HIV蛋白酶抑制剂应用进展
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中国医学论坛报总第679期
HIV蛋白酶抑制剂应用进展
关键词：人类免疫缺陷病毒(HIV) 蛋白酶抑制剂(PI)
人类免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂(PI)与核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)联合应用，可有效地抑制病毒复制，降低HIV患者的病死率，延长其生命。现一致推荐，对所有有明显病毒血症的HIV感染患者，都给予包含PI在内的抗逆转录病毒治疗，即使是HIV早期感染病人。
PI通过竞争性抑制靶HIV蛋白酶而起作用。茚地那韦(indinavir)、奈非那韦(nelfinavir)、利托那韦(ritonavir)和沙奎那韦(saquinavir)这4个已上市的PI在结构上相关。它们与2种NRTI联合应用有很强的抗病毒作用。可使血浆HIV RNA减少2～3 log，改善免疫学参数，使CD4细胞增加50～250/mm3。
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健康成人口服1剂600mg沙奎那韦明胶硬胶囊的绝对生物利用度仅4%，其明胶软胶囊生物利用度较高，1剂600mg沙奎那韦明胶软胶囊与明胶硬胶囊的相对生物利用度为331%。临床研究表明，沙奎那韦明胶软胶囊的疗效与茚地那韦、奈非那韦和利托那韦相似。
开发中的安泼那韦(amprenavir)似乎具有很强的抗逆转录病毒作用。安泼那韦选择性地作用于密码子50(安泼那韦特有)、46及47突变。体外实验显示，尽管耐安泼那韦突变株对利托那韦的敏感性降低，但对沙奎那韦和茚地那韦的敏感性却有所增加，此现象的临床意义还不为人所知。茚地那韦宜3次/日服用，其它PI可选择2次/日或3次/日服用。PI不良反应常见。在用PI治疗第1周偶见头痛、胃肠道不适和疲劳，但持续时间不长，通常在3周内消失。许多医师采用分阶段、因人而异的给药方式，以减少早期的不良反应。如果所有联合用药都在1周内使用，不易出现耐药病毒株。因几个PI的疗效相同，在选择PI时必须考虑其毒性。PI引起的并发症有：高血糖、脂肪分布改变、高脂血症；茚地那韦尿路结晶引起的肾异常、增加血友病患者出血等。对这些并发症的处理是否得当是能否继续治疗的决定因素。
, 百拇医药
PI诱发的高血糖和高脂血症的治疗与普通Ⅱ型糖尿病和高脂血症病人相同。脂肪分布异常的处理较复杂，可选择更换PI、促生长素治疗、外科手术和体育锻炼等。对茚地那韦尿路结石应首选多喝水、镇痛、暂时停药等方法，如无效，则需用有创方法取出结石。多数血友病患者能接受PI治疗，目前还没有引起严重的或威胁生命出血的报道，但必须警惕加重出血的可能性。
PI都是CYP3A4同功酶的底物并被其代谢。理论上，能诱导CYP3A4的药物就可降低PI的血清浓度，从而促进耐药性的发生。药物动力学研究证实，可诱导CYP的利福平和利福布丁能显著降低PI的水平，而PI可提高此二药的血清浓度。
NRTI和PI之间唯一1个有临床意义的药物相互作用是去羟肌苷(didanosine)会降低茚地那韦的吸收，如果病人同时使用这二种药，应在空腹服用，2个药至少应间隔1小时。奈非那韦、利托那韦和沙奎那韦都应在进食时服用，不能和去羟肌苷同时服用，后者应在饭前半小时或饭后2小时口服。2个PI药合用可产生协同作用，增加疗效，减少剂量，避免毒性。例如，利托那韦和沙奎那韦合用可使沙奎那韦血浆浓度增加20倍。奈非那韦或茚地那韦和沙奎那韦明胶软胶囊(1200mg，3次/日)合用，沙奎那韦药时曲线下面积分别增长392%和620%。目前，多数临床医师对初治病例并不首选2个PI合用的疗法，而将其做为1个PI药治疗失败后的二线治疗。
总之，为HIV感染患者选择包含PI的抗逆转录病毒疗法时，临床医师有多种选择。必须考虑病人的症状和能否坚持一天服药3次，以及药物的毒性。已证明同时服用2个PI是有效的，目前主要用作二线治疗。随着临床经验的丰富，PI的不良反应及其代谢并发症将会变得更为重要。
(魏桂林 摘译自Pharmacotherapy 1999,9∶281), http://www.100md.com
