肠屏障功能障碍及我们的对策
作者：李宁
单位：南京军区南京总医院全军普通外科研究所 210002
关键词：
中国实用外科杂志000117
李 宁教授 现代医学对器官功能衰竭的认识与防治，改善了危重病人的临床治疗效果。然而对“衰竭”的含义与标准未能取得一致的认识，对某一器官是否发生衰竭常有不同的标准，致使临床诊断与疗效判定上出现混乱现象。为此，1991年美国胸腔医师学会(ACCP)与危重医学学会(SCCM)联合讨论了有关感染与多器官衰竭等有关问题，认为“衰竭”的含义应是器官有严重的不可逆性损害。实际上，器官功能有一个由轻到重的功能障碍过程，最严重的功能障碍即为衰竭。因此，该讨论会建议以“器官功能障碍(organ dysfunction)”替代“器官衰竭(organ failure)”。临床治疗的目的应是预防与阻止器官功能进入衰竭状况。但是，在这次讨论会上，对肠功能障碍(gut dysfunction)的概念及防治缺乏明确的叙述。
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长期以来，人们对肠道的认识偏重于营养物的消化、吸收。通常所谓的“肠衰竭”是指病人丧失了小肠这一器官或小肠的功能，不能通过消化吸收来维持机体最低营养需要量甚至水、电解质的平衡。大量小肠切除后的短肠综合征是“肠衰竭”的主要原因。但肠道有多种多样的功能，不仅有消化、吸收、蠕动的功能，还有免疫调节、激素分泌、粘膜屏障等功能，所发生的功能问题难以综合归纳，至今对肠功能障碍的诊断标准尚无共识。当前，临床更多注意的是肠屏障功能(barrier functrion)，这是肠道所具有的特定功能，能阻止肠道内细菌及其分解产物经肠壁逸至机体内。
20世纪70年代以来，临床观察到严重感染、休克、大面积烧伤后出现多脏器功能障碍的现象，经过大量实验与临床研究，虽然尚未能全面了解这一临床综合征，但已认识到是机体对外来侵害产生过度的炎症性应答反应的结果，同时也发现肠粘膜屏障功能障碍，肠内细菌及内毒素易位是导致全身炎症应答综合征(SIRS)、多器官功能障碍综合征(MODS)甚至多系统器官衰竭(MSOF)的一个重要因素。近年来，肠功能，特别是肠屏障功能，已成为判断危重病人预后的一个重要条件，亦有人称肠道为“机体应激时器官功能障碍的中心”。但是从发生机理、诊断、预防与治疗都有许多不明确之处。
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1 肠屏障功能障碍的病理生理学改变[1～3]
1.1 饥饿
饥饿可引起粘膜萎缩，降低肠细胞DNA与蛋白质合成，细胞增殖延缓。较长时间的饥饿使肠粘膜结构萎缩性改变，削弱了粘膜的屏障功能；同时肠粘膜分泌减少，失去粘液的附着屏障；蛋白质与能量不足影响肠的免疫屏障功能。
1.2 感染
脓毒症时，由于细菌内毒素的直接作用与炎症介质及细胞因子的介导，肠粘膜与粘膜下层水肿，肠绒毛高度降低。上皮细胞增殖能力受抑，而细胞凋亡加速，细胞坏死增多。脓毒症时神经内分泌的异常反应可导致肠麻痹，特别是有腹腔内或腹膜后感染灶时更为明显。脓毒症时肠屏障功能障碍与肠粘膜结构改变及炎症反应有关，同时也受血液灌注不良及其它因素的影响。回肠对内毒素的反应较空肠为敏感，其通透性的增加明显重于空肠。
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1.3 损伤
急性损伤如创伤、手术、烧伤通常伴有肠粘膜萎缩和溃疡形成。损伤应激与感染反应相似，肠系膜血管收缩，肠粘膜供血供氧不良，肠粘膜屏障功能发生障碍。交感神经系统受刺激导致肠运动受限，蠕动减弱。
1.4 缺血
全身性或局部性缺血均可使肠系膜血流减少，绒毛呈低灌注状态，氧供出现短路现象，产生肠粘膜水肿。广泛的肠系膜缺血可发生肠粘膜细胞坏死，绒毛脱离，肠壁固有层断裂。缺血后再灌流对代谢功能的重建有重要作用，但也加重了组织损伤。再灌流后，次黄嘌呤转变为氧自由基，氧自由基与其它炎症介质的作用可进一步损伤肠管，影响粘膜的修复。缺血可引起肠蠕动障碍，粘膜通透性增加，屏障功能丧失。缺血与缺氧导致的酸血症也是引起肠粘膜通透性增加的一个因素。
