尼可地尔停跳心脏效果的初步研究
作者：靳三庆 黄文起 陈秉学 徐颖琦 朱艳玲 黄伟明 王治平 顾勇 金沐 华海音 杨广
单位：靳三庆 黄文起 陈秉学 朱艳玲 黄伟明 金沐 华海音 杨广(中山医科大学附属第一医院 麻醉科)；徐颖琦 王治平 顾勇(心脏外科(510080))
关键词：尼可地尔；心脏麻痹，超极化
广东医学991203 【摘要】 目的 探讨尼可地尔停跳心脏的效果。方法 选成年健康雄性杂种犬5例，建立体外循环模型。阻断升主动脉，主动脉根部灌注200 μmol/L温血尼可地尔(Ⅰ组)500 mL，观察心脏停跳情况。30 min后开放，观察心脏复跳情况。复跳30 min再阻断升主动脉，灌注100 μmol/L温血尼可地尔(Ⅱ组)，其他同Ⅰ组。第2次复跳30 min后第3次阻断，造成单纯全心缺血，观察心跳情况。结果 两组浓度的药物均可使犬心停跳，再灌注后可复跳；单纯全心缺血30 min未见停跳。结论 200 μmol/L和100 μmol/L的尼可地尔均可使犬心停跳，再灌注后可复跳。
, http://www.100md.com
Initial laboratory study for cardioplegia effect of nicorandil
Jin Sanqing, Huang Wenqi, Chen Bingxue, et al.
Department of Anaesthesiology, First Affiliated Hospital, Sun Yat-sen University of Medical Sciences, Guangzhou 510080
【Abstract】 Objective To evaluate the cardioplegic effect of nicorandil.Methods Cardiopulmonary bypass model was established in five adult male hybrid dogs. After clamping aorta ascendens, 500 mL of nicorandil with the concentration of 200 μmol/L in warm blood was perfused to the root of aorta (group Ⅰ) and the process of cardiac arrest was observed. After 30 minutes of ischemia, the clamp was removed, and the process of cardiac resuscitation was observed. After 30 minutes of resuscitation, the aorta ascendens was clamped again, nicorandil with the concentration of 100 μmol/L in warm blood was perfused to the root of aorta (group Ⅱ), and other factors were controlled the same as group Ⅰ. After 30 minutes of second resuscitation, the aorta was clamped and no perfusate was given, to creat a pure heart ischemia model and the heart beat was monitored.Results Both nicorandil concentration could arrest dog's heart, which could be resuscitated after reperfusion; Pure ischemia without perfusion could not creat cardiac arrest. Conclusion Both 200 μmol/L and 100 μmol/L of nicorandil can arrest the dog's heart, which can be resuscitated by reperfusion.
, 百拇医药
【Key words】 Nicorandil Cardioplegia,hyperpolarizing
目前心外科常用的钾停跳使心肌细胞膜处于去极化状态，出现离子泵被激活、耗能多、钙超载等损伤心肌因素[1]。三磷酸腺苷敏感性钾通道(KATP)广泛存在于哺乳动物的心血管系统中[2]。KATP激动剂可导致心脏超极化停跳，可能有更好的心肌保护效果[3]。尼可地尔是KATP激动剂，有关其停跳心脏的报道较少。本实验初步观察尼可地尔停跳心脏的效果，为进一步研究超极化停跳心肌保护作用奠定基础。
1 材料与方法
1.1 动物与麻醉 选成年健康雄性杂种犬5例，体重13.40±2.07 kg，肌注氯胺酮20～30 mg/kg，麻醉后气管插管，以维库溴铵、地西泮、氯胺酮、芬太尼维持麻醉，机控呼吸(潮气量：15 mL/kg;呼吸频率：20次/min)。股动、静脉穿刺置管分别测压和输液。经鼻置温度探头测体温。双上肢及左下肢接心电监护。手术期间输适量佳乐斯和血液，体温控制在32～34℃。
, 百拇医药
1.2 建立体外循环模型 正中开胸，主动脉根部、前后腔静脉插管接Sarns 3500型体外循环机。主动脉根部、左心室插管测压。主动脉根部插停跳液灌注管。以500 mL林格液和300 mL佳乐斯预充体外循环机。
1.3 实验方法 阻断升主动脉后主动脉根部灌注200 μmol/L温血尼可地尔500 mL(Ⅰ组)，灌注压维持8.0～9.3 kPa(均在4～5 min灌完)，观察心脏停跳情况。阻断30 min后开放，观察心脏复跳情况。记录主动脉阻断前和开放后左室压、股动脉压变化。开放30 min再次阻断，灌注100 μmol/L温血尼可地尔(Ⅱ组)，其他方面同Ⅰ组。第2次复跳30 min后阻断升主动脉，不作灌注，造成单纯全心缺血，观察心跳情况。
