中晚期肝癌术后介入治疗的价值
作者：王烈 许建华 姚和祥 曹贵松
单位：曹贵松(第二军医大学长海医院普外科，上海 200433)；王烈(南京军区福州总医院普外科，福州 350025)；许建华(南京军区福州总医院普外科，福州 350025)；姚和祥(南京军区福州总医院普外科，福州 350025)
关键词：肝肿瘤；外科手术；介入疗法
中晚期肝癌术后介入治疗的价值中图分类号：R 735.7 文献标识码：B
文章编号：0258-879X(2000)01-0097-02▲
原发性肝癌根治术后，瘤体复发转移的主要原因是瘤体包膜不完整、门静脉癌栓及慢性肝硬化[1]，目前尚无防范术后复发的有效手段，对于亚临床肝内复发最为有效的治疗，依然是二期手术切除[2]。本文报告我院自1993年1月～1998年10月179例肝癌根治术后给予预防性肝内动脉化疗/栓塞，旨在进一步探讨减少肝癌术后复发，提高生存率的方法。现将有关结果报告如下。
, 百拇医药
1 材料和方法
1.1 一般资料 本组179例，男性132例，女性47例，年龄29～65岁(47.37±5.18)岁，肿瘤直径平均5.5 cm,体积平均47.56 cm3，其中门静脉左、右支或主干癌栓者86例(48.04%), 合并肝硬化者124例(69.27%)。肝内肿瘤单发139例，两个24例，3个或以上者16例。总计病灶数为251个，包膜不完整者139个。按国际肿瘤TNM分期标准：Ⅰ期3例，Ⅱ期73例,Ⅲ期103例。
1.2 肝癌根治的标准 无肉眼残留癌结节及远处转移, 术前甲胎蛋白>400 ng/L, 术后2周甲胎蛋白须降至<20 ng/L。
1.3 肝癌根治术后介入治疗的适应征 肝功正常总蛋白>5.8 g、白蛋白>3.4 g、黄疸指数<5 U，GPT<40 U,白细胞>4×109/L,心、肺、肾功能正常，伤口基本愈合。无明显的食管静脉曲张。
, http://www.100md.com
1.4 介入治疗 所有患者于术后45～90 d行预防性介入治疗，先行肝动脉造影，根据情况再超选至肝固有动脉或病灶供血动脉，若未见明显肝内复发或残留病灶者行单纯化疗药物灌注治疗399人次。如有肝内复发或残留组织给予碘化油+抗癌症化疗药物混合栓塞治疗98人次，碘化油的计量按比例1～2 ml/cm肿瘤直径。两组共计治疗497人次，平均每例行2.78次，最多9次，治疗间隔平均2.82月，化疗药物及用量见表1。
1.5 术后检查 所有患者术后定期行肝功能、AFP，B超、CT检查。随访时间，第1年为每月AFP，B超复查1次，第2年之内间隔4～6个月，3年以上每6个月复查1次。如肝功能异常、AFP升高、B超、胸片有可疑病灶者行CT检查。
表1 化疗方案及药物剂量
化疗方案
次数
, 百拇医药
药物
剂量(m/mg)
5-Fu+CDDP+ADM
107
5-FU
750～1 000
5-Fu+CDDP+MMC
114
CDDP
100～200
5-Fu+卡铂+MMC
58
, 百拇医药
MMC
10～20
5-Fu+卡铂+ADM
187
ADM
30～60
化疗方案+碘化油
98
碘化油
4～20
2 结果
2.1 生存时间及生存率 本组179例行预防性HAI/HAE治疗后的中位生存率为28.15月，最长存活时间为54个月，至今存活56例，死亡123例(死亡原因主要有肝功能衰竭40例，上消化道出血43例，多器官衰竭13例，肺、肾上腺、脑转移18例，其他原因9例)。本资料的生存率12个月为70.6%(108例)，24个月为60.8%(93例)，36个月为36.6%(56例)。其中12例肝包膜完整的至今存活，病理分化高者肿瘤37例，至今存活8例，术前AFP阴性15例，至今存活6例。本资料同时显示：其生存时间亦与化疗方案密切相关，两种以上的化疗方案交替使用，其生存时间长。
, 百拇医药
2.2 复发率 本组资料显示，肝癌复发转移主要部位：肝内局部扩散(68例)，肺部(21例)，骨髓(4例)，脑(2例)，肾上腺(3例)，大网膜(1例)。复发的时间：3个月内8例(4.46%)，6个月内13例(7.26%)，1年内37例(20.61%)，2年内79例(44.13%)，3年内99例(55.30%)。门静脉主干癌栓者32例(17.31%),均于1年内复发。
