高剂量EEP方案治疗晚期胃癌39例报告
作者：乐翔 薛美玲 孙桂兰 王岚
单位：乐翔(210008南京市鼓楼医院肿瘤内科)； 薛美玲(210008南京市鼓楼医院肿瘤内科)； 孙桂兰(210008南京市鼓楼医院肿瘤内科)； 王岚(210008南京市鼓楼医院肿瘤内科)
关键词：
江苏医药000146 以鬼臼乙叉甙(Etopside，Vp-16)、阿霉素(Doxorubicin，ADM)和顺铂(Cisplatin，PDD)组成的EAP方案是迄今为止治疗晚期胃癌疗效最高的方案，但由于该方案骨髓抑制严重，限制了其应用。我院自1994年1月至1998年12月应用高剂量EEP(Vp-16，EPI，PDD)方案，G-CSF支持治疗晚期胃癌，现报告如下。
一、材料与方法
1.病例选择：病例入选标准为年龄18～75岁，病理学诊断为胃癌，TNM分期为Ⅲb和Ⅳ，未行手术或仅行姑息性减瘤手术，且有可测量病灶，KPS≥50’，心肺肝肾功能基本正常，白细胞≥4.0×109/L和血小板≥80.0×109/L的初治病人，患者本人同意参加临床试验。排除标准是哺乳和妊娠期妇女以及试验治疗阶段使用EEP方案以外的化疗方案患者。
, 百拇医药
2.化疗方案：Vp-16 140mg/m2d1-4，EPI 80mg/m2d1或40mg/m2d1-2PDD 35mg/m2d1-3，21天为一治疗周期，每例至少连续完成2周期化疗。伴有恶性腹水患者，静脉化疗前24～48小时抽尽腹水，注入含有80mg/m2PDD40～45℃生理盐水2000ml，腹腔内保留4小时后再引出。
3.辅助治疗：恩丹烯酮或康泉与地塞米松结合预防化疗引起的呕吐。第一治疗周期白细胞下降到<1.0×109/L以下用G-CSF治疗，第一治疗周期白细胞下降到≤2.0×109/L的病例在第二治疗周期化疗末次用药48小时后用G-CSF防治白细胞下降。G-CSF2.5～3μg/kg，皮下注射，每日一次，直至连续两次白细胞升至10.0109/L以上。化疗期间血小板下降至<25109/L以下者可输注血小板10单位，隔日一次，并同服强的松20mg，每日一次，直至血小板升至>50109/L以上。Hb低于80g/L可输新鲜血400ml。
, 百拇医药
4.疗效评价：根据WHO制定4级客观疗效标准(CR.PR.SD PD)，5度毒性分级标准(0、1、2、3、4度)和KPS积分评价总反应率RR(CR+PR)，化疗毒性和体力状况。
二、结果
39例病人符合入组标准接受高剂量EEP方案化疗，共完成115个治疗周期，36例完成2周期治疗，可进行疗效毒性等综合评价，其中20例完成了4周期治疗，每例平均3.1个周期。另3例因经济原因未完成2周期治疗退出临床试验。36例病例中位年龄51岁(18～72岁)，男27例、女9例，Ⅲb 9例，Ⅳ27例，未手术25例，姑息性减瘤手术11例，中分化腺癌13例，低分化腺癌11例，粘液腺癌10例，印戒细胞癌2例。KPS 50’19例，60’10例，70’6例，80’1例，36例中伴有恶性腹水16例。
1.临床疗效：在完成2周期EEP方案化疗的36例中，CR4例，PR20 ，SD6例，PD6例，RR(CR+PR)66.6%，16例行腹腔大容量化疗病人中，腹水CR9例，PR4例，SD2例，PD1例，腹水RR81.3%，其它影响疗效因素分析见表1。
, 百拇医药
表1 EEP方案疗效及主要影响疗效的因素分析 影响因素
n
疗 效 (例数)
RR(CR+PR)%
CR
PR
SD
PD
临床分期
Ⅲb
9
2
, 百拇医药
6
