冠状动脉侧支循环与FGF的血管新生作用
作者：王乐民 杨林 魏林 傅世英
单位：哈尔滨医科大 学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150010
关键词：
心血管病学杂志000107分类号： R331.3+7 文献标识码：A
文章编号：1004-3934(2000)01-0023-03
Coronary Collaterals and FGF in Angiogenesis
WANG Le-min,YANG Lin,WEI Lin
(Department of Cardiology,First Hospital of Haerbin, Heilongiang Haerbin 150010)
, 百拇医药
FU Shi-ying
(The First Affiliated Hospital of Haerbin Medical University, Heilongjiang Haerbin 150010)▲
冠状动脉狭窄或闭塞导致心肌缺血，影响心脏功能。心脏功能的预后有诸多因素的参与 ，其中重要因素之一是冠状动脉侧支循环的建立与否及其发达程度。侧支循环的存在可防御 或减少心肌缺血或坏死。
以往对冠状动脉侧支循环的研究着重于血管内压及血流等物理因素。近年来，血管内皮细胞 及平滑肌细胞的增殖伴随血管新生过程引人注目。本文以心脏组织中大量存在，与冠状动脉 侧支循环建立有关的血管新生因子aFGF(acidic Fibroblast Growth Factor),bFGF(basic F ibroblast Growth Factor)为中心，结合我们的工作做如下概述，同时对缺血性心脏病血管 新生因子的治疗可能性做一展望。
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1 冠状动脉侧支循环的意义
50多年前，在行解剖心脏冠状动脉造影术中发现冠状动脉侧支循环的存在，当时推测侧支循环对防御心肌缺血起重要作用。1969年。Gensini等从冠状动脉造影图象总结中提出，重症冠状动脉狭窄，包括冠状动脉完全闭塞的患者，如有较好的侧支循环存在，其心电图可看不出有心肌梗死的存在。
1976年Saito等将AMI即刻冠状动脉造影的病人按侧支循环的有无分为两组，侧支循环存在组的心肌细胞坏死量，心功能下降程度均低，预后良好。AMI冠状动脉内溶栓成功例，侧支循环存在的病人其心脏泵功能改善，侧支循环不健全及溶栓未成功者，其心脏泵功能低下[1]。因此，可以看出侧支循环对心肌梗死后心肌缺血有重要的防御作用。
1.1 冠状动脉侧支循环的形态学：无论是缺血性心脏病患者还是正常人的心脏，生来具有 冠状动脉之间50μm以下的侧支血管，这是死后冠状动脉造影所证实的[2]。然而冠 状动脉造影时并没有发现冠状动脉侧支循环，是由于导管床的分解能力限于100μm以上，以 及冠状动脉之间的压力差为零时，侧支循环的作用消失[3]。光镜结果表明人类冠 状动脉之间的吻合主要位于心内膜侧，但心外膜表面走行的外膜动脉也可见到。尽管心内膜 下动脉之间有侧支的吻合，但心内膜下容易导致缺血的原因是心肌内压力内膜侧要比外膜侧 高，血流向外膜侧重新分布。
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1.2 侧支血管对冠状动脉闭塞的反应性：人类生来具有冠状动脉侧支血管，但没有充分的 冠状动脉侧支循环。心肌缺血刺激可以诱导侧支循环的开放和血管新生，能达到一定程度的 预防心肌梗死发生作用。对缺血刺激的反应性与刺激的强度和持续时间的不同存在较大的差 异。
心肌缺血导致心肌的低氧状态，分泌的腺苷游离到细胞间质，扩张冠状动脉阻力血管，增加冠状动脉血流量。缺血部位的冠状动脉阻力血管完全扩张所需要的时间约10秒，10秒时冠状动脉闭塞后的反应性充血达到最大值[4]。