2.3 介入治疗的并发症 胃肠道反应为恶心、呕吐、腹胀、纳差; 肝区胀痛，轻度的肝功能损害，粒细胞暂时性下降;部分患者可有消化道出血或鼻衄，大多数发热在39℃以下，经保肝及对症处理后常于1个月内恢复正常。
3 讨论
3.1 预防性HAI/HAE的意义 目前临床最多见的肝癌仍为中晚期，早期肝内转移和多病灶是术后复发、转移的重要根源[3]。国人肝癌多伴有肝硬化及慢性肝炎，肝硬化可有多个中心发生癌变可能;外科切除目前有癌灶切除及相应肝段切除两大类，无论何种方法，即便扩大手术范围，肝硬化基础的存在，加之潜在的致癌因素长期存在，并不能根治癌灶；再者，切除病灶巨大，肝包膜不完整及门静脉癌栓形成，以及术中切除对肿瘤的挤压等人为因素均可导致转移[4]；切除术后相对机体免疫力及抵抗力低下，也可以造成肝内早期扩散、复发和转移。因此，肿瘤术后机体相对处于发生转移高危期，进行预防性治疗有一定的意义。肝内化疗、栓塞可直接对肝内残留癌细胞及有可能癌变的细胞进行杀伤。对根治后AFP>20 ng/L者血管造影检查，未发现明确肝内占位，亦进行小剂量(不超过5 ml)碘化油混合乳剂栓塞，之后CT随访即可明确诊断，亦可早期治疗。此法局部浓度高而全身副作用小, 并发症较常规的化疗方法少。本组患者行切除术5周后,根据造影选择肝动脉化疗/栓塞治疗，术后肌注干扰素、白细胞介素-2综合治疗[5]，以增强机体免疫能力。
, 百拇医药
3.2 早期发现病灶、早期治疗 Kohno等[6]认为血管造影较常规CT，B超检出早期肝内小病灶更为敏感(5 mm以上病灶即可检出), 而检出病灶者除大剂量冲击化疗外，还可同时进行化疗栓塞。本组患者均为先行血管造影,以及时发现病灶，再行预防性治疗，间隔45～90 d，重复3次以后, 其中48例(45.4%) 3年随访未发现复发。本组7例患者在术后6个月内，肝动脉造影显示有肝内转移、复发。7例中除2例死于肝肾功能衰竭外，其余5例经栓塞治疗后复发肿瘤逐渐缩小钙化，而得以存活。说明早期发现肝内复发并及时化疗，对复发者可提高生存率。
3.3 降低复发率，提高生存率 为提高生存率、降低复发率，作者有以下3点体会:首先，改进预防性治疗方法, 有门静脉癌栓者除肝动脉内化疗灌注/栓塞外，还有意将1/3～1/2化疗药物自脾动脉内注入行间接门静脉内化疗，这样可预防门静脉外癌细胞转移。其次，加强保肝措施, 因多数患者存在肝硬化，化疗灌注可造成正常肝脏损伤。中、西药结合治疗, 特别是肌注干扰素等，以加强机体免疫，同时改善饮食习惯有助于恢复肝功。第三，本组多行3种化疗方案交替使用，以减少残存癌细胞耐药性。■
, 百拇医药
作者简介：王烈(1963～)，男(汉族)，博士，副主任医师
参考文献：
[1]林芷英，汤钊猷，余业勤，等. 原发性肝癌根治性切除术后的复发和治疗[J]. 中华外科杂志，1991,29(2):93-96.
[2]Michalopoulos GK, Defrance MC. Liver regeneration[J].Science,1997,276(5309):60-66.
[3]Kanematsu T. Is postoperative chemotherapy effective for the prevention of recurrence after surgery for hepatocellular carcinoma[J]? Hepato-Gastroenterol, 1996,43(12):1404.
, 百拇医药
[4]Ikeda Y, Kajiyama K,Adchi E, et al. Early recurrence after surgery of hepatocellular carcinoma[J]. Hepatogastroenterology，1995,42(5):469-473.
[5]周伟平，吴孟超，陈 汉，等. 肝癌切除加免疫化疗对术后复发的影响[J]. 中华外科杂志，1995,33(1):35-37.
[6]Kohno H, Nagasue N, Hayashi T,et al. Postoperative adjuvant chemotherapy after radical hepatic resection for hepatocellular carcinoma(HCC)[J]. Hepato-Gastroenterol,1996,43(12):1405-1409.
