作用主要为短期上睑下垂、患侧眼流泪，复视；重复注射不能延长面肌痉挛的复发时间；其疗效与病程长短和病情严重程度有关，病程越长，病情越重，有效时间越短。结论：A型肉毒毒素对面肌痉挛是一种有效的治疗手段，但作用有限，反复注射不能控制其复发；病情越轻、治疗时间越早，疗效持续时间越长。
, http://www.100md.com
中图法分类号 R746.905.3;R971.92 文献标识码 A
文章编号：1000-5404(1999)12-0908-03
Study of the treatment of hemifacial spasm with botulinum toxin type A
SHI Shu-gui,LUO Ming-kui,SHAO Shu-qing,FAN Wen-hui，LEI Guang-rong,CHENG Kang-ling,CAI Chang-qi
(Department of Neurology,Southwest Hospital,Third Military Medical University,Chongqing 400038)
, http://www.100md.com Abstract Objective：To study the long term therapeutic effects of botulinum toxin type A on hemifacial spasm.Methods：122 cases of hemifacial spasm were treated with botulinum toxin type A and followed up through letters,telephone calls or personal visits.Results: The efficient rate was 96.09% (172/179 injections) in the 122 cases.The main side effects were ptosis,lacrimation and diplopia.The duration of improvement was not prolonged with consecutive injections after the first 4 injections.Patients with more severe spasm and longer course were apt to have a shorter period of remission.Conclusion: Botulinum toxin type A is an effective therapy for hemifacial spasm,which is limited with its short duration of action.Patients with less severe spasm and shorter course may have a longer period of remission.
, http://www.100md.com
Key words hemifacial spasm;butolinum toxin type A
面肌痉挛(Hemifacial spasm,HFS)又称面肌抽搐，过去认为其病因不明或为功能性疾病，其治疗长期困扰医学界。自1995年来我科采用A型肉毒毒素(Botulinum toxin A,BTX)对该类病人进行治疗，取得较满意疗效，但对该药的远期疗效、副作用、重复注射能否使疾病根治等缺乏经验，文献报道极少，因此我们进行了前瞻性的系统观察及随访。现报道如下。
1 对象及方法
1.1 临床资料
HFS病人122例，男42例，女80例，年龄17～71岁，平均(48.35±12.44)岁，病程2个月至30年，平均4.23年，平均发病年龄46岁，其中5例为面神经炎后发病，余病因不明。进行BTX治疗前11例行茎乳孔处面神经阻滞术，有效10例，疗效持续2～10月，106例曾进行针炙及中药、维生素等治疗无效。
, http://www.100md.com
1.2 治疗方法
采用卫生部兰州生物制品研究所生产的A型肉毒毒素针剂，行面部肌肉多点注射，平均每点注射3～4U，其中33例注射2次以上，最多注射4次，共注射179人次。
1.3 疗效标准及评价
疗效评价采用病人自评和医生评分2种方法进行，所有病人均按Albert等[1]痉挛强度分级。疗效评定：病人注射后评分下降1级以上为有效。
1.4 统计学处理
采用Spur医学统计程序包进行处理。
2 结果
2.1 统计学处理结果
, 百拇医药 122例HFS病人年龄符合正态分布，平均发病年龄为(46.01±11.35)岁，均数和方差的95%可信限区间分别为(43.98,48.05)和(101.66,168.62)。
2.2 病程与疗效的关系
经单因素方差分析，P(F，6，6)=0.001137<0.01，说明各均值间有非常显著差异；提示病程长短与疗效之间有明显关系，病程越长，疗效持续时间越短，见表1。
表1 122例面肌痉挛病人第1次注射后病程与疗效之间的关系
Tab 1 The relations between the course and duration of improvement after first injection in HFS patients (n=120)
Course(year)
, 百拇医药
≤1
1～2
2～3
3～4
4～6
6～10
>10
n
28
25
20
15
14
, 百拇医药 9
11
Duration of improvement(week)
25.80±8.18
23.26±6.80
21.43±8.80
19.92±9.60
17.34±8.20
14.96±5.10
16.83±5.90
2.3 重复注射与疗效的关系
, http://www.100md.com
分析33例注射2次以上的病人每次注射后的有效时间，经单因素方差分析，P>0.05，说明重复注射不能延长BTX的有效时间，见表2。表2 33例重复注射2次以上的患者各次注射的平均疗效