1.4 统计学方法 数据以
±s表示，以t检验和四格表确切概率法对相应资料进行统计分析。P<0.05为有统计学意义。
, 百拇医药
2 结果
2.1 犬心的停跳与复跳 两组浓度的药物灌注均可使犬心停跳，再灌注后均可复跳，具体情况见表1。开放后有室颤者均经电击1～2次复跳，复跳后无心律失常。
表1 5例犬心脏停跳与复跳情况 组
别
阻断-停跳
时间(min)
经室颤
停跳(例)
不经室
颤停跳(例)
开放-复跳
, 百拇医药
时间(min)
经室颤
复跳(例)
不经室
颤复跳(例)
Ⅰ
6.60±1.34
0
5
2.60±1.67
2
3
Ⅱ
, 百拇医药
9.00±1.77
3
2
4.00±1.73
5
0
△各指标组间比较差异均无显著性，P>0.05
2.2 停跳前和复跳后的左室压、动脉压及心率 见表2。
表2 5例犬心脏停跳前与复跳后血流动力学情况 (±s,kPa) 组别
指标
, 百拇医药
停跳前
停跳后10 min
复跳后30 min
Ⅰ
HR(次/min)
118.20±21.64
108.60±26.17
116.00±30.35
SAP
17.12±5.17
10.53±1.26
10.59±2.32
, 百拇医药
DAP
9.73±3.84
7.12±1.13
6.83±1.78
LVESP
9.73±3.64
5.25±3.28
7.12±3.41
LVEDP
0.33±0.08*
1.12±0.59
0.80±0.74
, http://www.100md.com
Ⅱ
HR(次/min)
115.60±32.81
88.20±20.64
104.0±31.6
SAP
10.61±1.56
11.12±2.00
10.59±1.39
DAP
6.96±1.16
6.96±1.28
, http://www.100md.com
6.61±1.35
LVESP
5.63±2.11
4.32±0.94
4.40±0.98
LVEDP
0.76±0.69*
1.12±0.72
0.93±0.67
*组间比较P<0.05
2.3 单纯全心缺血结果 5例中有3例犬在最后经历了单纯全心缺血，经过30 min观察未见停跳。其中2例分别在阻断后16 min,20 min出现室颤；另1例直到30 min时仍有缓慢而规则的心跳。3例犬在阻断主动脉4～8 min时，心外膜下出现肉眼可见、大小不等的心肌缺血灶。
, 百拇医药
3 讨论
钾停跳不完善的心肌保护效果使严重缺血性复杂性心脏病术后心功能恢复不佳，病死率超过30%(Beaton GS, 1992)，冠心病术后射血分数或心脏指数降低达90%(Bounous EP, 1998),还可造成左室舒张功能严重损害[4]。KATP激动剂可使心脏产生超极化停跳，对冠脉内皮功能有保护作用，而去极化停跳则损伤冠脉内皮功能[5]。目前研究超极化停跳多数应用的pinacidil和aprikalim在大剂量时表现出毒性反应[6]。
尼可地尔是KATP激动剂[7]，应该有超极化停跳作用。从本实验结果可以看出，两组浓度的药物均可使犬心停跳，再灌注后可复跳，复跳后均未再出现心律失常。说明尼可地尔能产生良好的心脏停跳，且对心肌有一定保护作用。停跳需要的时间较长可能因为超极化停跳是一个生理过程，它需要尼可地尔激活KATP之后使心肌细胞膜逐渐超极化而最终停跳。由于低温下KATP是否失活尚属未知，故本实验维持体温在32～34℃。可以肯定的是，犬心的停跳是由于尼可地尔所致，而并非缺血所致，因为在3例犬心缺血过程中，经过30 min观察均未发生停跳。尽管超极化停跳所需时间较长，但其心肌保护效果仍较好[8]。
, 百拇医药
虽然Ⅰ组停跳和复跳中出现室颤例数较少，停跳和复跳所用时间较短，但两组停跳、复跳过程中出现室颤的例数无统计学意义(P>0.05)；停跳、复跳时间亦无统计学意义(P>0.05)。由于样本例数尚少，且Ⅱ组是在Ⅰ组基础上进行的实验，故两组停跳效果是否一样有待进一步研究。
*本课题由广东省自然科学基金资助(编号970068)，广东省卫生厅科学研究基金资助(编号A1999136，批准号粤卫1999-116)，中山医科大学科研启动基金资助(编号97059)
参考文献
1 Cohen NM, Damiano RJ, Wechsler AS. Is there an alternative to potassium arrest. Ann Thorac Surg, 1995, 60:858
2 Nichols CG, Ripoll C, Lederer WJ. ATP-sensitive potassium channel modulation of the guinea pig ventricular action potential and contraction. Circ Res, 1991, 68:280
, 百拇医药
3 Cohen NM, Wise RM, Wechsler AS, et al. Elective cardiac arrest with a hyperpolarizing adenosine triphosphate-sensitive potassium channel opener. A novel form of myocardial protection. J Thorac Cardiovasc Surg, 1993, 106:317
4 Casthely PA, Shah C, Mekhjian H, et al. Left ventricular diastolic function after coronary artery bypass grafting: a correlative study with three different myocardial protection techniques. J Thorac Cardiovasc Surg, 1997, 114:254