收稿日期：1999-07-15
修回日期：1999-09-29, 百拇医药
单位：曹贵松(第二军医大学长海医院普外科，上海 200433)；王烈(南京军区福州总医院普外科，福州 350025)；许建华(南京军区福州总医院普外科，福州 350025)；姚和祥(南京军区福州总医院普外科，福州 350025)
关键词：肝肿瘤；外科手术；介入疗法
中晚期肝癌术后介入治疗的价值中图分类号：R 735.7 文献标识码：B
文章编号：0258-879X(2000)01-0097-02▲
原发性肝癌根治术后，瘤体复发转移的主要原因是瘤体包膜不完整、门静脉癌栓及慢性肝硬化[1]，目前尚无防范术后复发的有效手段，对于亚临床肝内复发最为有效的治疗，依然是二期手术切除[2]。本文报告我院自1993年1月～1998年10月179例肝癌根治术后给予预防性肝内动脉化疗/栓塞，旨在进一步探讨减少肝癌术后复发，提高生存率的方法。现将有关结果报告如下。
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1 材料和方法
1.1 一般资料 本组179例，男性132例，女性47例，年龄29～65岁(47.37±5.18)岁，肿瘤直径平均5.5 cm,体积平均47.56 cm3，其中门静脉左、右支或主干癌栓者86例(48.04%), 合并肝硬化者124例(69.27%)。肝内肿瘤单发139例，两个24例，3个或以上者16例。总计病灶数为251个，包膜不完整者139个。按国际肿瘤TNM分期标准：Ⅰ期3例，Ⅱ期73例,Ⅲ期103例。
1.2 肝癌根治的标准 无肉眼残留癌结节及远处转移, 术前甲胎蛋白>400 ng/L, 术后2周甲胎蛋白须降至<20 ng/L。
1.3 肝癌根治术后介入治疗的适应征 肝功正常总蛋白>5.8 g、白蛋白>3.4 g、黄疸指数<5 U，GPT<40 U,白细胞>4×109/L,心、肺、肾功能正常，伤口基本愈合。无明显的食管静脉曲张。
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1.4 介入治疗 所有患者于术后45～90 d行预防性介入治疗，先行肝动脉造影，根据情况再超选至肝固有动脉或病灶供血动脉，若未见明显肝内复发或残留病灶者行单纯化疗药物灌注治疗399人次。如有肝内复发或残留组织给予碘化油+抗癌症化疗药物混合栓塞治疗98人次，碘化油的计量按比例1～2 ml/cm肿瘤直径。两组共计治疗497人次，平均每例行2.78次，最多9次，治疗间隔平均2.82月，化疗药物及用量见表1。
1.5 术后检查 所有患者术后定期行肝功能、AFP，B超、CT检查。随访时间，第1年为每月AFP，B超复查1次，第2年之内间隔4～6个月，3年以上每6个月复查1次。如肝功能异常、AFP升高、B超、胸片有可疑病灶者行CT检查。
表1 化疗方案及药物剂量
化疗方案
次数
, 百拇医药
药物
剂量(m/mg)
5-Fu+CDDP+ADM
107
5-FU
750～1 000
5-Fu+CDDP+MMC
114
CDDP
100～200
5-Fu+卡铂+MMC
58
, 百拇医药
MMC
10～20
5-Fu+卡铂+ADM
187
ADM
30～60
化疗方案+碘化油
98
碘化油
4～20
2 结果
2.1 生存时间及生存率 本组179例行预防性HAI/HAE治疗后的中位生存率为28.15月，最长存活时间为54个月，至今存活56例，死亡123例(死亡原因主要有肝功能衰竭40例，上消化道出血43例，多器官衰竭13例，肺、肾上腺、脑转移18例，其他原因9例)。本资料的生存率12个月为70.6%(108例)，24个月为60.8%(93例)，36个月为36.6%(56例)。其中12例肝包膜完整的至今存活，病理分化高者肿瘤37例，至今存活8例，术前AFP阴性15例，至今存活6例。本资料同时显示：其生存时间亦与化疗方案密切相关，两种以上的化疗方案交替使用，其生存时间长。
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2.2 复发率 本组资料显示，肝癌复发转移主要部位：肝内局部扩散(68例)，肺部(21例)，骨髓(4例)，脑(2例)，肾上腺(3例)，大网膜(1例)。复发的时间：3个月内8例(4.46%)，6个月内13例(7.26%)，1年内37例(20.61%)，2年内79例(44.13%)，3年内99例(55.30%)。门静脉主干癌栓者32例(17.31%),均于1年内复发。