Tab 2 Durarion of improvement following every injection of 33 HFS patients No.of injection
1st (n=33)
2nd (n=33)
3rd (n=19)
4th (n=5)
Severity
1
, 百拇医药
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
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4
No.of severity
0
0
17
16
0
4
20
9
0
0
12
7
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0
1
3
1
Duration of improvement(week)
21.21±7.67
25.79±6.86
23.53±9.68
26.79±5.01
2.4 病情严重程度与疗效的关系
179人次经BTX治疗后病情严重程度与疗效之间的关系，见表3，经单因素方差分析，P(F，2，2)=0.00413<0.01，说明疗效之间相差非常显著，即病情越轻，注射后疗效持续时间越长。表3 179人次病情严重程度与疗效之间的关系
, 百拇医药
Tab 3 The relations bwteen the severity and the
durarion of improvement of 179 injections Severity
0～1
2
3
4
n
0
21
74
84
, http://www.100md.com
Duration of
improvement(week)
——
29.62±10.66
25.04±8.89
19.67±7.32
2.5 病人治疗后的转归
经相依配对r×r χ2检验，χ2(3)=861.306>χ20.01=11.345,P<0.01说明经BTX治疗后，病情显著减轻，与治疗前差异非常显著，179人次治疗中，除7人次无效外，其余均有效，有效率为96.09%，见表4。表4 BTX治疗179人次HFS病人的转归
, http://www.100md.com
Tab 4 The prognosis of 179 injections of BTX Pre-injection(n)
Post-injection(n)
0～1
2
3
4
0～1(0)
0
0
0
0
2(21)
, 百拇医药
21
0
0
0
3(74)
40
29
5
0
4(84)
37
37
8
2
, 百拇医药
Total 179
98
66
13
2
2.6 主要副作用
治疗后出现患侧上睑下垂148例次，占82.68%；流泪67例次，占37.43%；口角向对侧歪斜152例次，占84.92%，注射后数小时即可出现，最长持续至注射后10周；18例次治疗后出现复视，占10.06%，注射后数小时即可发生，最长持续至注射3周。
3 讨论
HFS为原因不明的局部肌张力障碍之一，其发病机制不明，临床治疗非常困难，BTX局部注射是目前最为有效的治疗方法，80年代初国外首先应用于临床，国内1993年开始使用[2]。
, http://www.100md.com
BTX通过阻滞神经元乙酰胆碱的释放而使肌肉松驰，由于局部用药，迅速起效，持续时间较长，故目前已用于治疗面肌痉挛、痉挛性斜颈、Parkinson病晚期的局部肌张力障碍[3]等。
我们观察的122例患者，平均年龄48.35岁，平均发病年龄46岁，与国内报道[4]相似，但国外报道其发病年龄为50～80岁，是否为种族差异尚不明确。病因学方面，有无面神经炎史与HFS发病无关，既往经多种方法治疗效差，说明其发病机制复杂。最近研究认为[4，5]，Willis环及其邻近动脉变异为主要病因。目前认为该病不具遗传性，但我们观察到母女同患此病的病例，母亲59岁，就诊时病情为4级，女儿28岁，患病2月，就诊时为2级。
文献报道BTX对HFS的疗效一般为20周，最长26周。我们观察179例次该病患者，疗效最短半月，最长40周，平均23.06周，说明该药短期疗效甚佳。通过33例重复注射的总体疗效研究发现，各次注射的平均疗效之间无显著差异(P>0.05)，说明重复注射不能延长复发时间，与最近国外报道[6]一致。BTX对部分患者无效，其原因可能为：①重复注射产生免疫抗体导致抗药性[7]；②重复注射后影响药物吸收[8]。由于上述局限，目前国外已研制出选择性封闭N型Ach受体的免疫毒素，该毒素疗效更佳、持续时间更长，可望成为治疗局限性肌张力障碍的主要药物。
, 百拇医药
我们发现，就诊时病情严重程度与药物疗效有明显关系，与Chen等[9]研究结果一致。此外，我们还发现，病程长短与疗效亦有明显关系，可能与HFS的发病规律有关，因为HFS早期仅表现为眼睑下局部轻微抽动，后逐渐波及眼、口轮匝肌。提示病程越长，病情越重，从而要求病人必须早期治疗。
文献[10]报道BTX治疗HFS的副作用为暴露性角膜炎、复视、睑下垂、流泪增多等。本组病例的副作用主要为睑下垂、流泪增多、病侧面肌瘫痪，发生率与国外报道大致相同，但复视的发生率较高，可能与我们局部用药量较大、或注射深度较深致药物局部扩散累及眼外肌所致，但有作者认为复视的发生是由于部分病人对药物更为敏感，及BTX在这些病人中更易扩散到眼外肌所致。对此我们将进一步研究。
作者简介：史树贵，男，1968.11.30生，云南省陆良县人，硕士，主治医师，主要从事脑血管病方面的研究，发表论文9篇。电话：(023)68753786
, 百拇医药
参考文献
[1] Albert W,Kim B S J.Management of hemifacial spasm with botulinum A toxin[A].Jankovic J,Hallett M.Therapy of botulinum toxin[M].New York:Marcel Dekker,1994.353-359.