1
0
88.8*
Ⅳ
27
2
14
5
6
55.5
姑息性减瘤术
未手术
, 百拇医药
25
2
13
4
6
60.0*
已手术
11
2
7
2
0
81.8
, 百拇医药 病理类型
中分化腺癌
13
1
9
2
1
76.9
低分化腺癌
11
2
6
1
2
, 百拇医药
72.7
粘液腺癌
10
1
5
3
1
60.0
印戎细胞癌
2
0
0
0
2
, 百拇医药
0.0
恶性腹水
伴恶性腹水
16
1
6
3
6
43.7*
无恶性腹水
20
3
14
, 百拇医药
3
0
85.0
KPS
≤50
19
1
8
4
6
47.3*
≥60
17
, http://www.100md.com
3
12
2
0
85.0
*P<0.01
2.缓解期及生存期：22例化疗有效病例中，中位缓解期10个月，其中姑息性减瘤手术病例13个月，未手术病例8个月，全组中位生存期13个月，化疗有效者18个月，化疗无效者4.5个月，姑息性减瘤手术且化疗有效者达21个月，获CR4例，有3例已分别无瘤生存56个月，27个月和25个月。目前仍存活；另1例死于11个月后腹腔广泛转移复发。
3.毒性反应：第1化疗周期白细胞减少3～4度达88.8%，白细胞降至最低点的中位时间为化疗开始后第10天，第2周期采用G-CSF防治白细胞减少，3～4度白细胞减少为38.8%。第1和第2周期3～4度血小板减少分别为41.6%和55.5%，血小板降至最低点中位时间为化疗开始后第12天。由于采用G-CSF和输注血小板，36例病人按期完成2周期化疗。其中6例65岁以上老年病例心电图出现T波改变和S-T段轻度下移，大部分病人均有2～3度脱发，7例出现2～3度呕吐，10例出现2～3度便秘，这些毒性作用经对症治疗和化疗停药后均可逐步恢复。
, 百拇医药
4.体力状况(KPS)：化疗有效者化疗后KPS提高者95.4%(22/24)，下降4.6%(2/24)，化疗无效者化疗后KPS提高者仅16.6%(2/12)，下降83.4%(10/12)，有显著性差异(P<0.01)。
三、讨论
晚期胃癌预后极差，中位生存期仅3～6个月。有实验证明Vp-16，ADM和PDD之间有协同抗癌作用。1993年，日本Suzuki等首次报道使用大剂量EAP方案加用自体骨髓移植、G-CSF、输注血小板、输血和静脉营养等综合疗法治疗10例晚期胃癌，9例可评价病例中8例PR，RR89%。
与ADM相比，EPI在相同剂量时，与ADM有相同的抗癌活性，而血液毒性小20%，非血液毒性小35%，心脏毒性小44%。本试验用EPI取代ADM的EEP方案其平均相对剂量强度(RDI)是PreusserEAP方案的1.62倍，是SuzukiEAP方案的0.71倍，取得了66.6%RR，中位生存期13个月，这说明适当提高药物剂量，可提高近期客观疗效和延长生存期。本试验中Ⅲb，姑息性减瘤术和KPS≥60’三组RR分别为88.8%，81.8%和88.2%，伴有恶性腹水组的病人尽管腹水的RR达88.1%，但综合评价RR仅43.7%，印戒细胞癌化疗无效。以上资料提示，选择肿瘤负荷小，KPS积分高的初治期胃癌实施高剂量EEP方案可进一步提高疗效。
本组EEP方案使3～4度白细胞减少达88.8%，3～4度血小板减少达55.5%，说明该剂量下骨髓造血功能仅属严重抑制而非完全毁损，在无骨髓或外周血干细胞移植的情况下，通过G-CSF保护，适当输注血小板和输血等支持治疗，病人完全可以按期完成化疗。但该方案治疗费用较高，临床使用受到一定限制。■, http://www.100md.com
