内皮素与中枢神经系统疾病
作者：黄勇华 张微微 郝小淑
单位：黄勇华(北京军区总医院神经内科 邮政编码100700)；张微微(北京军区总医院神经内科 邮政编码100700)；郝小淑(北京军区总医院神经内科 邮政编码100700)
关键词：
内皮素 内皮素(endothelin,ET)是1988年由Yanagisawa等从猪主动脉内皮细胞培养液中提纯并命名的物质[1]，是目前所知血管收缩作用最强的生物肽，具有广泛的生物学效应。自从ET发现以来，神经科专家们就很关心这一物质对中枢神经系统的作用和影响。正常条件下ET可能参与神经元的某些功能，病理情况下则可能参与许多中枢神经系统疾病的发病和病理过程。在腔隙梗塞、脑梗塞、脑外伤、Alzheimer病、进行性多灶性白质脑病和亚急性硬化性全脑炎中，脑反应性星形细胞对ET-1表达免疫反应性[2]。这一事实已被越来越多的神经科专家所重视。现将有关ET与中枢神经系统疾病的报道综述如下。
, 百拇医药
一、内皮素及其分布
ET有21个氨基酸，分子量2 492，N 端为胱氨酸，C 端为色氨酸，全链内有4个胱氨酸形成两对二硫键，其结构与一般活性肽不同，而与某些动物神经毒素具有同源性。ET的合成首先是ET基因转录成核不均RNA，后者剪切成mRNA，进而译成由212个氨基酸组成的前-原-内皮素(ppET)。ppET首先分裂成称为大内皮素的大分子肽[1]，大内皮素分三种，即由38个氨基酸组成的大内皮素-1和大内皮素-2以及由41个氨基酸组成的大内皮素-3。此后大内皮素经ET转化酶[3]分解成21个氨基酸组成的ET-1、2和3，它们彼此之间仅2～6个氨基酸不同。
ET-1是在血管内皮上表达的[1]，它是唯一在血管内皮细胞上表达的ET。ET-2在肾脏和空肠上表达，而ET-3在肾上腺、空肠和肾脏均表达。脑内存在ET-1和ET-3，由于ET不能通过血脑屏障，脑内ET肯定是脑组织产生的。人脑的额叶、颞叶、顶叶皮层的3～6层神经元细胞、侧脑室旁结构、丘脑神经核团、尾状核、杏仁核、下丘脑、基底核、黑质、中缝核、小脑的Purkinje细胞、迷走神经运动背核均有ET表达，其中以丘脑下部和纹状体含量最高。ET释放后须与靶细胞膜上的特异受体结合，才能产生生物学效应。研究发现至少存在三种受体，即ETA、ETB和ETC[3]。ET与不同受体结合可产生不同的功能，例如可产生即刻效应和远期效应。ET受体存在包括中枢神经系统在内的许多器官，丘脑及丘脑下部、侧脑室周围、穹窿下器、苍白球、尾状核、脑干、小脑、脉络丛、松果体、海马、橄榄体、垂体等处均可见ET受体，尤以脑干和小脑的受体数量最多。
, 百拇医药
二、内皮素的主要生理机能
1.血管收缩作用：Yoshida等[4]发现ET-1是通过与兔动脉平滑肌细胞的ETA受体引起血管收缩的。进一步研究发现ET既可与兔和鼠的ETA受体结合，又可与其ETB受体结合。受体激活后使Ca2+内流及细胞内Ca2+动员，同时激活磷酯酶A2和C、蛋白激酶C，促进Na+-H+交换，诱导c-fos原癌基因的转录，抑制Na+-K+-ATP酶。Ca2+增加引起平滑肌收缩，最终引起血管收缩。ET-1仍被认为是目前能引起多脏器动脉血管收缩的最强的血管收缩肽，它能引起人类、猫、鼠脑动脉长时间的持续收缩。由于ET与受体结合后分离非常缓慢，所以ET具有极长的收缩血管作用，并且不易被清除和消退。放线菌素D是一种核苷酸合成的抑制剂，它能抑制ETmRNA的转录，从而抑制ET的合成，被认为能抑制由ET引起的血管痉挛。
, http://www.100md.com