[2] 汤晓芙，万新华.A型肉毒毒素治疗局限性肌张力障碍与面肌痉挛[J].中华神经科杂志，1996，29(2)：111-114.
[3] Albanese A,Maria G,Bentivoglio A R,et al.Severe constipation in Parkinson′s disease relieved by botulinum toxin[J].Mov Disord,1997,12(5):764-766.
, http://www.100md.com
[4] 刘好文，李 娜，田成林，等.A型肉毒毒素治疗118例面肌痉挛的疗效观察[J].中华神经科杂志，1998，31(4)：207-209.
[5] Jespersen J H,Dupont E,Gelineck J,et al.Hemifacial spasm:Magnetic resonance angiography[J].Acta Neurol Scand,1996,93(1):35-38.
[6] Jitpimolmard S,Tiamkao S,Laopaiboon M.Long term results of botulinum toxin A(Dysport) in the treatment of hemifacial spasm: A report of 175 cases[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,1998,64(6):751-757.
, 百拇医药
[7] Hott J S.Dalakas M C,Sung C,et al.Skeletal muscle-specific immunotoxin for the treatment of focal muscle spasm[J].Neurology,1998,50(2):485-491.
[8] Eleopra R,Tugnoli V,De Grandis D.The variability in the clinical effect induced by botulinum toxin type A:The role of muscle activity in humen[J].Mov Disord,1997,12(1):89-94.
[9] Chen R S,Lu C S,Tsai C H.Botulinum toxin A injection in the treatment of hemifacial spasm[J].Acta Neurol Scand,1996,94(3):207-211.
[10] Wutthiphan S,Kowal L,O′Day J,et al.Diplopia following subcutaneous injections of botulinum A toxin for focial spasms[J].J Pediatr Ophthalmol Strabismus,1997,34(4):229-234.
收稿日期：1998-12-29；修回日期：1999-04-12, http://www.100md.com
单位：史树贵 邵淑琴 范文辉 雷光荣 陈康宁：第三军医大学：附属西南医院神经内科；罗明奎 蔡昌启：基础医学部数学教研室；重庆 400038
关键词：面肌痉挛；肉毒毒素
第三军医大学学报991213
提要 目的：探讨A型肉毒毒素对面肌痉挛的远期疗效及副作用。方法：对122例面肌痉挛病人进行面部多点注射A型肉毒毒素，对其疗效进行书信、电话或门诊随访。结果：A型肉毒毒素治疗的总有效率为96.09%(172/179)，副作用主要为短期上睑下垂、患侧眼流泪，复视；重复注射不能延长面肌痉挛的复发时间；其疗效与病程长短和病情严重程度有关，病程越长，病情越重，有效时间越短。结论：A型肉毒毒素对面肌痉挛是一种有效的治疗手段，但作用有限，反复注射不能控制其复发；病情越轻、治疗时间越早，疗效持续时间越长。
, http://www.100md.com
中图法分类号 R746.905.3;R971.92 文献标识码 A
文章编号：1000-5404(1999)12-0908-03
Study of the treatment of hemifacial spasm with botulinum toxin type A
SHI Shu-gui,LUO Ming-kui,SHAO Shu-qing,FAN Wen-hui，LEI Guang-rong,CHENG Kang-ling,CAI Chang-qi
(Department of Neurology,Southwest Hospital,Third Military Medical University,Chongqing 400038)
, http://www.100md.com Abstract Objective：To study the long term therapeutic effects of botulinum toxin type A on hemifacial spasm.Methods：122 cases of hemifacial spasm were treated with botulinum toxin type A and followed up through letters,telephone calls or personal visits.Results: The efficient rate was 96.09% (172/179 injections) in the 122 cases.The main side effects were ptosis,lacrimation and diplopia.The duration of improvement was not prolonged with consecutive injections after the first 4 injections.Patients with more severe spasm and longer course were apt to have a shorter period of remission.Conclusion: Botulinum toxin type A is an effective therapy for hemifacial spasm,which is limited with its short duration of action.Patients with less severe spasm and shorter course may have a longer period of remission.