慢性心肌缺血时血管扩张，从血管基底膜游离血管生长因子，促进血管的新生，这是近几年 提出的侧支循环建立、血管新生的假说，侧支循环的建立和发达需要缺血刺激，其强度和时 间因人而异，捕捉侧支循环发达的速度存在困难，由于方法学的限制，至今尚不清楚。
在狗的动物实验中，频繁造成冠状动脉闭塞来观察冠状动脉侧支循环的变化，侧支循环血流 量逐渐增加，二周左右血流量呈指数函数增加[5]，这与侧支循环的血管内皮细胞 、平滑肌细胞的分裂增殖呈指数函数增加一致。冠状动脉侧支循环建立不是主动过程，而是 被动扩张后的一系列生化学变化，最终形成血管网络。
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2 冠状动脉侧支循环与血管新生
以往以物理因素来解释冠状动脉侧支循环的建立。近年来，发现侧支循环的建立不仅仅有物 理因素，具有生物活性物质也在起作用。1982年Pasky等[6]首先观察了冠状动脉侧 支循环的建立过程，从血管内皮细胞和平滑肌细胞随着脱氧核糖核酸(DNA)合成，细胞分裂 现象着眼，发现压力负荷甚低的静脉、毛细血管也存在细胞分裂，因此，他提出侧支循环的 建 立不是压力负荷所致，可能具有生物活性物质也在起作用。此后，细胞生长因子的研究被重 视而得到迅速发展。1983年Kumar等[7]报告了在心肌梗死后旧梗死巢内存在300 da l ton(300u)分子量的血管新生因子，1987年D'more与Thompson[8]发现狗心肌组织中 有肝素亲和性的内皮细胞生长因子。1989年至1990年陆续报导了aFGF及相类似的肽类物质大 量存在心肌组织中。成纤维细胞生长因子(FGF)可能就是Schaper提出的促进冠状动脉侧支循 环建立的心脏生长因子之一[9]。心脏组织中的aFGF和bFGF含量报导众说纷纭， 对两者在心脏组织中的分布及生理功能也有种种推测。
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3 FGF与血管新生
FGF是细胞增殖因子，当初发现对纤维母细胞有增殖作用而命名。后来陆续发现对血管内皮 细胞，平滑肌细胞的增殖有促进作用。对肝素有较强的亲和性，别名为Heparin blinding growthfactor (HBGF)。目前知道，aFGF(HBGF-1)，bFGF(HBGF-2),int-2,hst/kFGF,FG F-5 ,FGF-6及KFGF 7种FGF属于FGF家族系列，aFGF与bFGF均为不含糖分子量为16kD(1.6×104u)的肽类，有约56%相同氨基酸排列顺序，aFGF的等电点为5～7，bFGF的等电点为9.6，两因 子在脑、网膜、心脏等诸多器官内存在，并参与组织的分化和修复[10]。
血管新生又称之为新的血管形成过程。其形成过程是复杂的。目前认为首先是与血管内皮细 胞分泌胶原酶和纤维蛋白溶解酶活化剂等蛋白分解酶，使细胞基底膜断裂，内皮细胞反复分 裂增殖，增殖游走的内皮细胞形成管腔，管腔之间吻合形成血管网。FGF促进内皮细胞分泌 纤维蛋白溶解酶活化剂，促进内皮细胞增殖和游走。将含有bFGF的海绵植入大鼠的皮下或腹 腔，确认有强有力的血管新生作用[11]。
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1992年笔者报导了人类心脏中含有aFGF[12]。以后陆续报告了aFGF参与冠状动脉侧 支循环的建立过程[13-16]。FGF对内皮细胞有增殖作用，对平滑肌细胞增殖因子 也 有促进作用。FGF不具有细胞外分泌功能，FGF的释放是由于细胞缺血，造成细胞障碍，缺血 心肌细胞释放的FGF作用于附近的血管内皮和平滑肌细胞，通过血管新生机理，促进侧支循 环的建立。