2.内皮素与有丝分裂：体外实验证明ET能增强细胞的有丝分裂能力。ET-1被认为是鼠平滑肌细胞的生长因子，它能明显地增强鼠和兔平滑肌细胞DNA的有丝分裂能力。ET-1还能促进平滑肌细胞DNA的合成。
3.神经调节作用：许多学者指出，由于中枢神经系统及周围神经系统许多神经元均有内皮素肽及受体的表达，ET可能是一种神经调质或者神经递质。ET还能影响其它神经肽，例如P物质、儿茶酚胺的释放。
4.内皮素与血脑屏障：脑内血管内皮细胞是血脑屏障的主要构成，血脑屏障的主要作用是调节水和电解质在脑内的平衡。对鼠和人的微血管内皮细胞研究发现ET-1能激活内皮细胞酶的活性，提示ET-1可能参与缺血性脑水肿的病理过程[5]。
5.内皮素与器官发育：ET在器官发育过程中可能起重要作用。利用同种系鼠株重组一代动物，ET-1能使纯合子鼠生后由于严重的畸形而立即死亡，而杂合子鼠发育成高血压鼠，提示血管系统发育中ET-1起重要作用。还有研究提示ET对小肠神经分布的正常形成也起重要作用。
, 百拇医药
三、内皮素与中枢神经系统疾病
1.内皮素与出血性脑血管病：脑血管痉挛是蛛网膜下腔出血严重的并发症。部分蛛网膜下腔出血病人存在较长时间的血管痉挛，因而加重了脑功能的损伤。体内及体外实验均证明了ET-1的收缩血管作用。这种收缩作用不易被清除，而且具有剂量依赖性。通过血管造影术能观察到向脑池内注射ET-1能诱发犬的基底动脉持续收缩，且收缩效应持续到24小时以上。有的3天后ET-1引起的血管收缩作用仍存在。Willete等[6]证明ET受体拮抗剂SB209670能抑制由ET引起的犬动脉的收缩反应。Zuccarello等[7]研究发现，兔蛛网膜出血模型中存在血管痉挛的基底动脉ETA及ETB受体均被激活。对蛛网膜下腔出血病人的脑脊液ET水平进行检测，发现ET水平明显高于对照组，提示ET在血管痉挛过程中起到重要作用[8]。这些研究结果表明，ET-1参与蛛网膜下腔出血脑血管痉挛的病理过程，但是蛛网膜下腔出血脑血管痉挛的机制是复杂的，参与的因素很多，其机理尚需进一步探索。
, 百拇医药
刘爱芬等[9]用放射免疫分析法，系统地测定观察了57例脑出血患者血浆ET含量的变化，结果发现：①脑出血患者血浆ET水平较对照组显著性升高。②脑出血患者血浆ET水平与年龄无明显相关，与病情轻重、出血量的多少及是否合并其它脏器损害有关。③脑出血患者血浆ET水平动态变化的规律为：血浆ET水平在发病后24小时内即开始升高，1～3天达高峰，之后维持在较高水平直至14天，半个月后开始下降，1个月基本降至正常水平。这与脑出血后脑水肿的过程一致。以上结果说明ET参与了脑出血的发生与发展。
2.内皮素与缺血性脑血管病：由于神经元及神经胶质ET受体的表达，所以ET除了促使血管收缩引起缺血损伤外，还可能直接作用于神经元及神经胶质细胞。细胞内Ca2+超载是缺血性脑血管病神经细胞坏死的重要原因。ET-1和ET-3能增加体外培养的胶质细胞、神经母细胞瘤和胶质瘤杂交的细胞内Ca2+浓度。对神经元也有类似的结果。其机制可能是：①通过影响磷酸肌醇的代谢使细胞内Ca2+动员。②使双氢吡啶敏感性电压门控Ca2+通道开放，细胞外Ca2+离子内流，导致细胞内Ca2+超载。另外，ET升高还可以刺激兴奋性氨基酸的释放，增多的兴奋性氨基酸激活EAA受体，打开Ca2+、Na+通道，改变离子通透性，使Ca2+、Na+大量内流，引起细胞肿胀、坏死。Barone等[10]用微透析法对鼠局灶性和全脑性脑缺血时细胞外液进行测定发现ET水平升高。Bian等[11]报道了兔MCAo脑缺血模型脑组织内皮素的含量，结果发现脑缺血后脑组织ET合成增加，且与缺血性脑水肿的发展呈正相关。该结果提示内皮素可能参与脑缺血、脑损伤，加重缺血性脑水肿。引起ET水平升高的原因不明，可能为：①与包含有内皮素的神经元及内皮细胞的脑组织破坏后逸出来有关；②ET分泌反应性增强；③急性缺血性脑梗塞时局部灌注压下降，致使血管内皮细胞受到的压力减少，于是内皮细胞产生ET增多；④局灶性脑缺血时反应性星形细胞均有可能是产生ET的来源之一。