, http://www.100md.com
Key words hemifacial spasm;butolinum toxin type A
面肌痉挛(Hemifacial spasm,HFS)又称面肌抽搐，过去认为其病因不明或为功能性疾病，其治疗长期困扰医学界。自1995年来我科采用A型肉毒毒素(Botulinum toxin A,BTX)对该类病人进行治疗，取得较满意疗效，但对该药的远期疗效、副作用、重复注射能否使疾病根治等缺乏经验，文献报道极少，因此我们进行了前瞻性的系统观察及随访。现报道如下。
1 对象及方法
1.1 临床资料
HFS病人122例，男42例，女80例，年龄17～71岁，平均(48.35±12.44)岁，病程2个月至30年，平均4.23年，平均发病年龄46岁，其中5例为面神经炎后发病，余病因不明。进行BTX治疗前11例行茎乳孔处面神经阻滞术，有效10例，疗效持续2～10月，106例曾进行针炙及中药、维生素等治疗无效。
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1.2 治疗方法
采用卫生部兰州生物制品研究所生产的A型肉毒毒素针剂，行面部肌肉多点注射，平均每点注射3～4U，其中33例注射2次以上，最多注射4次，共注射179人次。
1.3 疗效标准及评价
疗效评价采用病人自评和医生评分2种方法进行，所有病人均按Albert等[1]痉挛强度分级。疗效评定：病人注射后评分下降1级以上为有效。
1.4 统计学处理
采用Spur医学统计程序包进行处理。
2 结果
2.1 统计学处理结果
, 百拇医药 122例HFS病人年龄符合正态分布，平均发病年龄为(46.01±11.35)岁，均数和方差的95%可信限区间分别为(43.98,48.05)和(101.66,168.62)。
2.2 病程与疗效的关系
经单因素方差分析，P(F，6，6)=0.001137<0.01，说明各均值间有非常显著差异；提示病程长短与疗效之间有明显关系，病程越长，疗效持续时间越短，见表1。
表1 122例面肌痉挛病人第1次注射后病程与疗效之间的关系
Tab 1 The relations between the course and duration of improvement after first injection in HFS patients (n=120)
Course(year)
, 百拇医药
≤1
1～2
2～3
3～4
4～6
6～10
>10
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28
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, 百拇医药 9
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Duration of improvement(week)
25.80±8.18
23.26±6.80
21.43±8.80
19.92±9.60
17.34±8.20
14.96±5.10
16.83±5.90
2.3 重复注射与疗效的关系
, http://www.100md.com
分析33例注射2次以上的病人每次注射后的有效时间，经单因素方差分析，P>0.05，说明重复注射不能延长BTX的有效时间，见表2。表2 33例重复注射2次以上的患者各次注射的平均疗效
Tab 2 Durarion of improvement following every injection of 33 HFS patients No.of injection
1st (n=33)
2nd (n=33)
3rd (n=19)
4th (n=5)
Severity
1
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Duration of improvement(week)
21.21±7.67
25.79±6.86
23.53±9.68
26.79±5.01
2.4 病情严重程度与疗效的关系
179人次经BTX治疗后病情严重程度与疗效之间的关系，见表3，经单因素方差分析，P(F，2，2)=0.00413<0.01，说明疗效之间相差非常显著，即病情越轻，注射后疗效持续时间越长。表3 179人次病情严重程度与疗效之间的关系
, 百拇医药
Tab 3 The relations bwteen the severity and the
durarion of improvement of 179 injections Severity
0～1
2
3
4
n
0
21
74
84
, http://www.100md.com
Duration of
improvement(week)
——
29.62±10.66
25.04±8.89
19.67±7.32
2.5 病人治疗后的转归
经相依配对r×r χ2检验，χ2(3)=861.306>χ20.01=11.345,P<0.01说明经BTX治疗后，病情显著减轻，与治疗前差异非常显著，179人次治疗中，除7人次无效外，其余均有效，有效率为96.09%，见表4。表4 BTX治疗179人次HFS病人的转归
, http://www.100md.com
Tab 4 The prognosis of 179 injections of BTX Pre-injection(n)
Post-injection(n)
0～1
2
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0～1(0)
0
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0