2 肠屏障功能的监测[4]
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目前临床上直接观察肠屏障功能仍属困难，多采用间接方法进行监测，测定肠道对大分子物质通透性的改变来间接证实细菌易位。在上皮无缺损的情况下，肠粘膜细胞间紧密连接是水溶性大分子通透的动态“闸门”，间断开放时，允许某些水溶性物质通过，而细菌、毒素正常时不能通过。肠粘膜紧密连接有两类：绒毛上皮间的紧密连接孔径小而层次多；腺管细胞间紧密连接孔径较大而层次较少。水及小分子(<10?)物质可通过两处紧密连接，而较大的分子则只能通过腺管细胞间紧密连接。临床上用以测量肠道通透性的大分子探针有多种，这些探针均是水溶性、体内不代谢、部分能通过粘膜屏障、吸收入血后快速由肾脏排入尿中的物质。常用的有PEG 400(5.3?)、甘露醇(6.7?)、鼠李糖(8.3?)、乳果糖(9.5?)、纤维二糖(10.5?)、51Cr-EDTA(11?)、99mTc DTPA(11?)。PEG400、甘露醇等分子直径较小，可以通过绒毛细胞间的紧密连接，使用这类探针主要反映绒毛细胞间紧密连接的通透性。而乳果糖、99mTc-DTPA等较大直径的分子主要经腺管间紧密连接被吸收，这类探针主要反映腺管细胞紧密连接的通透性。联合应用大小两种探针的双糖法(甘露醇/乳果糖比值法)可以同时反映两种紧密连接的通透性变化。
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3 肠屏障功能障碍的防治
3.1 改善肠粘膜的血液灌流
肠粘膜具有高代谢与绒毛微血管结构的特点，因此对血液灌流不足特别敏感。防治低血容量是维持肠组织灌流的基础，也是防治肠屏障功能障碍的主要措施。低血容量时，可有肠系膜血管收缩及胃肠道血流减少，低血容量得到纠正后，这些病理改变仍将持续一段时间，因此，除补充血容量外，还可选择应用改善肠血液循环的药物。目前多应用小剂量多巴胺、山莨菪碱(654-2)与前列腺素Ⅰ2以解除肠系膜微小血管的痉挛，改善内脏组织灌流，维护肠粘膜的灌流和代谢，减轻肠粘膜的损害。
3.2 选择性肠道去污染
选择性肠道去污染(selective digestive decontamination,SDD)可控制与清除肠腔细菌，减少肠道细菌及内毒素易位的可能性。临床上有顺行清除和逆行清除两种方法。前者疗效优于后者 ，但要求病人能经肠道摄药并能耐受腹泻，通常是口服肠道不吸收的抗菌药物，如新霉素、甲硝唑、庆大霉素等，也可添加制霉菌素、氟康唑等以减少肠腔各类细菌。若病人情况允许，服药前可先给予甘露醇、大黄等缓泻剂，清除肠腔积存物，再给予肠道制菌药物，类似结肠手术的术前准备，仅是清除的程度要求略低。逆行清除即反复灌肠，可清除下肠道内容物。由于结肠内细菌含量最多，平时即可达1012/g，若有异常繁殖，则细菌数量更高。因此，虽然对SDD的价值与实用性仍存有争议，但在目前尚缺乏很有效的肠粘膜屏障维护措施的情况下，减少肠腔细菌数量无疑应认为是综合治疗措施的一部分，与其它治疗同时应用，当有协同作用。
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3.3 营养支持[5～7]