, http://www.100md.com
不论是何种原因引起的ET升高，升高的ET可引起侧支血管收缩，使病灶局部血流量减少，加重梗塞区脑组织缺血及神经元损伤，并形成恶性循环，使预后恶化。实验证明给动物注射ET可造成缺血型局灶性脑损伤，并且ET-1所致梗塞范围与ET-1的浓度有关。随着剂量的增大，缺血范围也增大。从大脑中动脉注射ET-1己成为制作鼠脑缺血模型的新方法[12]。
3.内皮素与偏头痛：偏头痛的病理生理尚不十分清楚，长期以来一直认为是血管性头痛，现认为偏头痛是遗传性、中枢神经系统阵发性紊乱的疾病。在发作期间出现脑血流量的降低相及颅外血管的扩张相，确切的原因目前还不十分清楚。一系列的证据支持这样的学说，无论是末梢，还是中枢，5-羟色胺等神经介质在此病的发生机制上起重要作用。临床观察证实偏头痛患者在发作期血浆ET-1水平明显升高。由于ET具有强烈的收缩血管作用，且其本身可能是一种神经介质，因此，ET可能参与了偏头痛的发病过程。
4.内皮素与脑肿瘤：脑转移瘤周围反应性星形细胞及病理活检新生物的星形细胞，通过免疫组织化学方法研究发现。均表达内皮素-1样免疫反应性[13]。恶性胶质瘤新生物血管的产生亦可能有ET的参与。在人类胶质瘤内有ET受体的存在，提示胶质瘤生长过程中ET参与它的调节。在鼠胚胎星形细胞培养和鼠星形细胞瘤C6细胞培养中，ET能增强c-fos和神经生长因子的表达，这些实验结果提示，ET可能参与脑肿瘤的产生、发展及调节。
, 百拇医药
5.内皮素与反应性星形细胞：正常脑组织和脊髓前角的星形细胞非常偶尔才表现ET-1样免疫反应性，但不少研究提示在特定条件下星形细胞胞浆内有内皮素肽的表达。Fuxe等[14]首先描述了在实验性脑创伤模型活性星形胶质细胞组织内表现ET样免疫反应性。以后Zhang等[2]报道了有器质性病变的人脑反应性星形细胞呈现ET-1样免疫反应性。接着他们对脑梗塞、腔隙梗塞、Alzheimer病、进行性多灶性白质脑病、亚急性硬化性全脑炎的脑反应性星形细胞进行了研究，发现梗塞灶周围，特别是陈旧梗塞灶周围，显示了强烈的ET-1样免疫反应性；单纯疱疹病毒性脑炎的坏死灶周围和炎性病变周围，也有一团团表现ET-1样免疫反应性阳性的星形细胞。以后又发现进行性多灶性白质脑病、亚急性硬化性全脑炎和Alzheimer病亦有同样的结果。不久，日本学者从中风患者尸检材料中也证实了脑反应性星形细胞具有ET-1样免疫反应性[15]。又有体外实验证明，体外培养的星形细胞具有合成、储存和释放内皮素肽到培养液的作用。以上实验结果提示，脑反应性星形细胞具有产生、释放ET的功能，ET可能通过诱发脑内小动脉收缩而影响局部血供或通过受体直接作用于神经细胞，参与脑梗塞、腔隙、创伤、Alzheimer及脑炎的病理过程，加重组织损伤，并可能参与胶质增生过程。
, 百拇医药
综上所述，ET具有广泛的生物学效应，可能在许多中枢神经系统疾病的病理过程中起重要作用。随着对ET与脑血管等疾病的深入研究，对临床治疗脑血管等疾病将具有重要价值。■
参考文献：
[1]Yanagisawa M,Kunhara H,Kimura S,et al.A novel potent vasoconstrictor produced by vascular endothelial cells.Nature,1988,332:411.
