软组织肿瘤分子生物学研究进展
作者：郑颂国 张仁元 朱雄增
单位：(上海医科大学肿瘤医院分子生物学实验室 200032)
关键词：软组织肿瘤；分子生物学；综述文献
临床与实验病理学杂志000118 中图分类号 R738.6
文献标识码 A
文章编号 1001-7399(2000)01-0058-03
软组织是人体内分布最为广泛的组织，它一般指来自中胚层，有些来自神经外胚层的组织，主要包括除淋巴造血组织、骨组织和神经胶质组织外的非上皮性组织。软组织肿瘤大多分布于头颈部、四肢、躯干，纵膈及腹膜后等处，内脏器官发生者亦不少见，故在外科病理学中，软组织肿瘤亦较为常见。软组织肿瘤发生率大约1/10万～2/10万，大约占所有肿瘤的1%，占所有肿瘤死亡病人的2%。
, http://www.100md.com
在外科病理诊断中，由于软组织肿瘤分布广，类型多，肿瘤细胞形态及结构相似，良恶性分界困难，分化差的恶性肿瘤组织起源的确定更为困难。因此，软组织肿瘤的诊断和鉴别诊断是阻碍软组织肿瘤外科病理发展的重要因素，而其正确诊断和早期诊断对软组织肿瘤病人的治疗及预后有相当重要的意义。
近20年来，各种新技术的发展为提高软组织肿瘤病人的诊断提供了重要的辅助手段。如电镜观察，在分化差的透明细胞肉瘤中若见到瘤细胞内含有黑色素小体或前黑色素小体，即可确诊为软组织的黑色素瘤。又如70年代中期建立的免疫组织化学技术为软组织肿瘤的诊断带来了很大帮助，其在鉴别软组织恶性肿瘤的组织起源或分化表型上，具有重要的作用。由于免疫组织化学技术可以使用多种单克隆和多克隆抗体，而这些抗体又能成为上皮组织、间叶组织、纤维细胞、肌细胞、神经细胞、组织细胞等的特异性标志物，因此，运用这些抗体进行联合标记，有助于鉴别软组织恶性肿瘤的组织起源。但是电镜和免疫组织化学技术又有很大的局限性，绝大多数软组织肿瘤并无特征性的超微结构，免疫组织化学技术对软组织肿瘤的良恶性鉴别诊断价值不大；而且，很多抗体有交叉反应，特异性不高，而且无法定量，这些都影响了它们的应用。
, 百拇医药
近10余年来，肿瘤的分子生物学技术研究发展很快，虽然与乳腺癌、结肠癌、白血病和淋巴瘤相比，软组织肿瘤的分子生物学研究相对滞后，但无论如何，仍取得了一些关键性的进展。具体表现在：(1)已有可靠的证据表明，有些遗传性疾病容易并发软组织肿瘤，而且部分这些遗传易感相关基因已被克隆。(2)细胞遗传学分析显示，某些特殊类型软组织肿瘤有特异的染色体变化，而且这种变化对其诊断，甚至对部分肿瘤的预后都有极其重要的作用。(3)某些软组织肿瘤的发生与一些重要功能基因的变化(如突变，缺失等引起的功能基因变化)相关，这些变化能够通过细胞遗传学和分子生物学等技术得以检测。
笔者就分子生物学对软组织肿瘤的疾病发生，辅助诊断，估计预后以及其它方面的应用价值进行综述。
1 软组织肿瘤发生的分子机制
肿瘤的发生是伴有体细胞中基因改变累积的多阶段过程。肿瘤经过癌前病变进展到明显的肿瘤，然后浸润，转移，这都是控制细胞增殖和死亡的基因突变后，获得选择性生长优势的体细胞经过多轮失控性克隆性生长的结果〔1〕。具有遗传易感性的细胞内基因(染色体或DNA)常有不稳定性特性，因此，某些遗传性疾病容易并发软组织肿瘤。Von Recklinghausen神经纤维瘤病(NF1)是一典型的常染色体显性遗传性疾病，其常常伴发恶性周围神经鞘瘤和其它另一些肉瘤〔2〕。