4 心肌梗死与血管新生
心肌梗死的痊愈过程是梗死巢周边产生新生血管和结缔组织增殖。笔者曾在大鼠心脏制备心 肌梗死模型，观察心肌梗死后心脏内源性aFGF分泌的消长过程和新生血管的关系。采用免疫 组织化学染色方法，发现冠状动脉急性闭塞后24-48小时，心肌缺血区大量aFGF物质增加， 与坏死区及正常区域差异显著，随着时间推移，被染色物质形成管腔，管腔内可见血细胞的 存在[13，14]。电镜观察染色的aFGF附着在血管内皮细胞和破坏的肌原纤维表面 [15，16]。bFGF在狗的心肌梗死模型实验中也呈现与aFGF相似的结果。内田在狗的颈 动脉内插入导管，用激光方法造成冠状动脉前降支狭窄，然后造成人工栓塞，30分钟及6小 时后向冠状动脉左旋支注入bFGF10ug；闭塞前、闭塞后30分钟、6小时、1周后冠状动脉造影 ，左室造影进行比较，1周后摘除心脏，病理组织学观察。bFGF注入后，血液动力学无显著 改变，梗死1周后左室射血分数与对照组相比有显著改善，梗死面积与对照组相比有显著缩 小，同时发现冠状动脉左旋支周边新生血管增多。用类似方法造成大鼠急性下肢动脉闭塞， 也呈现血管新生作用[17]。
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如上所述，血管新生过程，主要是毛细血管网水平的形成过程，但冠状动脉侧支循环是指具有中膜平滑肌细胞的细动脉水平的血管。冠状动脉侧支循环的发展过程，通常是在血管新生过程中，伴有血流量的增大，血管内皮细胞和中膜平滑肌细胞的增殖，血管腔的扩大，内弹性板的破坏和形成的过程。FGF除直接对内皮细胞有增殖促进作用外，对平滑肌细胞有增殖作用的血小板源性生长因子(PDGF)的生成有促进作用，因此，可以间接地促进平滑肌细胞的增殖[18]。
FGF的特征是不具备内分泌作用的肽类细胞生长因子。因此，FGF向细胞外释放是由于生成细胞发生缺血，造成细胞障碍。冠状动脉狭窄或闭塞发生的心肌细胞缺血时，侧支循环程度发达，其能说明的因素之一是缺血的心肌细胞释放FGF，对周边的血管内皮细胞和平滑肌细胞的作用，通过血管新生机理，促进了侧支循环的建立。
5 心肌梗死后冠状动脉侧支循环发达
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心肌梗死发病后1个月，冠状动脉造影常可发现侧支循环的建立，但需要注意的是，由于现实的治疗方法的进步，有相当的梗塞责任血管已再通，即使发达的冠状动脉侧支循环存在， 由于冠状动脉之间的压力差不存在，也不能看到侧支循环的血流影像。
人类侧支循环的发达与否，心肌缺血刺激是不可缺少的，即使冠状动脉无有意义狭窄，但冠 状动脉痉挛造成的反复缺血发作，也有较多关于侧支循环发达的报告[19]。冠状动 脉高度狭窄，血流量低下，但侧支循环程度良好状态下，仍能够保持充分向缺血心肌提供血 流供给。
心肌梗死患者责任血管完全闭塞约有10%～30%的病人未能发现侧支循环血管的存在，这提示冠状动脉之间的压力差不足，同时也表明侧支血管的功能决不仅是解剖学的侧支循环血管的存在，也受到循环两端的压力差较大的影响[19]。
6 血管新生疗法
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动脉硬化所致的冠状动脉狭窄的治疗有β受体阻滞剂、钙拮抗剂、硝酸酯类等内科药物治疗和改善心肌缺血，提高冠状动脉储备的经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)、冠状动脉旁路移植术(CABG)等导管和手术治疗。血管新生疗法是指内科学为促进侧支循环血管的发达，保护缺血心肌为目标的新的一种治疗方法[19]。