3.3.1 静脉营养 60年代后期迅速发展起来的全肠外营养(TPN)已成为现代外科治疗中不可缺少的技术，对提高危重病人，特别是肠衰竭病人的救治成功率有重要意义。但长期应用TPN的病人可出现肠粘膜细胞群减少，粘膜萎缩，绒毛高度、蛋白质及DNA含量减少，同时肠腔内分泌型IgA亦明显减少。这种标准TPN配方导致肠粘膜屏障功能障碍的原因，除病人原有疾病对肠粘膜的损害外，其它原因可能有：(1)由于禁食而缺乏肠内食物对肠粘膜的有效刺激；(2)TPN减少消化道分泌物的产生，使其对肠粘膜的营养作用减少；(3)标准TPN配方中缺乏对肠粘膜细胞特异的营养物质。目前在TPN治疗时前两种原因尚无法避免，研究进展在于TPN同时补充肠粘膜特异的营养物，以维护和改善肠屏障功能，其中谷氨酰胺(Gln)最为重视并已开始用于临床。Gln是人体内最丰富的游离氨基酸，Gln氧化可产生大量的ATP，是一种高效能量物质，尤其是应激状态下肠粘膜等快速生长和分化细胞的条件必需氨基酸，对于维持和改善肠粘膜的结构与功能有重要意义。但目前的TPN液中不含Gln，主要原因是Gln的不稳定性，易于分解。已发现Gln肽远比单体稳定，目前认为有两种Gln二肽，即甘氨酰-Gln和丙氨酰-Gln较为理想。文献报告及我们的研究表明，Gln二肽能提高血浆Gln浓度，维持应激状态下小肠粘膜Gln含量，降低肠道通透性和细菌易位。
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3.3.2 肠道营养 肠道营养有助于维持肠粘膜细胞结构与功能的完整性，维护肠粘膜屏障，明显减少肠源性感染的发生，其作用机制可能有：(1)维持肠粘膜细胞的正常结构、细胞间连接和绒毛高度，保持粘膜的机械屏障；(2)维持肠道固有菌丛的正常生长，保持粘膜的生物屏障；(3)有助于肠道细胞正常分泌IgA，保持粘膜的免疫屏障；(4)刺激胃酸及胃蛋白酶分泌，保持粘膜的化学屏障；(5)刺激消化液和胃肠道激素的分泌，促进胆囊收缩、胃肠蠕动，增加内脏血流，使代谢更符合生理过程，减少肝胆并发症的发生。在肠道营养的基础上，近年来开展肠内输入Gln、n-3脂肪酸(鱼油)、核苷酸、膳食纤维等特殊营养物质，临床研究结果表明，可以更好地维护肠粘膜屏障。
参考文献
1，Reynolds JV.Gut barrier function in the surgical patient.Br J Surg,1996;83(12):1668
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2，Thompson JS.The intestinal rsponse to critical illness.Am J Gastroenterology,1995;90(2):190
3，Schoeffel U,Baumgarther U,Imdahl A,et al.The influence of ischemic bowel wall damage on translocation,inflammatory response,and clinicla course.Am J Surg,1997;174(1):39
4，Bjarnason I,Macpherson A,Hollander D.Intestinal permeability.An overview.Gastroenterology,1995;108(5):1566
5，李宁，黎介寿，顾寿年，等.外科危重病人应用肠道营养支持.中华外科杂志，1991；29(11)：666
6，李宁.肠道营养重要性的再认识及其临床应用.临床外科杂志，1998；6(2)：62
7，李宁，李幼生，康健，等.静脉输液谷氨酰胺对胃肠手术后病人肠道通透性的影响.解放军医学杂志，1998；23(6)：451
(1999-08-28收稿), 百拇医药
单位：南京军区南京总医院全军普通外科研究所 210002
关键词：
中国实用外科杂志000117