连锁分析显示，NF1基因位于17号染色体长臂近端(17q11.2)，该基因的产物-Neurofibromin，有一个GTP酶活化相关的蛋白决定端，在正常细胞中，它可能作为p21ras上游调控子来调节p21ras的功能作用，当NF1基因发生突变、缺失或插入时，会通过异常的Neurofibromin来调控p21ras的功能作用，进而影响细胞的增殖，通过多阶段累积过程，最终导致肉瘤的发生。因此，在恶性周围神经鞘瘤中检测NF1基因很有意义。
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连锁分析为确定遗传性疾病基因提供了一个重要的筛选途径，神经纤维瘤病为这种分析提供了很好的佐证。连锁分析Li-Fraumeni综合征，Beckwith-Wiedemann综合征，不仅可以发现伴发软组织肿瘤的特异性基因变化，而且可帮助临床病理诊断，并为发展可能的新的治疗方法奠定基础。
2 软组织肿瘤的细胞遗传学和分子诊断
随着细胞遗传学和分子生物学技术的发展，越来越多的证据表明许多软组织肿瘤有特异的染色体转位形成的融合基因，这些基因绝大多数都与相关的软组织肿瘤的发生有关，检测这些基因，不仅有助于分析该类软组织肿瘤发生的分子生物学机制，而且对辅助常规临床病理诊断具有很大的价值，具体分述如下。
2.1 横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma, RMS) 通过光镜形态，结合免疫组织化学技术一般能够解决RMS的病理诊断问题，但若分化很差或活检标本过小，常常会引起诊断困难，对如此病人，或解决残存的微小病灶，PCR为基础的分子生物学技术成为有用的辅助诊断工具。肌蛋白，α,γ AchR(胎儿型乙酰胆碱受体)是RMS特异性免疫组织化学技术标志物，但在mRNA水平它们意义并不相同。实际研究发现，肌蛋白mRNA与AchRmRNA在胚胎型和腺泡型RMS中100%表达，但是，肌蛋白mRNA在正常组织、正常人的其它组织以及儿童的肿瘤组织中均有较高的表达。
, 百拇医药
骨骼肌烟酰AchR是一含有4个亚单位的5聚化合物管状结构〔3〕。在神经肌肉连接的发展过程中，胎儿型AchR(α2βγδ)逐渐变成成人型(α2βεδ)构型，特征是γ亚单位被ε亚单位所取代。出生以后，胎儿型AchR仅仅局限于胸腺的肌样细胞和一些眼外的肌纤维中。若正常组织去分化变成肿瘤组织，AchRγ型会出现再表达〔4〕。由于RMS含有未成熟的和非神经支配的成肌细胞，这就毫不奇怪，用胎儿型AchR，尤其是它的γ亚单位，作为RMS特异性的标志物。但无论如何，免疫组织化学技术检测RMS中AchRγ型蛋白的表达敏感性很低〔5〕，相反，若用RT-PCR技术，检测RMS中AchRγ型mRNA的表达，则可以很好的帮助RMS进行诊断和鉴别诊断，实际研究结果发现，AchRγ型mRNA在RMS中近100%有表达，而在非RMS，正常肌组织和另一些正常组织中罕见，基本上不表达〔6〕。