[2]Zhang WW,Badonic T,Hoog A,et al.Astrocytes in Alzheimer's disease express immunorectivity to the vasoconstrictor endothelin-1.J Neurol Sci,1994,122:90.
, http://www.100md.com
[3]Hiley CR.Endothelin receptor lingands.Neurotransmissions,1995,11:1.
[4]Yoshida M,Suzuki A,Itoh T.Mechanisms of vasocontriction induced by endothelin-1 in smooth muscle of rabbit mesentary artery.J Physiol,1994,477:253.
[5]Spatz M,Kawai N,Merkel N,et al.Endothelin-1 stimulates Na+,K+-ATPase activity and Na+-K+-Cl contransport in microvascular endothelium of human brain.J Cerebral Blood Flow Metab,1995,15:s19.
, 百拇医药
[6]Willete RN,Zhang H,Mitchell MP,et al.Nonpeptide endothelin antagonist.Cerebrovascuilar characterization and effects on delayed cerebral vasospasm.Stroke,1994,25:2450.
[7]Zuccarello M,Lewis AI,apoport RM.Endothelin ETA and ETB receptors in subarachnoid hemorrhage induced cerebral vasospasm.Europ J Pharmacol,1994,259:1.
[8]Seffert V,Loffer BM,Zimmermann M,et al.Endothelin concentrations in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage.Correlation with cerebral vasospasm,delayed ischemic neurological deficits,and volume of hematoma.J Neurosurgery,1995,2:55.
, http://www.100md.com
[9]刘爱芬，李义召，孙琳，等.脑出血患者血浆内皮素水平的变化.脑与神经疾病杂志，1998，6：9.
[10]Barone FC,Globus MYT,Price WJ,et al.Endothelin levels increase in rat focal and globral ischemia.J Cerebral Blood Metab,1994,14:337.
[11]Bian LG,Zhang TX,Zhao WG,et al.Increased endothelin in the rabbit model of middle cerebral artery occlusion.Neurosci Lett,1994,174:47.
[12]Marston HM,Faber ESL,Crawford JH,et al.Behavioural assessment of endothelin-1 induced middle cerebral artery occlusion in the rat.Neuroreport,1995,6:1067.
, 百拇医药
[13]Zhang M,Olsson Y.Reaction of astrocytes and microglial cells around hematogenous metastases of the human brain.Expression of endothelin-like immunoreactivity in reactive astrocytes and activation of microglial cells.J Neurol Sci,1995,361:1145.
[14]Fuxe K,Kurosawa M,Cintra A,et al.Increased formation of endothelin-like immunoreactivity in activated astroglia and its relation to 125 I-endothelin-1 binding sites-in the rat brain.Neurosci Abstr,1989,15:1261.
[15]Komatsumoto S,Kojima M,Nara M,et al.Expression of endothelin-1 and endothelin-3 of astrocytes in human stroke brain.J Cerebral Blood Flow Metab,1995,15:s577.
