三叉神经痛患者血液P物质及其临床意义
作者：赵云富 姜晓钟 胡世辉 刘渊 宋朝佑
单位：赵云富(第二军医大学长征医院口腔科，上海 200003)；姜晓钟(第二军医大学长征医院口腔科，上海 200003)；刘渊(第二军医大学长征医院口腔科，上海 200003)；胡世辉(湖北省宜昌市第一人民医院口腔科)；宋朝佑(第二军医大学基础医学部神经生物学教研室)
关键词：三叉神经痛；P物质
第二军医大学学报000126 摘要：目的：观察三叉神经痛发作时局部是否有P物质参与，加深对三叉神经痛发病机制的认识。方法：三叉神经痛患者16例，正常自愿者10名，用放射免疫测定法检测疼痛发作时患侧颈外静脉血、肘静脉血及术后患侧颈外静脉血中P物质含量，正常自愿者颈外静脉血中P物质的含量作为正常对照。结果：疼痛发作时患侧颈外静脉血中的P物质含量明显高于患者肘静脉血、术后患侧颈外静脉血及正常自愿者颈外静脉血中的P物质含量。结论：三叉神经痛发作时局部确有P物质参与，痛支神经快速过度释放P物质及P物质的耗竭可能与三叉神经痛的阵发性剧烈疼痛有关。
, http://www.100md.com
中图分类号：R 745.11 文献标识码：A
文章编号：0258-879X(2000)01-0081-03
Clinical significance of substance P in blood of the patients with trigeminal neuralgia
ZHAO Yun-Fu
(Department of Stomatology, Changzheng Hospital, Second Military Medical University, Shanghai 200003, China)
JIANG Xiao-Zhong
(Department of Stomatology, Changzheng Hospital, Second Military Medical University, Shanghai 200003, China)
, 百拇医药
LIU Yuan
(Department of Stomatology, Changzheng Hospital, Second Military Medical University, Shanghai 200003, China)
HU Shi-Hui
(Department of stomatology, First People′s Hospital of Yichang in Hubei)
SONG Chao-You
(Department of Neurobiology, Department of Basic Medicine, Second Military Medical Unviersity)
, 百拇医药
ABSTRACT：Objective: To observe whether substance P participate in the attack of trigeminal neuralgia, and get a deeper understanding about its pathogenetic mechanism. Methods: Sixteen patients were studied. During the attacks the venous blood was sampled from both the external jugular vein and cubital fossa vein ipsilateral to the pain, after operations the venous blood from the external jugular vein was sampled again. The external jugular vein blood of 10 normal volunteers was collected as control. Plasma levels of substance P were determined using sensitive radioimmunoassays. Results: During the attacks of trigeminal neuralgia the levels of substance P in the external jugular vein blood were significantly higher than that in the cubital fossa vein blood, postoperative external jugular vein blood and the external jugular vein blood of normal volunteers. Conclusion: Substance P indeed participates in the attack of trigeminal neuralgia in the local region. Fast release and exhaustion of the excessive substance P may be related to the intense paroxysmal pain of trigeminal neuralgia.