2.2 滑膜肉瘤(synovial sarcoma) 滑膜肉瘤为一种临床上和细胞形态上比较容易确诊的软组织肿瘤，它比较多的出现在青少年，发病部位主要邻近大关节，尤其是膝关节区，若手术周围有不确定因素，复发率很高，大约有1/2的病人会出现复发。准确和快速诊断对临床处理非常重要，但实际上，滑膜肉瘤的形态学诊断和分类有时仍然困难，原因是镜下形态多变，各亚型间相互交叉。双相型滑膜肉瘤比较容易诊断，而单相性纤维型必须与纤维肉瘤，恶性神经鞘瘤，上皮样肉瘤，和透明细胞肉瘤相鉴别，低分化型也易与一些小圆细胞肿瘤相区别。使用keratin和EMA抗体进行免疫组织化学技术标记是一有用的技术，但是若镜下见到的为梭形细胞，标记keratin呈明显阳性，又无明显的上皮样结构，此时，特别需要更加客观的诊断指标。
, 百拇医药
细胞遗传学上，>80%以上的滑膜肉瘤可见染色体(X；18)(p11.2；q11.2)的相互转位，而且是滑膜肉瘤所特有的。t(X；18)断裂点已被克隆，转位的结果导致位于18q11.2的SYT基因融合到Xp11.2上的SSX1或SSX2基因上，这种基因的重排产生了一个嵌合型SYT-SSX基因转录片断，这种转录片断不仅与滑膜肉瘤的发生有关，而且也是滑膜肉瘤的特异性标记物〔7，8〕。
2.3 脂肪肉瘤 脂肪肉瘤是成人常见的软组织肿瘤之一，其好发于浅层或脏器端部及后腹膜深部软组织，通常病理形态上诊断并不困难。最近的研究认为，圆形细胞脂肪肉瘤可能是粘液型的低分化形式，原因是同一病变部位基本上见不到两种亚型同时出现，而细胞遗传学又确确实实证明此两种均出现12和16号染色体的易位〔9，10〕。超过90%的粘液和圆形细胞性脂肪肉瘤有染色体易位t(12；16)(q13；p11)的特征，易位的结果导致在12号染色体上出现CHOP融合基因和在12号染色体上出现TLS/FUS基因。CHOP基因又名GADD153，能编码C/EBP(CCAAT/增强子结合蛋白)家族的一种蛋白成分，在脂肪细胞的分化中起主要作用，TLS/FUS-CHOP融合蛋白在体外有转化生长作用，可能是一种转录激活因子〔11，12〕。因此，这种融合蛋白可能会异常激活它的靶基因，而在粘液型和圆形细胞型脂肪肉瘤的发生中起重要作用。Hisaoka等应用RT-PCR技术发现18例粘液型和圆形细胞型脂肪肉瘤石蜡包埋组织中有16例出现TLS/FUS-CHOP融合基因的特异性扩增片断，这些片断并通过寡核苷酸序列分析而证实。可以作出结论，t(12;6)(q13;p11)染色体相互转位是粘液型和圆形细胞型脂肪肉瘤的一个主要特征，由此易位而形成的TLS/FUS-CHOP融合基因是脂肪肉瘤分子诊断的一个重要标志。
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2.4 其它 除以上几种常见软组织肿瘤外，仍然还有一些其它类型的软组织肿瘤呈现出特异性的分子标志物，恶性纤维组织细胞瘤，脂肪瘤，平滑肌瘤以及Ewing瘤等，均有自己相应的特异性染色体易位，具体详见下表1。
表1 常见软组织肿瘤特异性染色体易位 肿瘤类型
染色体易位
腺泡状横纹肌肉瘤
t(2;13)(q37;q14)
胚胎性横纹肌肉瘤
del 11p15
粘液性脂肪肉瘤
t(12;16)(q13;p11)
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脂肪瘤
t(3;12)(q27～28;q13～14)
t(12;各种)(q13～14;各种)
平滑肌瘤
t(12;14)(q14～15;q23)
t(1;2)(p36;p24)
滑膜肉瘤
t(X;18)(p11;p11)
恶性纤维组织细胞瘤
t(19;?)(p13;?)