6.1 肝素疗法：心肌缺血状态下，心肌组织生成分泌aFGF、bFGF，并游离至心肌组织间质 ，作用于血管内皮细胞和平滑肌细胞，使之增殖。肝素具有提高aFGF的活力和增加与细胞膜 受体结合的能力，从而促进血管的新生和侧支循环建立的作用[20]。肝素的这种作 用是有条件的(1)在缺血状态下，(2)体内的各种增殖因子的游离和动员[21]。
6.2 肝素治疗促进冠状动脉侧支循环建立，改善冠状动脉血流：Ejiri等[22]报 道，心肌梗死急性期使用肝素治疗，用量为185单位.公斤/日，平均使用4.5日，冠状动脉 造影结果表明，侧支循环系数显著增加。左心搏出量增加，梗死部局部缩短率优于对照组。
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肝素在临床上应用有持续静点、间歇静注和皮下注射三种方式。若保持血中肝素的稳定浓度 ，以持续静点为好。肝素在体内的半衰期为90分钟左右，因此，若要保持血中浓度的最低有 效量，每隔90分钟需静注初次量的半量，但频繁静注极不方便，所以持续静点在临床较常用 。皮下注射给药简便，但可合并肌肉出血。肝素的用量究竟多少为好，诸家的意见并不一致 ，一般用量为12 000单位/日左右；但也有主张其剂量应根据激活时间或部分促凝血酶 原激活时间结果调整，将其延长至正常值的1.5～2倍左右。
肝素治疗促进冠状动脉侧支循环的建立，改善冠状动脉储备能力的作用，用运动负荷20 1铊(201TI)心肌扫描做了定量评价。无心肌梗死既往史的劳累性心绞痛6例患者使 用肝素治疗(17±2个月)。用同一运动负荷试验，结果表明：最大运动时ST段降低由治疗前0 .15±0.02mV，到治疗后的0.05±0.02mV，得以改善。缺血指数也由治疗前的11.976± 1.722下降至5.331±1.967，表明肝素治疗可改善运动耐受能力，增加局部心肌血流量 [11]。肝素防止不稳定心绞痛进展至急性心肌梗死是有效的，对照组急性心肌梗死的 发病率占23%，而肝素治疗组的急性心肌梗死发病率为10%[23]。
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6.3 肝素治疗劳累性心绞痛的效果：藤田正俊[24]以16例劳累性心绞痛患者为对 象，观察肝素治疗前后诱发心绞痛的运动负荷耐受能力，间隔时间为13±5个月，分析了年 龄、性别、冠状动脉病变程度及心肌梗死病史的有无，结果表明，诱发心绞痛时运动负荷以 及最大负荷治疗后和治疗13个月较治疗前都有显著改善，治疗后与治疗13个月后比较，两组 间无显著差异。这表明肝素疗法的效果可长期维持。
1991年AHA年会上，有人报道了低分子量肝素具有改善运动耐受能的作用，肝素疗法增加缺 血心肌的血流量，可能为PTCA、CABG的相辅治疗手段[24]。
6.4 血管新生因子的直接应用：(1)导管投入法；(2)静脉投药法。目前尚处于试验阶段。
7 血管新生疗法的限度
, 百拇医药 肝素、aFGF、bFGF等血管生长因子的血管新生疗法在实验中得到证实，但无论哪种治疗方法 ，只能是加速侧支循环的发达，而不能增加冠状动脉血流的储备能力，也就是说血管新生疗 法对缺血部位的血流储备只能达到正常冠状动脉的50%[25]。
血管新生疗法可改善缺血心脏病患者的症状和运动耐受能，这种治疗方法的使用对缺血心脏 病患者的不断增加，而PTCA、CABG医疗费昂贵所致的支持困难的发展中国家而言，这种血 管新生疗法的意义可能更大。■
作者简介：王乐民 杨林 魏林 综述 傅世英 审校
参考文献：
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收稿日期：1998-09-08
修稿日期：1999-11-22, 百拇医药