收稿日期：1998-11-11
修改日期：1999-08-11, http://www.100md.com
单位：黄勇华(北京军区总医院神经内科 邮政编码100700)；张微微(北京军区总医院神经内科 邮政编码100700)；郝小淑(北京军区总医院神经内科 邮政编码100700)
关键词：
内皮素 内皮素(endothelin,ET)是1988年由Yanagisawa等从猪主动脉内皮细胞培养液中提纯并命名的物质[1]，是目前所知血管收缩作用最强的生物肽，具有广泛的生物学效应。自从ET发现以来，神经科专家们就很关心这一物质对中枢神经系统的作用和影响。正常条件下ET可能参与神经元的某些功能，病理情况下则可能参与许多中枢神经系统疾病的发病和病理过程。在腔隙梗塞、脑梗塞、脑外伤、Alzheimer病、进行性多灶性白质脑病和亚急性硬化性全脑炎中，脑反应性星形细胞对ET-1表达免疫反应性[2]。这一事实已被越来越多的神经科专家所重视。现将有关ET与中枢神经系统疾病的报道综述如下。
, 百拇医药
一、内皮素及其分布
ET有21个氨基酸，分子量2 492，N 端为胱氨酸，C 端为色氨酸，全链内有4个胱氨酸形成两对二硫键，其结构与一般活性肽不同，而与某些动物神经毒素具有同源性。ET的合成首先是ET基因转录成核不均RNA，后者剪切成mRNA，进而译成由212个氨基酸组成的前-原-内皮素(ppET)。ppET首先分裂成称为大内皮素的大分子肽[1]，大内皮素分三种，即由38个氨基酸组成的大内皮素-1和大内皮素-2以及由41个氨基酸组成的大内皮素-3。此后大内皮素经ET转化酶[3]分解成21个氨基酸组成的ET-1、2和3，它们彼此之间仅2～6个氨基酸不同。
ET-1是在血管内皮上表达的[1]，它是唯一在血管内皮细胞上表达的ET。ET-2在肾脏和空肠上表达，而ET-3在肾上腺、空肠和肾脏均表达。脑内存在ET-1和ET-3，由于ET不能通过血脑屏障，脑内ET肯定是脑组织产生的。人脑的额叶、颞叶、顶叶皮层的3～6层神经元细胞、侧脑室旁结构、丘脑神经核团、尾状核、杏仁核、下丘脑、基底核、黑质、中缝核、小脑的Purkinje细胞、迷走神经运动背核均有ET表达，其中以丘脑下部和纹状体含量最高。ET释放后须与靶细胞膜上的特异受体结合，才能产生生物学效应。研究发现至少存在三种受体，即ETA、ETB和ETC[3]。ET与不同受体结合可产生不同的功能，例如可产生即刻效应和远期效应。ET受体存在包括中枢神经系统在内的许多器官，丘脑及丘脑下部、侧脑室周围、穹窿下器、苍白球、尾状核、脑干、小脑、脉络丛、松果体、海马、橄榄体、垂体等处均可见ET受体，尤以脑干和小脑的受体数量最多。
, 百拇医药
二、内皮素的主要生理机能
1.血管收缩作用：Yoshida等[4]发现ET-1是通过与兔动脉平滑肌细胞的ETA受体引起血管收缩的。进一步研究发现ET既可与兔和鼠的ETA受体结合，又可与其ETB受体结合。受体激活后使Ca2+内流及细胞内Ca2+动员，同时激活磷酯酶A2和C、蛋白激酶C，促进Na+-H+交换，诱导c-fos原癌基因的转录，抑制Na+-K+-ATP酶。Ca2+增加引起平滑肌收缩，最终引起血管收缩。ET-1仍被认为是目前能引起多脏器动脉血管收缩的最强的血管收缩肽，它能引起人类、猫、鼠脑动脉长时间的持续收缩。由于ET与受体结合后分离非常缓慢，所以ET具有极长的收缩血管作用，并且不易被清除和消退。放线菌素D是一种核苷酸合成的抑制剂，它能抑制ETmRNA的转录，从而抑制ET的合成，被认为能抑制由ET引起的血管痉挛。
, http://www.100md.com