, 百拇医药
KEY WORDS：trigeminal neuralgia; substance P▲
[Acad J Sec Mil Med Univ, 2000, 21(1): 81-83]
P物质(substance P, SP)是一种速激肽，广泛存在于感觉神经元和神经纤维中，与痛觉传导有关[1]。三叉神经是头面部的主要感觉神经，目前尚不清楚三叉神经痛发作时局部是否有SP的参与。我们首次用放射免疫测定法检测了16例三叉神经痛患者疼痛发作时血浆SP的含量，并就其临床意义进行初步探讨。
1 材料和方法
1.1 临床资料 原发性三叉神经痛患者16例，均为我科住院患者。其中男7例，女9例，年龄40～74岁，平均年龄55.31岁；左侧4例，右侧12例，第2支痛5例，第3支痛4例，第2，3支痛6例，第1，2，3支痛1例；病程2～29年，平均8.38年。入院前所有患者均未作过手术、射频及封闭治疗，有明确的扳机点；入院后均行三叉神经颅底高位切断术[2]。正常自愿者10名，年龄42～86岁，平均63.1岁，其中男性6名，女性4名。
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1.2 采样方法 刺激患者扳机点，诱发患者疼痛发作，迅速抽取患侧颈外静脉血及肘静脉血各5 ml；术后1周，确认无疼痛发生，再抽取患侧颈外静脉血5 ml；正常自愿者抽取一侧颈外静脉血5 ml。所抽血液迅速注入预冷的含有肝素和抑肽酶的试管内，2 000 r/min 离心20 min，离心后提取血浆，置-20℃冰箱内备测。
1.3 SP放射免疫测定 SP放射免疫检测药盒由本校神经生物学教研室提供，采用顺序饱和加样法进行测定。零标准管内加稀释的SP抗血清100 μl,缓冲液300 μl,4℃下孵育24 h，再加入125I标记的SP 100 μl继续孵育24 h，充分混匀、离心，弃上清液，用SN-695B智能放免γ测量仪计算沉淀物每分钟衰变次数(dpm)。标准管为每管加入不同浓度SP标准品液100 μl、稀释的SP抗血清100 μl、缓冲液200 μl，4℃下孵育24 h，余步骤同零标准管。该机自动将标准管和零标准管的dpm比值换算成百分比，并绘制标准曲线。所测样品管每管加样300 μl、稀释的SP抗血清100 μl，4℃下孵育24 h，余步骤同零标准管。根据样品与零标准管的dpm比值，换算成百分比后，在标准曲线上找出所测样品的SP含量。标本分为4组，A组：术前患侧颈外静脉血；B组：术前肘静脉血，作为外周血对照；C组：术后患侧颈外静脉血，作为术后对照；D组：正常自愿者颈外静脉血，作为正常对照。
, 百拇医药
1.4 统计学处理 数据均以
±s表示。A，B，C 3组数据按随机化完全区组资料进行方差分析；A，B，C 3组数据分别与D组数据按未配对计量资料t检验进行统计分析。
2 结果
各组血浆SP含量放射免疫检测结果分别为：A组 (485.508 8±163.874 1) pg/ml，n=16；B组(388.027 4±126.587 7) pg/ml，n=16；C组(339.355 0±111.978 2) pg/ml，n=16；D组(346.556 0±120.426 9) pg/ml，n=10。统计学分析结果表明：A，B，C 3组间血浆SP含量差异非常显著(F=9.55，P<0.001)，患者个体间的差异非常显著(F=3.97，P<0.001)。经两两比较，A组与B组、C组差异均非常显著(P<0.01)，B组与C组差异不显著(P>0.05)。A组与D组差异显著(t=2.31，P<0.05),B组、C组与D组差异均不显著(P>0.05)。
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3 讨论
以往的研究表明：有SP存在的神经元中约50%为C类纤维，20%为Aδ类纤维，提示SP可能与痛觉传导有关；椎管内注射SP受体激动剂可使痛阈下降，注射SP受体拮抗剂则可使痛阈提高，进一步说明SP与痛觉传导有关。
三叉神经节中有丰富的SP阳性神经元，三叉神经脊束核尾侧亚核浅层有丰富的SP阳性纤维，主要来自三叉神经节；另外，内源性痛觉调制系统中也有SP阳性神经元，主要位于中脑导水管周围灰质、中缝大核、中缝背核等网状结构，并发出纤维到三叉神经脊束核尾侧亚核浅层，从中枢纤维释放的SP可能作为疼痛抑制因子而发挥作用[1，3]。 SP在外周除了作为疼痛的重要递质向中枢传递痛觉外，还可引起血管扩张、血浆渗出、平滑肌收缩及腺体分泌，刺激各种炎症介质如组织胺、缓激肽和前列腺素的释放和聚集，形成神经源性炎症，这种现象被称为传入神经的传出功能[4]。在一些与三叉神经有关的疼痛研究中，均发现有SP的参与。Goadsby等[5]检测了9例因三叉神经痛或非典型面痛患者在作射频热凝治疗时颈外静脉血中SP、降钙素基因相关肽 (calcitonin gene-related peptide，CGRP)的含量，结果发现6例面部出现潮红者，血中SP，CGRP含量均显著升高；用电刺激5只猫的三叉神经节后，颈外静脉血中SP，CGRP含量也显著升高；Strittmatter等[6]测定了16例三叉神经痛患者脑脊液中SP的含量，结果发现SP含量显著升高；并认为局部的神经源性炎症可能与三叉神经痛的发病有关。Yonehara等[7]在动物实验中发现，电刺激动物牙髓，可导致三叉神经尾侧亚核浅层SP释放，并且这种释放可被来自经中缝核刺激所导致的5-羟色胺的激活所调制。傅开元等[8]检测了30例颞下颌关节紊乱综合征关节液中SP含量，结果发现痛性颞下颌关节紊乱综合征的关节液中的SP的含量明显高于无痛性颞下颌关节紊乱综合征。