腹内纤维组织增生性小园细胞肿瘤
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t(11;22)(p13;q12)
隆突性皮肤纤维肉瘤和巨细胞纤维
+r17和22
母细胞瘤
t(17;22)(q22;q13)
透明细胞肉瘤
t(12;22)(q13;q12)
Ewing瘤
t(11;22)(q24;q12)
t(21;22)(q21;q12)
3 其它
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分子生物学技术不仅有助于软组织肿瘤的良恶性和组织起源的确定，而且对某一软组织肿瘤的各个亚型的确定也有重要价值，例如，腺泡状RMS已被发现有下列特征性染色体易位：t(2;13)(q35;q14)和t(1;13)(p36;q14)〔13〕。通过染色体物理学图谱分析，发现1号和2号染色体断裂点基因分别为PAX7和PAX3，它们与13号染色体上FKHR基因形成PAX3-FKHR与PAX7-FKHR融合基因，检测此融合基因的转录片断，有助于腺泡型RMS的明确诊断，因为胚胎型RMS并无此特异性染色体易位。同理，检测TLS/FUS-CHOP融合基因有助于粘液性和圆形细胞性脂肪肉瘤的诊断，细胞遗传学和分子生物学技术研究软组织肿瘤除了帮助阐明病因，确定组织起源，鉴别良恶性及区分各亚型外，也为软组织肿瘤的治疗提供了新的思路，染色体易位的结果是导致产生一个新的融合基因，同时，也会引起正常的功能基因的丢失，若能用基因替代疗法将有助于软组织肿瘤的治疗。另外，大量研究发现p53基因的变化不仅可能与软组织肿瘤的发生相关，而且可能与估计软组织肿瘤的预后有关。
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作者简介：郑颂国，男，37岁，副教授
参考文献
1，Wright EG. Inherited and inducible chromosomal instability: A fragile bridge between genome integrity mechanisms and tumourigenesis. J Pathol, 1999;187:19
2，Gutmann DH, Collins FS. Recent progress toward understanding the molecular biology of von Recklinghausen neurofibromatosis. Ann Neurol, 1992;31:555
3，Whiting PJ, Vincent A, Schluep M et al. Monoclonal antibodies that distinguish between normal and denervated human acetylcholine receptor. J Neuroimmunol, 1986;11:223
, 百拇医药
4，Gattenlohner S, Muller-Hermelink HK, Marx A. Polymerase chain reaction-based diagnosis of rhabdomyosarcomas in comparision of fetel type acetylcholine receptor subunits and myogenin. Diagn Mol Pathol, 1998;7:129
5，Andreetta F, Baggi F, Antozzi C et al. Acetylcholine receptor α-subunit isoforms are differentially expressed in thymuses from myasthenie patients. Am J Pathol, 1997;150:341
6，Wang NP, Marx J, McNutt MA et al. Expression of myogenic regulatory proteins (myogenin and myoD1) in small blue round cell tumors of childhood. Am J Pathol, 1995;147:1799
, 百拇医药
7，Clark J, Rocques PJ, Crew AJ et al. Identification of novel genes, SYT and SSX, involved in the t(X;18)(p11.2;q11.2) translocation found in human synovial sarcoma. Nat Genet, 1994;7:502
8，Hiraga H, Nojima T, Abe S et al. Diagnosis of synovial sarcoma with the reverse transcriptase-polymerase chain reaction: Analysis of 84 soft tissue and bone tumors. Diagn Mol Pathol, 1998;7:102