, http://www.100md.com
5 He GW, Yang CQ. Superiority of hyperpolarizing to depolarizing cardioplegia in protection of coronary endothelial function. J Thorac Cardiovasc Surg, 1997, 114:643
6 Jayawant AM, Lawton JS, Hsia PW, et al. Hyperpolarized cardioplegic arrest with nicorandil: advantages over other potassium channel openers. Circulation, 1997, 96(9 suppl):240
7 Duty S, Weston AH. Potassium channel openers: pharmacological effects and future uses. Drugs, 1990, 40: 785
8 Lawton JS, Sepic JD, Allen CT, et al. Myocardial protection with potassium channel openers is as effective as St. Thoma′s solution in the rabbit heart. Ann Thorac Surg, 1996, 62:31, 百拇医药
单位：靳三庆 黄文起 陈秉学 朱艳玲 黄伟明 金沐 华海音 杨广(中山医科大学附属第一医院 麻醉科)；徐颖琦 王治平 顾勇(心脏外科(510080))
关键词：尼可地尔；心脏麻痹，超极化
广东医学991203 【摘要】 目的 探讨尼可地尔停跳心脏的效果。方法 选成年健康雄性杂种犬5例，建立体外循环模型。阻断升主动脉，主动脉根部灌注200 μmol/L温血尼可地尔(Ⅰ组)500 mL，观察心脏停跳情况。30 min后开放，观察心脏复跳情况。复跳30 min再阻断升主动脉，灌注100 μmol/L温血尼可地尔(Ⅱ组)，其他同Ⅰ组。第2次复跳30 min后第3次阻断，造成单纯全心缺血，观察心跳情况。结果 两组浓度的药物均可使犬心停跳，再灌注后可复跳；单纯全心缺血30 min未见停跳。结论 200 μmol/L和100 μmol/L的尼可地尔均可使犬心停跳，再灌注后可复跳。
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Initial laboratory study for cardioplegia effect of nicorandil
Jin Sanqing, Huang Wenqi, Chen Bingxue, et al.
Department of Anaesthesiology, First Affiliated Hospital, Sun Yat-sen University of Medical Sciences, Guangzhou 510080
【Abstract】 Objective To evaluate the cardioplegic effect of nicorandil.Methods Cardiopulmonary bypass model was established in five adult male hybrid dogs. After clamping aorta ascendens, 500 mL of nicorandil with the concentration of 200 μmol/L in warm blood was perfused to the root of aorta (group Ⅰ) and the process of cardiac arrest was observed. After 30 minutes of ischemia, the clamp was removed, and the process of cardiac resuscitation was observed. After 30 minutes of resuscitation, the aorta ascendens was clamped again, nicorandil with the concentration of 100 μmol/L in warm blood was perfused to the root of aorta (group Ⅱ), and other factors were controlled the same as group Ⅰ. After 30 minutes of second resuscitation, the aorta was clamped and no perfusate was given, to creat a pure heart ischemia model and the heart beat was monitored.Results Both nicorandil concentration could arrest dog's heart, which could be resuscitated after reperfusion; Pure ischemia without perfusion could not creat cardiac arrest. Conclusion Both 200 μmol/L and 100 μmol/L of nicorandil can arrest the dog's heart, which can be resuscitated by reperfusion.