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本研究临床资料显示：三叉神经痛患者疼痛发作时患侧颈外静脉血中SP的含量明显升高，与患者肘静脉血及术后患侧颈外静脉血中SP的含量相比，差异非常显著(P<0.01)；与正常自愿者颈外静脉血中SP含量相比，差异显著(P<0.05)；而患者肘静脉血、术后无痛时患侧颈外静脉血及正常自愿者颈外静脉血中SP含量无显著差异(P>0.05)，表明三叉神经痛患者疼痛发作时局部确有SP的参与。疼痛发作时患侧颈外静脉血中SP含量与正常自愿者颈外静脉血中SP含量相比，在统计学意义上差异未达到非常显著的水平(P=0.03),可能与样本个体差异大、正常自愿者较少有关。疼痛发作时肘静脉血中SP含量不升高的原因可能与局部血液中SP含量高有关。我们认为，三叉神经痛发作时痛支神经可能快速过度释放SP导致阵发性剧烈疼痛，随着SP耗竭而疼痛消失；在外周由于SP的作用，导致致痛、致炎物质的积聚，进一步刺激传导伤害性信息的传入纤维，待神经元内SP合成到一定程度时再次爆发新一轮的疼痛。由于本组临床资料病例数及观察指标少，并且患者间的个体差异大，还不能完全解释三叉神经痛复杂的临床表现，如在施行周围支手术、后根切断术、射频热凝治疗术等之后总有一定比例的患者在不同时间内复发，这些术后复发的现象可能与幻肢痛、神经损伤后痛等情况相类似。本组数据只能初步说明三叉神经痛患者疼痛发作时局部确有SP的参与，目前还需进一步弄清导致痛支神经过度释放SP的原因，除SP外是否还有其他神经肽的参与以及中枢内源性痛觉调制系统的作用等，有关研究正在进一步深入之中。■
, 百拇医药
基金项目：全军“九五”医药卫生科研基金课题(98M084)
作者简介：赵云富(1960～)，男(汉族)，副教授
参考文献：
[1]宋朝佑，王成海. 速激肽. 见：韩济生，关新民主编. 医用神经生物学[M]. 武汉：武汉出版社，1996.219～225.
[2]姜晓钟, 陈必胜, 赵云富,等. 三叉神经痛手术治疗-附174例报告[J]. 上海医学, 1998, 21(11):639-641.
[3]Li YQ，Wang ZM，Zheng HX，et al. Central origins of P-like immunoreactive fibers and terminals in the spinal trigeminal caudal subnucleus in the rat[J]. Brain Res, 1996, 719(1～2)：219-224.
, http://www.100md.com
[4]Sicuteri F，Fanciullacci M，Nicolodi M，et al. Substance P theory: a unique focus on the painful and painless phenomena of cluster headache[J]. Headache, 1990, 30(2)：69-79.
[5]Goadsby PJ，Edvinsson L，Ekman R. Release of vasoactive peptides in the extracerebral circulation of humans and the cat during activation of the trigeminovascular system[J]. Ann Neurol, 1988, 23(2)：193-196.
[6]Strittmatter M，Grauer M，Isenberg E，et al. Cerebrospinal fluid neuropeptides and monoaminergic transmitters in patients with trigeminal neuralgia[J]. Headache, 1997, 37(4)：211-216.
, 百拇医药
[7]Yonehara N，Shibutani T，Imai Y，et al. Serotonin inhibits release of substance P evoked by tooth pulp stimulation in trigeminal nucleus caudalis in rabbits[J]. Neuropharmacology, 1991, 30(1)：5-13.
[8]傅开元, 边景檀, 马绪臣,等. 颞下颌关节紊乱综合征关节液P物质及其临床意义[J]. 中华口腔医学杂志, 1996, 31(1):6-8.