单位：乐翔(210008南京市鼓楼医院肿瘤内科)； 薛美玲(210008南京市鼓楼医院肿瘤内科)； 孙桂兰(210008南京市鼓楼医院肿瘤内科)； 王岚(210008南京市鼓楼医院肿瘤内科)
关键词：
江苏医药000146 以鬼臼乙叉甙(Etopside，Vp-16)、阿霉素(Doxorubicin，ADM)和顺铂(Cisplatin，PDD)组成的EAP方案是迄今为止治疗晚期胃癌疗效最高的方案，但由于该方案骨髓抑制严重，限制了其应用。我院自1994年1月至1998年12月应用高剂量EEP(Vp-16，EPI，PDD)方案，G-CSF支持治疗晚期胃癌，现报告如下。
一、材料与方法
1.病例选择：病例入选标准为年龄18～75岁，病理学诊断为胃癌，TNM分期为Ⅲb和Ⅳ，未行手术或仅行姑息性减瘤手术，且有可测量病灶，KPS≥50’，心肺肝肾功能基本正常，白细胞≥4.0×109/L和血小板≥80.0×109/L的初治病人，患者本人同意参加临床试验。排除标准是哺乳和妊娠期妇女以及试验治疗阶段使用EEP方案以外的化疗方案患者。
, 百拇医药
2.化疗方案：Vp-16 140mg/m2d1-4，EPI 80mg/m2d1或40mg/m2d1-2PDD 35mg/m2d1-3，21天为一治疗周期，每例至少连续完成2周期化疗。伴有恶性腹水患者，静脉化疗前24～48小时抽尽腹水，注入含有80mg/m2PDD40～45℃生理盐水2000ml，腹腔内保留4小时后再引出。
3.辅助治疗：恩丹烯酮或康泉与地塞米松结合预防化疗引起的呕吐。第一治疗周期白细胞下降到<1.0×109/L以下用G-CSF治疗，第一治疗周期白细胞下降到≤2.0×109/L的病例在第二治疗周期化疗末次用药48小时后用G-CSF防治白细胞下降。G-CSF2.5～3μg/kg，皮下注射，每日一次，直至连续两次白细胞升至10.0109/L以上。化疗期间血小板下降至<25109/L以下者可输注血小板10单位，隔日一次，并同服强的松20mg，每日一次，直至血小板升至>50109/L以上。Hb低于80g/L可输新鲜血400ml。
, 百拇医药
4.疗效评价：根据WHO制定4级客观疗效标准(CR.PR.SD PD)，5度毒性分级标准(0、1、2、3、4度)和KPS积分评价总反应率RR(CR+PR)，化疗毒性和体力状况。
二、结果
39例病人符合入组标准接受高剂量EEP方案化疗，共完成115个治疗周期，36例完成2周期治疗，可进行疗效毒性等综合评价，其中20例完成了4周期治疗，每例平均3.1个周期。另3例因经济原因未完成2周期治疗退出临床试验。36例病例中位年龄51岁(18～72岁)，男27例、女9例，Ⅲb 9例，Ⅳ27例，未手术25例，姑息性减瘤手术11例，中分化腺癌13例，低分化腺癌11例，粘液腺癌10例，印戒细胞癌2例。KPS 50’19例，60’10例，70’6例，80’1例，36例中伴有恶性腹水16例。
1.临床疗效：在完成2周期EEP方案化疗的36例中，CR4例，PR20 ，SD6例，PD6例，RR(CR+PR)66.6%，16例行腹腔大容量化疗病人中，腹水CR9例，PR4例，SD2例，PD1例，腹水RR81.3%，其它影响疗效因素分析见表1。
, 百拇医药
表1 EEP方案疗效及主要影响疗效的因素分析 影响因素
n
疗 效 (例数)
RR(CR+PR)%
CR
PR
SD
PD
临床分期
Ⅲb
9
2
, 百拇医药
6
1
0
88.8*
Ⅳ
27
2
14