关键词：人类免疫缺陷病毒(HIV) 蛋白酶抑制剂(PI)
人类免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂(PI)与核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)联合应用，可有效地抑制病毒复制，降低HIV患者的病死率，延长其生命。现一致推荐，对所有有明显病毒血症的HIV感染患者，都给予包含PI在内的抗逆转录病毒治疗，即使是HIV早期感染病人。
PI通过竞争性抑制靶HIV蛋白酶而起作用。茚地那韦(indinavir)、奈非那韦(nelfinavir)、利托那韦(ritonavir)和沙奎那韦(saquinavir)这4个已上市的PI在结构上相关。它们与2种NRTI联合应用有很强的抗病毒作用。可使血浆HIV RNA减少2～3 log，改善免疫学参数，使CD4细胞增加50～250/mm3。
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健康成人口服1剂600mg沙奎那韦明胶硬胶囊的绝对生物利用度仅4%，其明胶软胶囊生物利用度较高，1剂600mg沙奎那韦明胶软胶囊与明胶硬胶囊的相对生物利用度为331%。临床研究表明，沙奎那韦明胶软胶囊的疗效与茚地那韦、奈非那韦和利托那韦相似。
开发中的安泼那韦(amprenavir)似乎具有很强的抗逆转录病毒作用。安泼那韦选择性地作用于密码子50(安泼那韦特有)、46及47突变。体外实验显示，尽管耐安泼那韦突变株对利托那韦的敏感性降低，但对沙奎那韦和茚地那韦的敏感性却有所增加，此现象的临床意义还不为人所知。茚地那韦宜3次/日服用，其它PI可选择2次/日或3次/日服用。PI不良反应常见。在用PI治疗第1周偶见头痛、胃肠道不适和疲劳，但持续时间不长，通常在3周内消失。许多医师采用分阶段、因人而异的给药方式，以减少早期的不良反应。如果所有联合用药都在1周内使用，不易出现耐药病毒株。因几个PI的疗效相同，在选择PI时必须考虑其毒性。PI引起的并发症有：高血糖、脂肪分布改变、高脂血症；茚地那韦尿路结晶引起的肾异常、增加血友病患者出血等。对这些并发症的处理是否得当是能否继续治疗的决定因素。
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PI诱发的高血糖和高脂血症的治疗与普通Ⅱ型糖尿病和高脂血症病人相同。脂肪分布异常的处理较复杂，可选择更换PI、促生长素治疗、外科手术和体育锻炼等。对茚地那韦尿路结石应首选多喝水、镇痛、暂时停药等方法，如无效，则需用有创方法取出结石。多数血友病患者能接受PI治疗，目前还没有引起严重的或威胁生命出血的报道，但必须警惕加重出血的可能性。
PI都是CYP3A4同功酶的底物并被其代谢。理论上，能诱导CYP3A4的药物就可降低PI的血清浓度，从而促进耐药性的发生。药物动力学研究证实，可诱导CYP的利福平和利福布丁能显著降低PI的水平，而PI可提高此二药的血清浓度。
NRTI和PI之间唯一1个有临床意义的药物相互作用是去羟肌苷(didanosine)会降低茚地那韦的吸收，如果病人同时使用这二种药，应在空腹服用，2个药至少应间隔1小时。奈非那韦、利托那韦和沙奎那韦都应在进食时服用，不能和去羟肌苷同时服用，后者应在饭前半小时或饭后2小时口服。2个PI药合用可产生协同作用，增加疗效，减少剂量，避免毒性。例如，利托那韦和沙奎那韦合用可使沙奎那韦血浆浓度增加20倍。奈非那韦或茚地那韦和沙奎那韦明胶软胶囊(1200mg，3次/日)合用，沙奎那韦药时曲线下面积分别增长392%和620%。目前，多数临床医师对初治病例并不首选2个PI合用的疗法，而将其做为1个PI药治疗失败后的二线治疗。
总之，为HIV感染患者选择包含PI的抗逆转录病毒疗法时，临床医师有多种选择。必须考虑病人的症状和能否坚持一天服药3次，以及药物的毒性。已证明同时服用2个PI是有效的，目前主要用作二线治疗。随着临床经验的丰富，PI的不良反应及其代谢并发症将会变得更为重要。
(魏桂林 摘译自Pharmacotherapy 1999,9∶281), http://www.100md.com