收稿日期：1999-08-27
修回日期：1999-12-15, http://www.100md.com
单位：赵云富(第二军医大学长征医院口腔科，上海 200003)；姜晓钟(第二军医大学长征医院口腔科，上海 200003)；刘渊(第二军医大学长征医院口腔科，上海 200003)；胡世辉(湖北省宜昌市第一人民医院口腔科)；宋朝佑(第二军医大学基础医学部神经生物学教研室)
关键词：三叉神经痛；P物质
第二军医大学学报000126 摘要：目的：观察三叉神经痛发作时局部是否有P物质参与，加深对三叉神经痛发病机制的认识。方法：三叉神经痛患者16例，正常自愿者10名，用放射免疫测定法检测疼痛发作时患侧颈外静脉血、肘静脉血及术后患侧颈外静脉血中P物质含量，正常自愿者颈外静脉血中P物质的含量作为正常对照。结果：疼痛发作时患侧颈外静脉血中的P物质含量明显高于患者肘静脉血、术后患侧颈外静脉血及正常自愿者颈外静脉血中的P物质含量。结论：三叉神经痛发作时局部确有P物质参与，痛支神经快速过度释放P物质及P物质的耗竭可能与三叉神经痛的阵发性剧烈疼痛有关。
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中图分类号：R 745.11 文献标识码：A
文章编号：0258-879X(2000)01-0081-03
Clinical significance of substance P in blood of the patients with trigeminal neuralgia
ZHAO Yun-Fu
(Department of Stomatology, Changzheng Hospital, Second Military Medical University, Shanghai 200003, China)
JIANG Xiao-Zhong
(Department of Stomatology, Changzheng Hospital, Second Military Medical University, Shanghai 200003, China)
, 百拇医药
LIU Yuan
(Department of Stomatology, Changzheng Hospital, Second Military Medical University, Shanghai 200003, China)
HU Shi-Hui
(Department of stomatology, First People′s Hospital of Yichang in Hubei)
SONG Chao-You
(Department of Neurobiology, Department of Basic Medicine, Second Military Medical Unviersity)
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ABSTRACT：Objective: To observe whether substance P participate in the attack of trigeminal neuralgia, and get a deeper understanding about its pathogenetic mechanism. Methods: Sixteen patients were studied. During the attacks the venous blood was sampled from both the external jugular vein and cubital fossa vein ipsilateral to the pain, after operations the venous blood from the external jugular vein was sampled again. The external jugular vein blood of 10 normal volunteers was collected as control. Plasma levels of substance P were determined using sensitive radioimmunoassays. Results: During the attacks of trigeminal neuralgia the levels of substance P in the external jugular vein blood were significantly higher than that in the cubital fossa vein blood, postoperative external jugular vein blood and the external jugular vein blood of normal volunteers. Conclusion: Substance P indeed participates in the attack of trigeminal neuralgia in the local region. Fast release and exhaustion of the excessive substance P may be related to the intense paroxysmal pain of trigeminal neuralgia.