单位：哈尔滨医科大 学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150010
关键词：
心血管病学杂志000107分类号： R331.3+7 文献标识码：A
文章编号：1004-3934(2000)01-0023-03
Coronary Collaterals and FGF in Angiogenesis
WANG Le-min,YANG Lin,WEI Lin
(Department of Cardiology,First Hospital of Haerbin, Heilongiang Haerbin 150010)
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FU Shi-ying
(The First Affiliated Hospital of Haerbin Medical University, Heilongjiang Haerbin 150010)▲
冠状动脉狭窄或闭塞导致心肌缺血，影响心脏功能。心脏功能的预后有诸多因素的参与 ，其中重要因素之一是冠状动脉侧支循环的建立与否及其发达程度。侧支循环的存在可防御 或减少心肌缺血或坏死。
以往对冠状动脉侧支循环的研究着重于血管内压及血流等物理因素。近年来，血管内皮细胞 及平滑肌细胞的增殖伴随血管新生过程引人注目。本文以心脏组织中大量存在，与冠状动脉 侧支循环建立有关的血管新生因子aFGF(acidic Fibroblast Growth Factor),bFGF(basic F ibroblast Growth Factor)为中心，结合我们的工作做如下概述，同时对缺血性心脏病血管 新生因子的治疗可能性做一展望。
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1 冠状动脉侧支循环的意义
50多年前，在行解剖心脏冠状动脉造影术中发现冠状动脉侧支循环的存在，当时推测侧支循环对防御心肌缺血起重要作用。1969年。Gensini等从冠状动脉造影图象总结中提出，重症冠状动脉狭窄，包括冠状动脉完全闭塞的患者，如有较好的侧支循环存在，其心电图可看不出有心肌梗死的存在。
1976年Saito等将AMI即刻冠状动脉造影的病人按侧支循环的有无分为两组，侧支循环存在组的心肌细胞坏死量，心功能下降程度均低，预后良好。AMI冠状动脉内溶栓成功例，侧支循环存在的病人其心脏泵功能改善，侧支循环不健全及溶栓未成功者，其心脏泵功能低下[1]。因此，可以看出侧支循环对心肌梗死后心肌缺血有重要的防御作用。
1.1 冠状动脉侧支循环的形态学：无论是缺血性心脏病患者还是正常人的心脏，生来具有 冠状动脉之间50μm以下的侧支血管，这是死后冠状动脉造影所证实的[2]。然而冠 状动脉造影时并没有发现冠状动脉侧支循环，是由于导管床的分解能力限于100μm以上，以 及冠状动脉之间的压力差为零时，侧支循环的作用消失[3]。光镜结果表明人类冠 状动脉之间的吻合主要位于心内膜侧，但心外膜表面走行的外膜动脉也可见到。尽管心内膜 下动脉之间有侧支的吻合，但心内膜下容易导致缺血的原因是心肌内压力内膜侧要比外膜侧 高，血流向外膜侧重新分布。
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1.2 侧支血管对冠状动脉闭塞的反应性：人类生来具有冠状动脉侧支血管，但没有充分的 冠状动脉侧支循环。心肌缺血刺激可以诱导侧支循环的开放和血管新生，能达到一定程度的 预防心肌梗死发生作用。对缺血刺激的反应性与刺激的强度和持续时间的不同存在较大的差 异。