2.3 介入治疗的并发症 胃肠道反应为恶心、呕吐、腹胀、纳差; 肝区胀痛，轻度的肝功能损害，粒细胞暂时性下降;部分患者可有消化道出血或鼻衄，大多数发热在39℃以下，经保肝及对症处理后常于1个月内恢复正常。
3 讨论
3.1 预防性HAI/HAE的意义 目前临床最多见的肝癌仍为中晚期，早期肝内转移和多病灶是术后复发、转移的重要根源[3]。国人肝癌多伴有肝硬化及慢性肝炎，肝硬化可有多个中心发生癌变可能;外科切除目前有癌灶切除及相应肝段切除两大类，无论何种方法，即便扩大手术范围，肝硬化基础的存在，加之潜在的致癌因素长期存在，并不能根治癌灶；再者，切除病灶巨大，肝包膜不完整及门静脉癌栓形成，以及术中切除对肿瘤的挤压等人为因素均可导致转移[4]；切除术后相对机体免疫力及抵抗力低下，也可以造成肝内早期扩散、复发和转移。因此，肿瘤术后机体相对处于发生转移高危期，进行预防性治疗有一定的意义。肝内化疗、栓塞可直接对肝内残留癌细胞及有可能癌变的细胞进行杀伤。对根治后AFP>20 ng/L者血管造影检查，未发现明确肝内占位，亦进行小剂量(不超过5 ml)碘化油混合乳剂栓塞，之后CT随访即可明确诊断，亦可早期治疗。此法局部浓度高而全身副作用小, 并发症较常规的化疗方法少。本组患者行切除术5周后,根据造影选择肝动脉化疗/栓塞治疗，术后肌注干扰素、白细胞介素-2综合治疗[5]，以增强机体免疫能力。
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3.2 早期发现病灶、早期治疗 Kohno等[6]认为血管造影较常规CT，B超检出早期肝内小病灶更为敏感(5 mm以上病灶即可检出), 而检出病灶者除大剂量冲击化疗外，还可同时进行化疗栓塞。本组患者均为先行血管造影,以及时发现病灶，再行预防性治疗，间隔45～90 d，重复3次以后, 其中48例(45.4%) 3年随访未发现复发。本组7例患者在术后6个月内，肝动脉造影显示有肝内转移、复发。7例中除2例死于肝肾功能衰竭外，其余5例经栓塞治疗后复发肿瘤逐渐缩小钙化，而得以存活。说明早期发现肝内复发并及时化疗，对复发者可提高生存率。
3.3 降低复发率，提高生存率 为提高生存率、降低复发率，作者有以下3点体会:首先，改进预防性治疗方法, 有门静脉癌栓者除肝动脉内化疗灌注/栓塞外，还有意将1/3～1/2化疗药物自脾动脉内注入行间接门静脉内化疗，这样可预防门静脉外癌细胞转移。其次，加强保肝措施, 因多数患者存在肝硬化，化疗灌注可造成正常肝脏损伤。中、西药结合治疗, 特别是肌注干扰素等，以加强机体免疫，同时改善饮食习惯有助于恢复肝功。第三，本组多行3种化疗方案交替使用，以减少残存癌细胞耐药性。■
, 百拇医药
作者简介：王烈(1963～)，男(汉族)，博士，副主任医师
参考文献：
[1]林芷英，汤钊猷，余业勤，等. 原发性肝癌根治性切除术后的复发和治疗[J]. 中华外科杂志，1991,29(2):93-96.
[2]Michalopoulos GK, Defrance MC. Liver regeneration[J].Science,1997,276(5309):60-66.
[3]Kanematsu T. Is postoperative chemotherapy effective for the prevention of recurrence after surgery for hepatocellular carcinoma[J]? Hepato-Gastroenterol, 1996,43(12):1404.
, 百拇医药
[4]Ikeda Y, Kajiyama K,Adchi E, et al. Early recurrence after surgery of hepatocellular carcinoma[J]. Hepatogastroenterology，1995,42(5):469-473.
[5]周伟平，吴孟超，陈 汉，等. 肝癌切除加免疫化疗对术后复发的影响[J]. 中华外科杂志，1995,33(1):35-37.
[6]Kohno H, Nagasue N, Hayashi T,et al. Postoperative adjuvant chemotherapy after radical hepatic resection for hepatocellular carcinoma(HCC)[J]. Hepato-Gastroenterol,1996,43(12):1405-1409.
收稿日期：1999-07-15
修回日期：1999-09-29, 百拇医药