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KEY WORDS：trigeminal neuralgia; substance P▲
[Acad J Sec Mil Med Univ, 2000, 21(1): 81-83]
P物质(substance P, SP)是一种速激肽，广泛存在于感觉神经元和神经纤维中，与痛觉传导有关[1]。三叉神经是头面部的主要感觉神经，目前尚不清楚三叉神经痛发作时局部是否有SP的参与。我们首次用放射免疫测定法检测了16例三叉神经痛患者疼痛发作时血浆SP的含量，并就其临床意义进行初步探讨。
1 材料和方法
1.1 临床资料 原发性三叉神经痛患者16例，均为我科住院患者。其中男7例，女9例，年龄40～74岁，平均年龄55.31岁；左侧4例，右侧12例，第2支痛5例，第3支痛4例，第2，3支痛6例，第1，2，3支痛1例；病程2～29年，平均8.38年。入院前所有患者均未作过手术、射频及封闭治疗，有明确的扳机点；入院后均行三叉神经颅底高位切断术[2]。正常自愿者10名，年龄42～86岁，平均63.1岁，其中男性6名，女性4名。
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1.2 采样方法 刺激患者扳机点，诱发患者疼痛发作，迅速抽取患侧颈外静脉血及肘静脉血各5 ml；术后1周，确认无疼痛发生，再抽取患侧颈外静脉血5 ml；正常自愿者抽取一侧颈外静脉血5 ml。所抽血液迅速注入预冷的含有肝素和抑肽酶的试管内，2 000 r/min 离心20 min，离心后提取血浆，置-20℃冰箱内备测。
1.3 SP放射免疫测定 SP放射免疫检测药盒由本校神经生物学教研室提供，采用顺序饱和加样法进行测定。零标准管内加稀释的SP抗血清100 μl,缓冲液300 μl,4℃下孵育24 h，再加入125I标记的SP 100 μl继续孵育24 h，充分混匀、离心，弃上清液，用SN-695B智能放免γ测量仪计算沉淀物每分钟衰变次数(dpm)。标准管为每管加入不同浓度SP标准品液100 μl、稀释的SP抗血清100 μl、缓冲液200 μl，4℃下孵育24 h，余步骤同零标准管。该机自动将标准管和零标准管的dpm比值换算成百分比，并绘制标准曲线。所测样品管每管加样300 μl、稀释的SP抗血清100 μl，4℃下孵育24 h，余步骤同零标准管。根据样品与零标准管的dpm比值，换算成百分比后，在标准曲线上找出所测样品的SP含量。标本分为4组，A组：术前患侧颈外静脉血；B组：术前肘静脉血，作为外周血对照；C组：术后患侧颈外静脉血，作为术后对照；D组：正常自愿者颈外静脉血，作为正常对照。
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1.4 统计学处理 数据均以
±s表示。A，B，C 3组数据按随机化完全区组资料进行方差分析；A，B，C 3组数据分别与D组数据按未配对计量资料t检验进行统计分析。2 结果
各组血浆SP含量放射免疫检测结果分别为：A组 (485.508 8±163.874 1) pg/ml，n=16；B组(388.027 4±126.587 7) pg/ml，n=16；C组(339.355 0±111.978 2) pg/ml，n=16；D组(346.556 0±120.426 9) pg/ml，n=10。统计学分析结果表明：A，B，C 3组间血浆SP含量差异非常显著(F=9.55，P<0.001)，患者个体间的差异非常显著(F=3.97，P<0.001)。经两两比较，A组与B组、C组差异均非常显著(P<0.01)，B组与C组差异不显著(P>0.05)。A组与D组差异显著(t=2.31，P<0.05),B组、C组与D组差异均不显著(P>0.05)。
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3 讨论
以往的研究表明：有SP存在的神经元中约50%为C类纤维，20%为Aδ类纤维，提示SP可能与痛觉传导有关；椎管内注射SP受体激动剂可使痛阈下降，注射SP受体拮抗剂则可使痛阈提高，进一步说明SP与痛觉传导有关。
三叉神经节中有丰富的SP阳性神经元，三叉神经脊束核尾侧亚核浅层有丰富的SP阳性纤维，主要来自三叉神经节；另外，内源性痛觉调制系统中也有SP阳性神经元，主要位于中脑导水管周围灰质、中缝大核、中缝背核等网状结构，并发出纤维到三叉神经脊束核尾侧亚核浅层，从中枢纤维释放的SP可能作为疼痛抑制因子而发挥作用[1，3]。 SP在外周除了作为疼痛的重要递质向中枢传递痛觉外，还可引起血管扩张、血浆渗出、平滑肌收缩及腺体分泌，刺激各种炎症介质如组织胺、缓激肽和前列腺素的释放和聚集，形成神经源性炎症，这种现象被称为传入神经的传出功能[4]。在一些与三叉神经有关的疼痛研究中，均发现有SP的参与。Goadsby等[5]检测了9例因三叉神经痛或非典型面痛患者在作射频热凝治疗时颈外静脉血中SP、降钙素基因相关肽 (calcitonin gene-related peptide，CGRP)的含量，结果发现6例面部出现潮红者，血中SP，CGRP含量均显著升高；用电刺激5只猫的三叉神经节后，颈外静脉血中SP，CGRP含量也显著升高；Strittmatter等[6]测定了16例三叉神经痛患者脑脊液中SP的含量，结果发现SP含量显著升高；并认为局部的神经源性炎症可能与三叉神经痛的发病有关。Yonehara等[7]在动物实验中发现，电刺激动物牙髓，可导致三叉神经尾侧亚核浅层SP释放，并且这种释放可被来自经中缝核刺激所导致的5-羟色胺的激活所调制。傅开元等[8]检测了30例颞下颌关节紊乱综合征关节液中SP含量，结果发现痛性颞下颌关节紊乱综合征的关节液中的SP的含量明显高于无痛性颞下颌关节紊乱综合征。