心肌缺血导致心肌的低氧状态，分泌的腺苷游离到细胞间质，扩张冠状动脉阻力血管，增加冠状动脉血流量。缺血部位的冠状动脉阻力血管完全扩张所需要的时间约10秒，10秒时冠状动脉闭塞后的反应性充血达到最大值[4]。
慢性心肌缺血时血管扩张，从血管基底膜游离血管生长因子，促进血管的新生，这是近几年 提出的侧支循环建立、血管新生的假说，侧支循环的建立和发达需要缺血刺激，其强度和时 间因人而异，捕捉侧支循环发达的速度存在困难，由于方法学的限制，至今尚不清楚。
在狗的动物实验中，频繁造成冠状动脉闭塞来观察冠状动脉侧支循环的变化，侧支循环血流 量逐渐增加，二周左右血流量呈指数函数增加[5]，这与侧支循环的血管内皮细胞 、平滑肌细胞的分裂增殖呈指数函数增加一致。冠状动脉侧支循环建立不是主动过程，而是 被动扩张后的一系列生化学变化，最终形成血管网络。
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2 冠状动脉侧支循环与血管新生
以往以物理因素来解释冠状动脉侧支循环的建立。近年来，发现侧支循环的建立不仅仅有物 理因素，具有生物活性物质也在起作用。1982年Pasky等[6]首先观察了冠状动脉侧 支循环的建立过程，从血管内皮细胞和平滑肌细胞随着脱氧核糖核酸(DNA)合成，细胞分裂 现象着眼，发现压力负荷甚低的静脉、毛细血管也存在细胞分裂，因此，他提出侧支循环的 建 立不是压力负荷所致，可能具有生物活性物质也在起作用。此后，细胞生长因子的研究被重 视而得到迅速发展。1983年Kumar等[7]报告了在心肌梗死后旧梗死巢内存在300 da l ton(300u)分子量的血管新生因子，1987年D'more与Thompson[8]发现狗心肌组织中 有肝素亲和性的内皮细胞生长因子。1989年至1990年陆续报导了aFGF及相类似的肽类物质大 量存在心肌组织中。成纤维细胞生长因子(FGF)可能就是Schaper提出的促进冠状动脉侧支循 环建立的心脏生长因子之一[9]。心脏组织中的aFGF和bFGF含量报导众说纷纭， 对两者在心脏组织中的分布及生理功能也有种种推测。
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3 FGF与血管新生
FGF是细胞增殖因子，当初发现对纤维母细胞有增殖作用而命名。后来陆续发现对血管内皮 细胞，平滑肌细胞的增殖有促进作用。对肝素有较强的亲和性，别名为Heparin blinding growthfactor (HBGF)。目前知道，aFGF(HBGF-1)，bFGF(HBGF-2),int-2,hst/kFGF,FG F-5 ,FGF-6及KFGF 7种FGF属于FGF家族系列，aFGF与bFGF均为不含糖分子量为16kD(1.6×104u)的肽类，有约56%相同氨基酸排列顺序，aFGF的等电点为5～7，bFGF的等电点为9.6，两因 子在脑、网膜、心脏等诸多器官内存在，并参与组织的分化和修复[10]。
血管新生又称之为新的血管形成过程。其形成过程是复杂的。目前认为首先是与血管内皮细 胞分泌胶原酶和纤维蛋白溶解酶活化剂等蛋白分解酶，使细胞基底膜断裂，内皮细胞反复分 裂增殖，增殖游走的内皮细胞形成管腔，管腔之间吻合形成血管网。FGF促进内皮细胞分泌 纤维蛋白溶解酶活化剂，促进内皮细胞增殖和游走。将含有bFGF的海绵植入大鼠的皮下或腹 腔，确认有强有力的血管新生作用[11]。
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1992年笔者报导了人类心脏中含有aFGF[12]。以后陆续报告了aFGF参与冠状动脉侧 支循环的建立过程[13-16]。FGF对内皮细胞有增殖作用，对平滑肌细胞增殖因子 也 有促进作用。FGF不具有细胞外分泌功能，FGF的释放是由于细胞缺血，造成细胞障碍，缺血 心肌细胞释放的FGF作用于附近的血管内皮和平滑肌细胞，通过血管新生机理，促进侧支循 环的建立。