, 百拇医药
【Key words】 Nicorandil Cardioplegia,hyperpolarizing
目前心外科常用的钾停跳使心肌细胞膜处于去极化状态，出现离子泵被激活、耗能多、钙超载等损伤心肌因素[1]。三磷酸腺苷敏感性钾通道(KATP)广泛存在于哺乳动物的心血管系统中[2]。KATP激动剂可导致心脏超极化停跳，可能有更好的心肌保护效果[3]。尼可地尔是KATP激动剂，有关其停跳心脏的报道较少。本实验初步观察尼可地尔停跳心脏的效果，为进一步研究超极化停跳心肌保护作用奠定基础。
1 材料与方法
1.1 动物与麻醉 选成年健康雄性杂种犬5例，体重13.40±2.07 kg，肌注氯胺酮20～30 mg/kg，麻醉后气管插管，以维库溴铵、地西泮、氯胺酮、芬太尼维持麻醉，机控呼吸(潮气量：15 mL/kg;呼吸频率：20次/min)。股动、静脉穿刺置管分别测压和输液。经鼻置温度探头测体温。双上肢及左下肢接心电监护。手术期间输适量佳乐斯和血液，体温控制在32～34℃。
, 百拇医药
1.2 建立体外循环模型 正中开胸，主动脉根部、前后腔静脉插管接Sarns 3500型体外循环机。主动脉根部、左心室插管测压。主动脉根部插停跳液灌注管。以500 mL林格液和300 mL佳乐斯预充体外循环机。
1.3 实验方法 阻断升主动脉后主动脉根部灌注200 μmol/L温血尼可地尔500 mL(Ⅰ组)，灌注压维持8.0～9.3 kPa(均在4～5 min灌完)，观察心脏停跳情况。阻断30 min后开放，观察心脏复跳情况。记录主动脉阻断前和开放后左室压、股动脉压变化。开放30 min再次阻断，灌注100 μmol/L温血尼可地尔(Ⅱ组)，其他方面同Ⅰ组。第2次复跳30 min后阻断升主动脉，不作灌注，造成单纯全心缺血，观察心跳情况。
1.4 统计学方法 数据以
±s表示，以t检验和四格表确切概率法对相应资料进行统计分析。P<0.05为有统计学意义。, 百拇医药
2 结果
2.1 犬心的停跳与复跳 两组浓度的药物灌注均可使犬心停跳，再灌注后均可复跳，具体情况见表1。开放后有室颤者均经电击1～2次复跳，复跳后无心律失常。
表1 5例犬心脏停跳与复跳情况 组
别
阻断-停跳
时间(min)
经室颤
停跳(例)
不经室
颤停跳(例)
开放-复跳
, 百拇医药
时间(min)
经室颤
复跳(例)
不经室
颤复跳(例)
Ⅰ
6.60±1.34
0
5
2.60±1.67
2
3
Ⅱ
, 百拇医药
9.00±1.77
3
2
4.00±1.73
5
0
△各指标组间比较差异均无显著性，P>0.05
2.2 停跳前和复跳后的左室压、动脉压及心率 见表2。
表2 5例犬心脏停跳前与复跳后血流动力学情况 (
±s,kPa) 组别指标
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停跳前
停跳后10 min
复跳后30 min
Ⅰ
HR(次/min)
118.20±21.64
108.60±26.17
116.00±30.35
SAP
17.12±5.17
10.53±1.26
10.59±2.32
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DAP
9.73±3.84
7.12±1.13
6.83±1.78
LVESP
9.73±3.64
5.25±3.28
7.12±3.41
LVEDP
0.33±0.08*
1.12±0.59
0.80±0.74
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Ⅱ
HR(次/min)
115.60±32.81
88.20±20.64
104.0±31.6
SAP
10.61±1.56
11.12±2.00
10.59±1.39
DAP
6.96±1.16
6.96±1.28
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6.61±1.35
LVESP
5.63±2.11
4.32±0.94
4.40±0.98
LVEDP
0.76±0.69*
1.12±0.72
0.93±0.67
*组间比较P<0.05
2.3 单纯全心缺血结果 5例中有3例犬在最后经历了单纯全心缺血，经过30 min观察未见停跳。其中2例分别在阻断后16 min,20 min出现室颤；另1例直到30 min时仍有缓慢而规则的心跳。3例犬在阻断主动脉4～8 min时，心外膜下出现肉眼可见、大小不等的心肌缺血灶。
, 百拇医药
3 讨论
钾停跳不完善的心肌保护效果使严重缺血性复杂性心脏病术后心功能恢复不佳，病死率超过30%(Beaton GS, 1992)，冠心病术后射血分数或心脏指数降低达90%(Bounous EP, 1998),还可造成左室舒张功能严重损害[4]。KATP激动剂可使心脏产生超极化停跳，对冠脉内皮功能有保护作用，而去极化停跳则损伤冠脉内皮功能[5]。目前研究超极化停跳多数应用的pinacidil和aprikalim在大剂量时表现出毒性反应[6]。