9，Fletcher CDM, Akerman M, Dalcin P et al. Correlation between clincopathological features and karyotype in lipomatous tumors: A report of 178 cases from the chromosomes and morphology (CHAMP) collaborative study group. Am J Pathol, 1996;148:623
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10，Knight JC, Renwick PJ, Dalcin P et al. Translocation t(12;16)(q13;p11) in myxoid liposarcoma and round cell liposarcoma: Molecular and cytogenetic analysis. Cancer Res, 1995;55:24
11，Sanchez GI, Rabbitts TH. Transcription activation by TAL1 and FUS-CHOP proteins expressed in acute malignancies as a result of chromosomal abnormalities. Proc Natl Acad Sci USA, 1994;91:7869
12，Tallini G, Akerman M, Dalcin P et al. Combined morpkhologic and karytypic study of 28 myxoid liposarcomas. Implications for a revised morphologic typing. A report from the CHAMP group. Am J Surg Pathol, 1996;20:1047
13，Shipley J, Crew J， Gusterson B. The molecular biology of soft tissue sarcomas. Eur J Cancer, 1993;29A:2054
收稿日期：1999-04-26, 百拇医药
单位：(上海医科大学肿瘤医院分子生物学实验室 200032)
关键词：软组织肿瘤；分子生物学；综述文献
临床与实验病理学杂志000118 中图分类号 R738.6
文献标识码 A
文章编号 1001-7399(2000)01-0058-03
软组织是人体内分布最为广泛的组织，它一般指来自中胚层，有些来自神经外胚层的组织，主要包括除淋巴造血组织、骨组织和神经胶质组织外的非上皮性组织。软组织肿瘤大多分布于头颈部、四肢、躯干，纵膈及腹膜后等处，内脏器官发生者亦不少见，故在外科病理学中，软组织肿瘤亦较为常见。软组织肿瘤发生率大约1/10万～2/10万，大约占所有肿瘤的1%，占所有肿瘤死亡病人的2%。
, http://www.100md.com
在外科病理诊断中，由于软组织肿瘤分布广，类型多，肿瘤细胞形态及结构相似，良恶性分界困难，分化差的恶性肿瘤组织起源的确定更为困难。因此，软组织肿瘤的诊断和鉴别诊断是阻碍软组织肿瘤外科病理发展的重要因素，而其正确诊断和早期诊断对软组织肿瘤病人的治疗及预后有相当重要的意义。
近20年来，各种新技术的发展为提高软组织肿瘤病人的诊断提供了重要的辅助手段。如电镜观察，在分化差的透明细胞肉瘤中若见到瘤细胞内含有黑色素小体或前黑色素小体，即可确诊为软组织的黑色素瘤。又如70年代中期建立的免疫组织化学技术为软组织肿瘤的诊断带来了很大帮助，其在鉴别软组织恶性肿瘤的组织起源或分化表型上，具有重要的作用。由于免疫组织化学技术可以使用多种单克隆和多克隆抗体，而这些抗体又能成为上皮组织、间叶组织、纤维细胞、肌细胞、神经细胞、组织细胞等的特异性标志物，因此，运用这些抗体进行联合标记，有助于鉴别软组织恶性肿瘤的组织起源。但是电镜和免疫组织化学技术又有很大的局限性，绝大多数软组织肿瘤并无特征性的超微结构，免疫组织化学技术对软组织肿瘤的良恶性鉴别诊断价值不大；而且，很多抗体有交叉反应，特异性不高，而且无法定量，这些都影响了它们的应用。
, 百拇医药
近10余年来，肿瘤的分子生物学技术研究发展很快，虽然与乳腺癌、结肠癌、白血病和淋巴瘤相比，软组织肿瘤的分子生物学研究相对滞后，但无论如何，仍取得了一些关键性的进展。具体表现在：(1)已有可靠的证据表明，有些遗传性疾病容易并发软组织肿瘤，而且部分这些遗传易感相关基因已被克隆。(2)细胞遗传学分析显示，某些特殊类型软组织肿瘤有特异的染色体变化，而且这种变化对其诊断，甚至对部分肿瘤的预后都有极其重要的作用。(3)某些软组织肿瘤的发生与一些重要功能基因的变化(如突变，缺失等引起的功能基因变化)相关，这些变化能够通过细胞遗传学和分子生物学等技术得以检测。