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本研究临床资料显示：三叉神经痛患者疼痛发作时患侧颈外静脉血中SP的含量明显升高，与患者肘静脉血及术后患侧颈外静脉血中SP的含量相比，差异非常显著(P<0.01)；与正常自愿者颈外静脉血中SP含量相比，差异显著(P<0.05)；而患者肘静脉血、术后无痛时患侧颈外静脉血及正常自愿者颈外静脉血中SP含量无显著差异(P>0.05)，表明三叉神经痛患者疼痛发作时局部确有SP的参与。疼痛发作时患侧颈外静脉血中SP含量与正常自愿者颈外静脉血中SP含量相比，在统计学意义上差异未达到非常显著的水平(P=0.03),可能与样本个体差异大、正常自愿者较少有关。疼痛发作时肘静脉血中SP含量不升高的原因可能与局部血液中SP含量高有关。我们认为，三叉神经痛发作时痛支神经可能快速过度释放SP导致阵发性剧烈疼痛，随着SP耗竭而疼痛消失；在外周由于SP的作用，导致致痛、致炎物质的积聚，进一步刺激传导伤害性信息的传入纤维，待神经元内SP合成到一定程度时再次爆发新一轮的疼痛。由于本组临床资料病例数及观察指标少，并且患者间的个体差异大，还不能完全解释三叉神经痛复杂的临床表现，如在施行周围支手术、后根切断术、射频热凝治疗术等之后总有一定比例的患者在不同时间内复发，这些术后复发的现象可能与幻肢痛、神经损伤后痛等情况相类似。本组数据只能初步说明三叉神经痛患者疼痛发作时局部确有SP的参与，目前还需进一步弄清导致痛支神经过度释放SP的原因，除SP外是否还有其他神经肽的参与以及中枢内源性痛觉调制系统的作用等，有关研究正在进一步深入之中。■
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基金项目：全军“九五”医药卫生科研基金课题(98M084)
作者简介：赵云富(1960～)，男(汉族)，副教授
参考文献：
[1]宋朝佑，王成海. 速激肽. 见：韩济生，关新民主编. 医用神经生物学[M]. 武汉：武汉出版社，1996.219～225.
[2]姜晓钟, 陈必胜, 赵云富,等. 三叉神经痛手术治疗-附174例报告[J]. 上海医学, 1998, 21(11):639-641.
[3]Li YQ，Wang ZM，Zheng HX，et al. Central origins of P-like immunoreactive fibers and terminals in the spinal trigeminal caudal subnucleus in the rat[J]. Brain Res, 1996, 719(1～2)：219-224.
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[4]Sicuteri F，Fanciullacci M，Nicolodi M，et al. Substance P theory: a unique focus on the painful and painless phenomena of cluster headache[J]. Headache, 1990, 30(2)：69-79.
[5]Goadsby PJ，Edvinsson L，Ekman R. Release of vasoactive peptides in the extracerebral circulation of humans and the cat during activation of the trigeminovascular system[J]. Ann Neurol, 1988, 23(2)：193-196.
[6]Strittmatter M，Grauer M，Isenberg E，et al. Cerebrospinal fluid neuropeptides and monoaminergic transmitters in patients with trigeminal neuralgia[J]. Headache, 1997, 37(4)：211-216.
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[7]Yonehara N，Shibutani T，Imai Y，et al. Serotonin inhibits release of substance P evoked by tooth pulp stimulation in trigeminal nucleus caudalis in rabbits[J]. Neuropharmacology, 1991, 30(1)：5-13.
[8]傅开元, 边景檀, 马绪臣,等. 颞下颌关节紊乱综合征关节液P物质及其临床意义[J]. 中华口腔医学杂志, 1996, 31(1):6-8.
收稿日期：1999-08-27
修回日期：1999-12-15, http://www.100md.com