2.内皮素与有丝分裂：体外实验证明ET能增强细胞的有丝分裂能力。ET-1被认为是鼠平滑肌细胞的生长因子，它能明显地增强鼠和兔平滑肌细胞DNA的有丝分裂能力。ET-1还能促进平滑肌细胞DNA的合成。
3.神经调节作用：许多学者指出，由于中枢神经系统及周围神经系统许多神经元均有内皮素肽及受体的表达，ET可能是一种神经调质或者神经递质。ET还能影响其它神经肽，例如P物质、儿茶酚胺的释放。
4.内皮素与血脑屏障：脑内血管内皮细胞是血脑屏障的主要构成，血脑屏障的主要作用是调节水和电解质在脑内的平衡。对鼠和人的微血管内皮细胞研究发现ET-1能激活内皮细胞酶的活性，提示ET-1可能参与缺血性脑水肿的病理过程[5]。
5.内皮素与器官发育：ET在器官发育过程中可能起重要作用。利用同种系鼠株重组一代动物，ET-1能使纯合子鼠生后由于严重的畸形而立即死亡，而杂合子鼠发育成高血压鼠，提示血管系统发育中ET-1起重要作用。还有研究提示ET对小肠神经分布的正常形成也起重要作用。
, 百拇医药
三、内皮素与中枢神经系统疾病
1.内皮素与出血性脑血管病：脑血管痉挛是蛛网膜下腔出血严重的并发症。部分蛛网膜下腔出血病人存在较长时间的血管痉挛，因而加重了脑功能的损伤。体内及体外实验均证明了ET-1的收缩血管作用。这种收缩作用不易被清除，而且具有剂量依赖性。通过血管造影术能观察到向脑池内注射ET-1能诱发犬的基底动脉持续收缩，且收缩效应持续到24小时以上。有的3天后ET-1引起的血管收缩作用仍存在。Willete等[6]证明ET受体拮抗剂SB209670能抑制由ET引起的犬动脉的收缩反应。Zuccarello等[7]研究发现，兔蛛网膜出血模型中存在血管痉挛的基底动脉ETA及ETB受体均被激活。对蛛网膜下腔出血病人的脑脊液ET水平进行检测，发现ET水平明显高于对照组，提示ET在血管痉挛过程中起到重要作用[8]。这些研究结果表明，ET-1参与蛛网膜下腔出血脑血管痉挛的病理过程，但是蛛网膜下腔出血脑血管痉挛的机制是复杂的，参与的因素很多，其机理尚需进一步探索。
, 百拇医药
刘爱芬等[9]用放射免疫分析法，系统地测定观察了57例脑出血患者血浆ET含量的变化，结果发现：①脑出血患者血浆ET水平较对照组显著性升高。②脑出血患者血浆ET水平与年龄无明显相关，与病情轻重、出血量的多少及是否合并其它脏器损害有关。③脑出血患者血浆ET水平动态变化的规律为：血浆ET水平在发病后24小时内即开始升高，1～3天达高峰，之后维持在较高水平直至14天，半个月后开始下降，1个月基本降至正常水平。这与脑出血后脑水肿的过程一致。以上结果说明ET参与了脑出血的发生与发展。
2.内皮素与缺血性脑血管病：由于神经元及神经胶质ET受体的表达，所以ET除了促使血管收缩引起缺血损伤外，还可能直接作用于神经元及神经胶质细胞。细胞内Ca2+超载是缺血性脑血管病神经细胞坏死的重要原因。ET-1和ET-3能增加体外培养的胶质细胞、神经母细胞瘤和胶质瘤杂交的细胞内Ca2+浓度。对神经元也有类似的结果。其机制可能是：①通过影响磷酸肌醇的代谢使细胞内Ca2+动员。②使双氢吡啶敏感性电压门控Ca2+通道开放，细胞外Ca2+离子内流，导致细胞内Ca2+超载。另外，ET升高还可以刺激兴奋性氨基酸的释放，增多的兴奋性氨基酸激活EAA受体，打开Ca2+、Na+通道，改变离子通透性，使Ca2+、Na+大量内流，引起细胞肿胀、坏死。Barone等[10]用微透析法对鼠局灶性和全脑性脑缺血时细胞外液进行测定发现ET水平升高。Bian等[11]报道了兔MCAo脑缺血模型脑组织内皮素的含量，结果发现脑缺血后脑组织ET合成增加，且与缺血性脑水肿的发展呈正相关。该结果提示内皮素可能参与脑缺血、脑损伤，加重缺血性脑水肿。引起ET水平升高的原因不明，可能为：①与包含有内皮素的神经元及内皮细胞的脑组织破坏后逸出来有关；②ET分泌反应性增强；③急性缺血性脑梗塞时局部灌注压下降，致使血管内皮细胞受到的压力减少，于是内皮细胞产生ET增多；④局灶性脑缺血时反应性星形细胞均有可能是产生ET的来源之一。