4 心肌梗死与血管新生
心肌梗死的痊愈过程是梗死巢周边产生新生血管和结缔组织增殖。笔者曾在大鼠心脏制备心 肌梗死模型，观察心肌梗死后心脏内源性aFGF分泌的消长过程和新生血管的关系。采用免疫 组织化学染色方法，发现冠状动脉急性闭塞后24-48小时，心肌缺血区大量aFGF物质增加， 与坏死区及正常区域差异显著，随着时间推移，被染色物质形成管腔，管腔内可见血细胞的 存在[13，14]。电镜观察染色的aFGF附着在血管内皮细胞和破坏的肌原纤维表面 [15，16]。bFGF在狗的心肌梗死模型实验中也呈现与aFGF相似的结果。内田在狗的颈 动脉内插入导管，用激光方法造成冠状动脉前降支狭窄，然后造成人工栓塞，30分钟及6小 时后向冠状动脉左旋支注入bFGF10ug；闭塞前、闭塞后30分钟、6小时、1周后冠状动脉造影 ，左室造影进行比较，1周后摘除心脏，病理组织学观察。bFGF注入后，血液动力学无显著 改变，梗死1周后左室射血分数与对照组相比有显著改善，梗死面积与对照组相比有显著缩 小，同时发现冠状动脉左旋支周边新生血管增多。用类似方法造成大鼠急性下肢动脉闭塞， 也呈现血管新生作用[17]。
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如上所述，血管新生过程，主要是毛细血管网水平的形成过程，但冠状动脉侧支循环是指具有中膜平滑肌细胞的细动脉水平的血管。冠状动脉侧支循环的发展过程，通常是在血管新生过程中，伴有血流量的增大，血管内皮细胞和中膜平滑肌细胞的增殖，血管腔的扩大，内弹性板的破坏和形成的过程。FGF除直接对内皮细胞有增殖促进作用外，对平滑肌细胞有增殖作用的血小板源性生长因子(PDGF)的生成有促进作用，因此，可以间接地促进平滑肌细胞的增殖[18]。
FGF的特征是不具备内分泌作用的肽类细胞生长因子。因此，FGF向细胞外释放是由于生成细胞发生缺血，造成细胞障碍。冠状动脉狭窄或闭塞发生的心肌细胞缺血时，侧支循环程度发达，其能说明的因素之一是缺血的心肌细胞释放FGF，对周边的血管内皮细胞和平滑肌细胞的作用，通过血管新生机理，促进了侧支循环的建立。
5 心肌梗死后冠状动脉侧支循环发达
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心肌梗死发病后1个月，冠状动脉造影常可发现侧支循环的建立，但需要注意的是，由于现实的治疗方法的进步，有相当的梗塞责任血管已再通，即使发达的冠状动脉侧支循环存在， 由于冠状动脉之间的压力差不存在，也不能看到侧支循环的血流影像。
人类侧支循环的发达与否，心肌缺血刺激是不可缺少的，即使冠状动脉无有意义狭窄，但冠 状动脉痉挛造成的反复缺血发作，也有较多关于侧支循环发达的报告[19]。冠状动 脉高度狭窄，血流量低下，但侧支循环程度良好状态下，仍能够保持充分向缺血心肌提供血 流供给。
心肌梗死患者责任血管完全闭塞约有10%～30%的病人未能发现侧支循环血管的存在，这提示冠状动脉之间的压力差不足，同时也表明侧支血管的功能决不仅是解剖学的侧支循环血管的存在，也受到循环两端的压力差较大的影响[19]。
6 血管新生疗法
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动脉硬化所致的冠状动脉狭窄的治疗有β受体阻滞剂、钙拮抗剂、硝酸酯类等内科药物治疗和改善心肌缺血，提高冠状动脉储备的经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)、冠状动脉旁路移植术(CABG)等导管和手术治疗。血管新生疗法是指内科学为促进侧支循环血管的发达，保护缺血心肌为目标的新的一种治疗方法[19]。