笔者就分子生物学对软组织肿瘤的疾病发生，辅助诊断，估计预后以及其它方面的应用价值进行综述。
1 软组织肿瘤发生的分子机制
肿瘤的发生是伴有体细胞中基因改变累积的多阶段过程。肿瘤经过癌前病变进展到明显的肿瘤，然后浸润，转移，这都是控制细胞增殖和死亡的基因突变后，获得选择性生长优势的体细胞经过多轮失控性克隆性生长的结果〔1〕。具有遗传易感性的细胞内基因(染色体或DNA)常有不稳定性特性，因此，某些遗传性疾病容易并发软组织肿瘤。Von Recklinghausen神经纤维瘤病(NF1)是一典型的常染色体显性遗传性疾病，其常常伴发恶性周围神经鞘瘤和其它另一些肉瘤〔2〕。连锁分析显示，NF1基因位于17号染色体长臂近端(17q11.2)，该基因的产物-Neurofibromin，有一个GTP酶活化相关的蛋白决定端，在正常细胞中，它可能作为p21ras上游调控子来调节p21ras的功能作用，当NF1基因发生突变、缺失或插入时，会通过异常的Neurofibromin来调控p21ras的功能作用，进而影响细胞的增殖，通过多阶段累积过程，最终导致肉瘤的发生。因此，在恶性周围神经鞘瘤中检测NF1基因很有意义。
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连锁分析为确定遗传性疾病基因提供了一个重要的筛选途径，神经纤维瘤病为这种分析提供了很好的佐证。连锁分析Li-Fraumeni综合征，Beckwith-Wiedemann综合征，不仅可以发现伴发软组织肿瘤的特异性基因变化，而且可帮助临床病理诊断，并为发展可能的新的治疗方法奠定基础。
2 软组织肿瘤的细胞遗传学和分子诊断
随着细胞遗传学和分子生物学技术的发展，越来越多的证据表明许多软组织肿瘤有特异的染色体转位形成的融合基因，这些基因绝大多数都与相关的软组织肿瘤的发生有关，检测这些基因，不仅有助于分析该类软组织肿瘤发生的分子生物学机制，而且对辅助常规临床病理诊断具有很大的价值，具体分述如下。
2.1 横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma, RMS) 通过光镜形态，结合免疫组织化学技术一般能够解决RMS的病理诊断问题，但若分化很差或活检标本过小，常常会引起诊断困难，对如此病人，或解决残存的微小病灶，PCR为基础的分子生物学技术成为有用的辅助诊断工具。肌蛋白，α,γ AchR(胎儿型乙酰胆碱受体)是RMS特异性免疫组织化学技术标志物，但在mRNA水平它们意义并不相同。实际研究发现，肌蛋白mRNA与AchRmRNA在胚胎型和腺泡型RMS中100%表达，但是，肌蛋白mRNA在正常组织、正常人的其它组织以及儿童的肿瘤组织中均有较高的表达。
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骨骼肌烟酰AchR是一含有4个亚单位的5聚化合物管状结构〔3〕。在神经肌肉连接的发展过程中，胎儿型AchR(α2βγδ)逐渐变成成人型(α2βεδ)构型，特征是γ亚单位被ε亚单位所取代。出生以后，胎儿型AchR仅仅局限于胸腺的肌样细胞和一些眼外的肌纤维中。若正常组织去分化变成肿瘤组织，AchRγ型会出现再表达〔4〕。由于RMS含有未成熟的和非神经支配的成肌细胞，这就毫不奇怪，用胎儿型AchR，尤其是它的γ亚单位，作为RMS特异性的标志物。但无论如何，免疫组织化学技术检测RMS中AchRγ型蛋白的表达敏感性很低〔5〕，相反，若用RT-PCR技术，检测RMS中AchRγ型mRNA的表达，则可以很好的帮助RMS进行诊断和鉴别诊断，实际研究结果发现，AchRγ型mRNA在RMS中近100%有表达，而在非RMS，正常肌组织和另一些正常组织中罕见，基本上不表达〔6〕。
2.2 滑膜肉瘤(synovial sarcoma) 滑膜肉瘤为一种临床上和细胞形态上比较容易确诊的软组织肿瘤，它比较多的出现在青少年，发病部位主要邻近大关节，尤其是膝关节区，若手术周围有不确定因素，复发率很高，大约有1/2的病人会出现复发。准确和快速诊断对临床处理非常重要，但实际上，滑膜肉瘤的形态学诊断和分类有时仍然困难，原因是镜下形态多变，各亚型间相互交叉。双相型滑膜肉瘤比较容易诊断，而单相性纤维型必须与纤维肉瘤，恶性神经鞘瘤，上皮样肉瘤，和透明细胞肉瘤相鉴别，低分化型也易与一些小圆细胞肿瘤相区别。使用keratin和EMA抗体进行免疫组织化学技术标记是一有用的技术，但是若镜下见到的为梭形细胞，标记keratin呈明显阳性，又无明显的上皮样结构，此时，特别需要更加客观的诊断指标。
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细胞遗传学上，>80%以上的滑膜肉瘤可见染色体(X；18)(p11.2；q11.2)的相互转位，而且是滑膜肉瘤所特有的。t(X；18)断裂点已被克隆，转位的结果导致位于18q11.2的SYT基因融合到Xp11.2上的SSX1或SSX2基因上，这种基因的重排产生了一个嵌合型SYT-SSX基因转录片断，这种转录片断不仅与滑膜肉瘤的发生有关，而且也是滑膜肉瘤的特异性标记物〔7，8〕。