, http://www.100md.com
不论是何种原因引起的ET升高，升高的ET可引起侧支血管收缩，使病灶局部血流量减少，加重梗塞区脑组织缺血及神经元损伤，并形成恶性循环，使预后恶化。实验证明给动物注射ET可造成缺血型局灶性脑损伤，并且ET-1所致梗塞范围与ET-1的浓度有关。随着剂量的增大，缺血范围也增大。从大脑中动脉注射ET-1己成为制作鼠脑缺血模型的新方法[12]。
3.内皮素与偏头痛：偏头痛的病理生理尚不十分清楚，长期以来一直认为是血管性头痛，现认为偏头痛是遗传性、中枢神经系统阵发性紊乱的疾病。在发作期间出现脑血流量的降低相及颅外血管的扩张相，确切的原因目前还不十分清楚。一系列的证据支持这样的学说，无论是末梢，还是中枢，5-羟色胺等神经介质在此病的发生机制上起重要作用。临床观察证实偏头痛患者在发作期血浆ET-1水平明显升高。由于ET具有强烈的收缩血管作用，且其本身可能是一种神经介质，因此，ET可能参与了偏头痛的发病过程。
4.内皮素与脑肿瘤：脑转移瘤周围反应性星形细胞及病理活检新生物的星形细胞，通过免疫组织化学方法研究发现。均表达内皮素-1样免疫反应性[13]。恶性胶质瘤新生物血管的产生亦可能有ET的参与。在人类胶质瘤内有ET受体的存在，提示胶质瘤生长过程中ET参与它的调节。在鼠胚胎星形细胞培养和鼠星形细胞瘤C6细胞培养中，ET能增强c-fos和神经生长因子的表达，这些实验结果提示，ET可能参与脑肿瘤的产生、发展及调节。
, 百拇医药
5.内皮素与反应性星形细胞：正常脑组织和脊髓前角的星形细胞非常偶尔才表现ET-1样免疫反应性，但不少研究提示在特定条件下星形细胞胞浆内有内皮素肽的表达。Fuxe等[14]首先描述了在实验性脑创伤模型活性星形胶质细胞组织内表现ET样免疫反应性。以后Zhang等[2]报道了有器质性病变的人脑反应性星形细胞呈现ET-1样免疫反应性。接着他们对脑梗塞、腔隙梗塞、Alzheimer病、进行性多灶性白质脑病、亚急性硬化性全脑炎的脑反应性星形细胞进行了研究，发现梗塞灶周围，特别是陈旧梗塞灶周围，显示了强烈的ET-1样免疫反应性；单纯疱疹病毒性脑炎的坏死灶周围和炎性病变周围，也有一团团表现ET-1样免疫反应性阳性的星形细胞。以后又发现进行性多灶性白质脑病、亚急性硬化性全脑炎和Alzheimer病亦有同样的结果。不久，日本学者从中风患者尸检材料中也证实了脑反应性星形细胞具有ET-1样免疫反应性[15]。又有体外实验证明，体外培养的星形细胞具有合成、储存和释放内皮素肽到培养液的作用。以上实验结果提示，脑反应性星形细胞具有产生、释放ET的功能，ET可能通过诱发脑内小动脉收缩而影响局部血供或通过受体直接作用于神经细胞，参与脑梗塞、腔隙、创伤、Alzheimer及脑炎的病理过程，加重组织损伤，并可能参与胶质增生过程。
, 百拇医药
综上所述，ET具有广泛的生物学效应，可能在许多中枢神经系统疾病的病理过程中起重要作用。随着对ET与脑血管等疾病的深入研究，对临床治疗脑血管等疾病将具有重要价值。■
参考文献：
[1]Yanagisawa M,Kunhara H,Kimura S,et al.A novel potent vasoconstrictor produced by vascular endothelial cells.Nature,1988,332:411.