5
6
55.5
姑息性减瘤术
未手术
, 百拇医药
25
2
13
4
6
60.0*
已手术
11
2
7
2
0
81.8
, 百拇医药 病理类型
中分化腺癌
13
1
9
2
1
76.9
低分化腺癌
11
2
6
1
2
, 百拇医药
72.7
粘液腺癌
10
1
5
3
1
60.0
印戎细胞癌
2
0
0
0
2
, 百拇医药
0.0
恶性腹水
伴恶性腹水
16
1
6
3
6
43.7*
无恶性腹水
20
3
14
, 百拇医药
3
0
85.0
KPS
≤50
19
1
8
4
6
47.3*
≥60
17
, http://www.100md.com
3
12
2
0
85.0
*P<0.01
2.缓解期及生存期：22例化疗有效病例中，中位缓解期10个月，其中姑息性减瘤手术病例13个月，未手术病例8个月，全组中位生存期13个月，化疗有效者18个月，化疗无效者4.5个月，姑息性减瘤手术且化疗有效者达21个月，获CR4例，有3例已分别无瘤生存56个月，27个月和25个月。目前仍存活；另1例死于11个月后腹腔广泛转移复发。
3.毒性反应：第1化疗周期白细胞减少3～4度达88.8%，白细胞降至最低点的中位时间为化疗开始后第10天，第2周期采用G-CSF防治白细胞减少，3～4度白细胞减少为38.8%。第1和第2周期3～4度血小板减少分别为41.6%和55.5%，血小板降至最低点中位时间为化疗开始后第12天。由于采用G-CSF和输注血小板，36例病人按期完成2周期化疗。其中6例65岁以上老年病例心电图出现T波改变和S-T段轻度下移，大部分病人均有2～3度脱发，7例出现2～3度呕吐，10例出现2～3度便秘，这些毒性作用经对症治疗和化疗停药后均可逐步恢复。
, 百拇医药
4.体力状况(KPS)：化疗有效者化疗后KPS提高者95.4%(22/24)，下降4.6%(2/24)，化疗无效者化疗后KPS提高者仅16.6%(2/12)，下降83.4%(10/12)，有显著性差异(P<0.01)。
三、讨论
晚期胃癌预后极差，中位生存期仅3～6个月。有实验证明Vp-16，ADM和PDD之间有协同抗癌作用。1993年，日本Suzuki等首次报道使用大剂量EAP方案加用自体骨髓移植、G-CSF、输注血小板、输血和静脉营养等综合疗法治疗10例晚期胃癌，9例可评价病例中8例PR，RR89%。
与ADM相比，EPI在相同剂量时，与ADM有相同的抗癌活性，而血液毒性小20%，非血液毒性小35%，心脏毒性小44%。本试验用EPI取代ADM的EEP方案其平均相对剂量强度(RDI)是PreusserEAP方案的1.62倍，是SuzukiEAP方案的0.71倍，取得了66.6%RR，中位生存期13个月，这说明适当提高药物剂量，可提高近期客观疗效和延长生存期。本试验中Ⅲb，姑息性减瘤术和KPS≥60’三组RR分别为88.8%，81.8%和88.2%，伴有恶性腹水组的病人尽管腹水的RR达88.1%，但综合评价RR仅43.7%，印戒细胞癌化疗无效。以上资料提示，选择肿瘤负荷小，KPS积分高的初治期胃癌实施高剂量EEP方案可进一步提高疗效。
本组EEP方案使3～4度白细胞减少达88.8%，3～4度血小板减少达55.5%，说明该剂量下骨髓造血功能仅属严重抑制而非完全毁损，在无骨髓或外周血干细胞移植的情况下，通过G-CSF保护，适当输注血小板和输血等支持治疗，病人完全可以按期完成化疗。但该方案治疗费用较高，临床使用受到一定限制。■, http://www.100md.com