6.1 肝素疗法：心肌缺血状态下，心肌组织生成分泌aFGF、bFGF，并游离至心肌组织间质 ，作用于血管内皮细胞和平滑肌细胞，使之增殖。肝素具有提高aFGF的活力和增加与细胞膜 受体结合的能力，从而促进血管的新生和侧支循环建立的作用[20]。肝素的这种作 用是有条件的(1)在缺血状态下，(2)体内的各种增殖因子的游离和动员[21]。
6.2 肝素治疗促进冠状动脉侧支循环建立，改善冠状动脉血流：Ejiri等[22]报 道，心肌梗死急性期使用肝素治疗，用量为185单位.公斤/日，平均使用4.5日，冠状动脉 造影结果表明，侧支循环系数显著增加。左心搏出量增加，梗死部局部缩短率优于对照组。
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肝素在临床上应用有持续静点、间歇静注和皮下注射三种方式。若保持血中肝素的稳定浓度 ，以持续静点为好。肝素在体内的半衰期为90分钟左右，因此，若要保持血中浓度的最低有 效量，每隔90分钟需静注初次量的半量，但频繁静注极不方便，所以持续静点在临床较常用 。皮下注射给药简便，但可合并肌肉出血。肝素的用量究竟多少为好，诸家的意见并不一致 ，一般用量为12 000单位/日左右；但也有主张其剂量应根据激活时间或部分促凝血酶 原激活时间结果调整，将其延长至正常值的1.5～2倍左右。
肝素治疗促进冠状动脉侧支循环的建立，改善冠状动脉储备能力的作用，用运动负荷20 1铊(201TI)心肌扫描做了定量评价。无心肌梗死既往史的劳累性心绞痛6例患者使 用肝素治疗(17±2个月)。用同一运动负荷试验，结果表明：最大运动时ST段降低由治疗前0 .15±0.02mV，到治疗后的0.05±0.02mV，得以改善。缺血指数也由治疗前的11.976± 1.722下降至5.331±1.967，表明肝素治疗可改善运动耐受能力，增加局部心肌血流量 [11]。肝素防止不稳定心绞痛进展至急性心肌梗死是有效的，对照组急性心肌梗死的 发病率占23%，而肝素治疗组的急性心肌梗死发病率为10%[23]。
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6.3 肝素治疗劳累性心绞痛的效果：藤田正俊[24]以16例劳累性心绞痛患者为对 象，观察肝素治疗前后诱发心绞痛的运动负荷耐受能力，间隔时间为13±5个月，分析了年 龄、性别、冠状动脉病变程度及心肌梗死病史的有无，结果表明，诱发心绞痛时运动负荷以 及最大负荷治疗后和治疗13个月较治疗前都有显著改善，治疗后与治疗13个月后比较，两组 间无显著差异。这表明肝素疗法的效果可长期维持。
1991年AHA年会上，有人报道了低分子量肝素具有改善运动耐受能的作用，肝素疗法增加缺 血心肌的血流量，可能为PTCA、CABG的相辅治疗手段[24]。
6.4 血管新生因子的直接应用：(1)导管投入法；(2)静脉投药法。目前尚处于试验阶段。
7 血管新生疗法的限度
, 百拇医药 肝素、aFGF、bFGF等血管生长因子的血管新生疗法在实验中得到证实，但无论哪种治疗方法 ，只能是加速侧支循环的发达，而不能增加冠状动脉血流的储备能力，也就是说血管新生疗 法对缺血部位的血流储备只能达到正常冠状动脉的50%[25]。
血管新生疗法可改善缺血心脏病患者的症状和运动耐受能，这种治疗方法的使用对缺血心脏 病患者的不断增加，而PTCA、CABG医疗费昂贵所致的支持困难的发展中国家而言，这种血 管新生疗法的意义可能更大。■
作者简介：王乐民 杨林 魏林 综述 傅世英 审校
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收稿日期：1998-09-08
修稿日期：1999-11-22, 百拇医药