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2(21)
, 百拇医药
21
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Total 179
98
66
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2.6 主要副作用
治疗后出现患侧上睑下垂148例次，占82.68%；流泪67例次，占37.43%；口角向对侧歪斜152例次，占84.92%，注射后数小时即可出现，最长持续至注射后10周；18例次治疗后出现复视，占10.06%，注射后数小时即可发生，最长持续至注射3周。
3 讨论
HFS为原因不明的局部肌张力障碍之一，其发病机制不明，临床治疗非常困难，BTX局部注射是目前最为有效的治疗方法，80年代初国外首先应用于临床，国内1993年开始使用[2]。
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BTX通过阻滞神经元乙酰胆碱的释放而使肌肉松驰，由于局部用药，迅速起效，持续时间较长，故目前已用于治疗面肌痉挛、痉挛性斜颈、Parkinson病晚期的局部肌张力障碍[3]等。
我们观察的122例患者，平均年龄48.35岁，平均发病年龄46岁，与国内报道[4]相似，但国外报道其发病年龄为50～80岁，是否为种族差异尚不明确。病因学方面，有无面神经炎史与HFS发病无关，既往经多种方法治疗效差，说明其发病机制复杂。最近研究认为[4，5]，Willis环及其邻近动脉变异为主要病因。目前认为该病不具遗传性，但我们观察到母女同患此病的病例，母亲59岁，就诊时病情为4级，女儿28岁，患病2月，就诊时为2级。
文献报道BTX对HFS的疗效一般为20周，最长26周。我们观察179例次该病患者，疗效最短半月，最长40周，平均23.06周，说明该药短期疗效甚佳。通过33例重复注射的总体疗效研究发现，各次注射的平均疗效之间无显著差异(P>0.05)，说明重复注射不能延长复发时间，与最近国外报道[6]一致。BTX对部分患者无效，其原因可能为：①重复注射产生免疫抗体导致抗药性[7]；②重复注射后影响药物吸收[8]。由于上述局限，目前国外已研制出选择性封闭N型Ach受体的免疫毒素，该毒素疗效更佳、持续时间更长，可望成为治疗局限性肌张力障碍的主要药物。
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我们发现，就诊时病情严重程度与药物疗效有明显关系，与Chen等[9]研究结果一致。此外，我们还发现，病程长短与疗效亦有明显关系，可能与HFS的发病规律有关，因为HFS早期仅表现为眼睑下局部轻微抽动，后逐渐波及眼、口轮匝肌。提示病程越长，病情越重，从而要求病人必须早期治疗。
文献[10]报道BTX治疗HFS的副作用为暴露性角膜炎、复视、睑下垂、流泪增多等。本组病例的副作用主要为睑下垂、流泪增多、病侧面肌瘫痪，发生率与国外报道大致相同，但复视的发生率较高，可能与我们局部用药量较大、或注射深度较深致药物局部扩散累及眼外肌所致，但有作者认为复视的发生是由于部分病人对药物更为敏感，及BTX在这些病人中更易扩散到眼外肌所致。对此我们将进一步研究。
作者简介：史树贵，男，1968.11.30生，云南省陆良县人，硕士，主治医师，主要从事脑血管病方面的研究，发表论文9篇。电话：(023)68753786
, 百拇医药
参考文献
[1] Albert W,Kim B S J.Management of hemifacial spasm with botulinum A toxin[A].Jankovic J,Hallett M.Therapy of botulinum toxin[M].New York:Marcel Dekker,1994.353-359.
[2] 汤晓芙，万新华.A型肉毒毒素治疗局限性肌张力障碍与面肌痉挛[J].中华神经科杂志，1996，29(2)：111-114.
[3] Albanese A,Maria G,Bentivoglio A R,et al.Severe constipation in Parkinson′s disease relieved by botulinum toxin[J].Mov Disord,1997,12(5):764-766.
, http://www.100md.com
[4] 刘好文，李 娜，田成林，等.A型肉毒毒素治疗118例面肌痉挛的疗效观察[J].中华神经科杂志，1998，31(4)：207-209.
[5] Jespersen J H,Dupont E,Gelineck J,et al.Hemifacial spasm:Magnetic resonance angiography[J].Acta Neurol Scand,1996,93(1):35-38.
[6] Jitpimolmard S,Tiamkao S,Laopaiboon M.Long term results of botulinum toxin A(Dysport) in the treatment of hemifacial spasm: A report of 175 cases[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,1998,64(6):751-757.
, 百拇医药
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收稿日期：1998-12-29；修回日期：1999-04-12, http://www.100md.com