2.3 脂肪肉瘤 脂肪肉瘤是成人常见的软组织肿瘤之一，其好发于浅层或脏器端部及后腹膜深部软组织，通常病理形态上诊断并不困难。最近的研究认为，圆形细胞脂肪肉瘤可能是粘液型的低分化形式，原因是同一病变部位基本上见不到两种亚型同时出现，而细胞遗传学又确确实实证明此两种均出现12和16号染色体的易位〔9，10〕。超过90%的粘液和圆形细胞性脂肪肉瘤有染色体易位t(12；16)(q13；p11)的特征，易位的结果导致在12号染色体上出现CHOP融合基因和在12号染色体上出现TLS/FUS基因。CHOP基因又名GADD153，能编码C/EBP(CCAAT/增强子结合蛋白)家族的一种蛋白成分，在脂肪细胞的分化中起主要作用，TLS/FUS-CHOP融合蛋白在体外有转化生长作用，可能是一种转录激活因子〔11，12〕。因此，这种融合蛋白可能会异常激活它的靶基因，而在粘液型和圆形细胞型脂肪肉瘤的发生中起重要作用。Hisaoka等应用RT-PCR技术发现18例粘液型和圆形细胞型脂肪肉瘤石蜡包埋组织中有16例出现TLS/FUS-CHOP融合基因的特异性扩增片断，这些片断并通过寡核苷酸序列分析而证实。可以作出结论，t(12;6)(q13;p11)染色体相互转位是粘液型和圆形细胞型脂肪肉瘤的一个主要特征，由此易位而形成的TLS/FUS-CHOP融合基因是脂肪肉瘤分子诊断的一个重要标志。
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2.4 其它 除以上几种常见软组织肿瘤外，仍然还有一些其它类型的软组织肿瘤呈现出特异性的分子标志物，恶性纤维组织细胞瘤，脂肪瘤，平滑肌瘤以及Ewing瘤等，均有自己相应的特异性染色体易位，具体详见下表1。
表1 常见软组织肿瘤特异性染色体易位 肿瘤类型
染色体易位
腺泡状横纹肌肉瘤
t(2;13)(q37;q14)
胚胎性横纹肌肉瘤
del 11p15
粘液性脂肪肉瘤
t(12;16)(q13;p11)
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脂肪瘤
t(3;12)(q27～28;q13～14)
t(12;各种)(q13～14;各种)
平滑肌瘤
t(12;14)(q14～15;q23)
t(1;2)(p36;p24)
滑膜肉瘤
t(X;18)(p11;p11)
恶性纤维组织细胞瘤
t(19;?)(p13;?)
腹内纤维组织增生性小园细胞肿瘤
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隆突性皮肤纤维肉瘤和巨细胞纤维
+r17和22
母细胞瘤
t(17;22)(q22;q13)
透明细胞肉瘤
t(12;22)(q13;q12)
Ewing瘤
t(11;22)(q24;q12)
t(21;22)(q21;q12)
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分子生物学技术不仅有助于软组织肿瘤的良恶性和组织起源的确定，而且对某一软组织肿瘤的各个亚型的确定也有重要价值，例如，腺泡状RMS已被发现有下列特征性染色体易位：t(2;13)(q35;q14)和t(1;13)(p36;q14)〔13〕。通过染色体物理学图谱分析，发现1号和2号染色体断裂点基因分别为PAX7和PAX3，它们与13号染色体上FKHR基因形成PAX3-FKHR与PAX7-FKHR融合基因，检测此融合基因的转录片断，有助于腺泡型RMS的明确诊断，因为胚胎型RMS并无此特异性染色体易位。同理，检测TLS/FUS-CHOP融合基因有助于粘液性和圆形细胞性脂肪肉瘤的诊断，细胞遗传学和分子生物学技术研究软组织肿瘤除了帮助阐明病因，确定组织起源，鉴别良恶性及区分各亚型外，也为软组织肿瘤的治疗提供了新的思路，染色体易位的结果是导致产生一个新的融合基因，同时，也会引起正常的功能基因的丢失，若能用基因替代疗法将有助于软组织肿瘤的治疗。另外，大量研究发现p53基因的变化不仅可能与软组织肿瘤的发生相关，而且可能与估计软组织肿瘤的预后有关。
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作者简介：郑颂国，男，37岁，副教授
参考文献
1，Wright EG. Inherited and inducible chromosomal instability: A fragile bridge between genome integrity mechanisms and tumourigenesis. J Pathol, 1999;187:19
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收稿日期：1999-04-26, 百拇医药