[2]Zhang WW,Badonic T,Hoog A,et al.Astrocytes in Alzheimer's disease express immunorectivity to the vasoconstrictor endothelin-1.J Neurol Sci,1994,122:90.
, http://www.100md.com
[3]Hiley CR.Endothelin receptor lingands.Neurotransmissions,1995,11:1.
[4]Yoshida M,Suzuki A,Itoh T.Mechanisms of vasocontriction induced by endothelin-1 in smooth muscle of rabbit mesentary artery.J Physiol,1994,477:253.
[5]Spatz M,Kawai N,Merkel N,et al.Endothelin-1 stimulates Na+,K+-ATPase activity and Na+-K+-Cl contransport in microvascular endothelium of human brain.J Cerebral Blood Flow Metab,1995,15:s19.
, 百拇医药
[6]Willete RN,Zhang H,Mitchell MP,et al.Nonpeptide endothelin antagonist.Cerebrovascuilar characterization and effects on delayed cerebral vasospasm.Stroke,1994,25:2450.
[7]Zuccarello M,Lewis AI,apoport RM.Endothelin ETA and ETB receptors in subarachnoid hemorrhage induced cerebral vasospasm.Europ J Pharmacol,1994,259:1.
[8]Seffert V,Loffer BM,Zimmermann M,et al.Endothelin concentrations in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage.Correlation with cerebral vasospasm,delayed ischemic neurological deficits,and volume of hematoma.J Neurosurgery,1995,2:55.
, http://www.100md.com
[9]刘爱芬，李义召，孙琳，等.脑出血患者血浆内皮素水平的变化.脑与神经疾病杂志，1998，6：9.
[10]Barone FC,Globus MYT,Price WJ,et al.Endothelin levels increase in rat focal and globral ischemia.J Cerebral Blood Metab,1994,14:337.
[11]Bian LG,Zhang TX,Zhao WG,et al.Increased endothelin in the rabbit model of middle cerebral artery occlusion.Neurosci Lett,1994,174:47.
[12]Marston HM,Faber ESL,Crawford JH,et al.Behavioural assessment of endothelin-1 induced middle cerebral artery occlusion in the rat.Neuroreport,1995,6:1067.
, 百拇医药
[13]Zhang M,Olsson Y.Reaction of astrocytes and microglial cells around hematogenous metastases of the human brain.Expression of endothelin-like immunoreactivity in reactive astrocytes and activation of microglial cells.J Neurol Sci,1995,361:1145.
[14]Fuxe K,Kurosawa M,Cintra A,et al.Increased formation of endothelin-like immunoreactivity in activated astroglia and its relation to 125 I-endothelin-1 binding sites-in the rat brain.Neurosci Abstr,1989,15:1261.
[15]Komatsumoto S,Kojima M,Nara M,et al.Expression of endothelin-1 and endothelin-3 of astrocytes in human stroke brain.J Cerebral Blood Flow Metab,1995,15:s577.
收稿日期：1998-11-11
修改日期：1999-08-11, http://www.100md.com