尼可地尔是KATP激动剂[7]，应该有超极化停跳作用。从本实验结果可以看出，两组浓度的药物均可使犬心停跳，再灌注后可复跳，复跳后均未再出现心律失常。说明尼可地尔能产生良好的心脏停跳，且对心肌有一定保护作用。停跳需要的时间较长可能因为超极化停跳是一个生理过程，它需要尼可地尔激活KATP之后使心肌细胞膜逐渐超极化而最终停跳。由于低温下KATP是否失活尚属未知，故本实验维持体温在32～34℃。可以肯定的是，犬心的停跳是由于尼可地尔所致，而并非缺血所致，因为在3例犬心缺血过程中，经过30 min观察均未发生停跳。尽管超极化停跳所需时间较长，但其心肌保护效果仍较好[8]。
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虽然Ⅰ组停跳和复跳中出现室颤例数较少，停跳和复跳所用时间较短，但两组停跳、复跳过程中出现室颤的例数无统计学意义(P>0.05)；停跳、复跳时间亦无统计学意义(P>0.05)。由于样本例数尚少，且Ⅱ组是在Ⅰ组基础上进行的实验，故两组停跳效果是否一样有待进一步研究。
*本课题由广东省自然科学基金资助(编号970068)，广东省卫生厅科学研究基金资助(编号A1999136，批准号粤卫1999-116)，中山医科大学科研启动基金资助(编号97059)
参考文献
1 Cohen NM, Damiano RJ, Wechsler AS. Is there an alternative to potassium arrest. Ann Thorac Surg, 1995, 60:858
2 Nichols CG, Ripoll C, Lederer WJ. ATP-sensitive potassium channel modulation of the guinea pig ventricular action potential and contraction. Circ Res, 1991, 68:280
, 百拇医药
3 Cohen NM, Wise RM, Wechsler AS, et al. Elective cardiac arrest with a hyperpolarizing adenosine triphosphate-sensitive potassium channel opener. A novel form of myocardial protection. J Thorac Cardiovasc Surg, 1993, 106:317
4 Casthely PA, Shah C, Mekhjian H, et al. Left ventricular diastolic function after coronary artery bypass grafting: a correlative study with three different myocardial protection techniques. J Thorac Cardiovasc Surg, 1997, 114:254
, http://www.100md.com
5 He GW, Yang CQ. Superiority of hyperpolarizing to depolarizing cardioplegia in protection of coronary endothelial function. J Thorac Cardiovasc Surg, 1997, 114:643
6 Jayawant AM, Lawton JS, Hsia PW, et al. Hyperpolarized cardioplegic arrest with nicorandil: advantages over other potassium channel openers. Circulation, 1997, 96(9 suppl):240
7 Duty S, Weston AH. Potassium channel openers: pharmacological effects and future uses. Drugs, 1990, 40: 785
8 Lawton JS, Sepic JD, Allen CT, et al. Myocardial protection with potassium channel openers is as effective as St. Thoma′s solution in the rabbit heart. Ann Thorac Surg, 1996, 62:31, 百拇医药