李 宁教授 现代医学对器官功能衰竭的认识与防治，改善了危重病人的临床治疗效果。然而对“衰竭”的含义与标准未能取得一致的认识，对某一器官是否发生衰竭常有不同的标准，致使临床诊断与疗效判定上出现混乱现象。为此，1991年美国胸腔医师学会(ACCP)与危重医学学会(SCCM)联合讨论了有关感染与多器官衰竭等有关问题，认为“衰竭”的含义应是器官有严重的不可逆性损害。实际上，器官功能有一个由轻到重的功能障碍过程，最严重的功能障碍即为衰竭。因此，该讨论会建议以“器官功能障碍(organ dysfunction)”替代“器官衰竭(organ failure)”。临床治疗的目的应是预防与阻止器官功能进入衰竭状况。但是，在这次讨论会上，对肠功能障碍(gut dysfunction)的概念及防治缺乏明确的叙述。
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长期以来，人们对肠道的认识偏重于营养物的消化、吸收。通常所谓的“肠衰竭”是指病人丧失了小肠这一器官或小肠的功能，不能通过消化吸收来维持机体最低营养需要量甚至水、电解质的平衡。大量小肠切除后的短肠综合征是“肠衰竭”的主要原因。但肠道有多种多样的功能，不仅有消化、吸收、蠕动的功能，还有免疫调节、激素分泌、粘膜屏障等功能，所发生的功能问题难以综合归纳，至今对肠功能障碍的诊断标准尚无共识。当前，临床更多注意的是肠屏障功能(barrier functrion)，这是肠道所具有的特定功能，能阻止肠道内细菌及其分解产物经肠壁逸至机体内。
20世纪70年代以来，临床观察到严重感染、休克、大面积烧伤后出现多脏器功能障碍的现象，经过大量实验与临床研究，虽然尚未能全面了解这一临床综合征，但已认识到是机体对外来侵害产生过度的炎症性应答反应的结果，同时也发现肠粘膜屏障功能障碍，肠内细菌及内毒素易位是导致全身炎症应答综合征(SIRS)、多器官功能障碍综合征(MODS)甚至多系统器官衰竭(MSOF)的一个重要因素。近年来，肠功能，特别是肠屏障功能，已成为判断危重病人预后的一个重要条件，亦有人称肠道为“机体应激时器官功能障碍的中心”。但是从发生机理、诊断、预防与治疗都有许多不明确之处。
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1 肠屏障功能障碍的病理生理学改变[1～3]
1.1 饥饿
饥饿可引起粘膜萎缩，降低肠细胞DNA与蛋白质合成，细胞增殖延缓。较长时间的饥饿使肠粘膜结构萎缩性改变，削弱了粘膜的屏障功能；同时肠粘膜分泌减少，失去粘液的附着屏障；蛋白质与能量不足影响肠的免疫屏障功能。
1.2 感染
脓毒症时，由于细菌内毒素的直接作用与炎症介质及细胞因子的介导，肠粘膜与粘膜下层水肿，肠绒毛高度降低。上皮细胞增殖能力受抑，而细胞凋亡加速，细胞坏死增多。脓毒症时神经内分泌的异常反应可导致肠麻痹，特别是有腹腔内或腹膜后感染灶时更为明显。脓毒症时肠屏障功能障碍与肠粘膜结构改变及炎症反应有关，同时也受血液灌注不良及其它因素的影响。回肠对内毒素的反应较空肠为敏感，其通透性的增加明显重于空肠。
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1.3 损伤
急性损伤如创伤、手术、烧伤通常伴有肠粘膜萎缩和溃疡形成。损伤应激与感染反应相似，肠系膜血管收缩，肠粘膜供血供氧不良，肠粘膜屏障功能发生障碍。交感神经系统受刺激导致肠运动受限，蠕动减弱。
1.4 缺血
全身性或局部性缺血均可使肠系膜血流减少，绒毛呈低灌注状态，氧供出现短路现象，产生肠粘膜水肿。广泛的肠系膜缺血可发生肠粘膜细胞坏死，绒毛脱离，肠壁固有层断裂。缺血后再灌流对代谢功能的重建有重要作用，但也加重了组织损伤。再灌流后，次黄嘌呤转变为氧自由基，氧自由基与其它炎症介质的作用可进一步损伤肠管，影响粘膜的修复。缺血可引起肠蠕动障碍，粘膜通透性增加，屏障功能丧失。缺血与缺氧导致的酸血症也是引起肠粘膜通透性增加的一个因素。
2 肠屏障功能的监测[4]
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目前临床上直接观察肠屏障功能仍属困难，多采用间接方法进行监测，测定肠道对大分子物质通透性的改变来间接证实细菌易位。在上皮无缺损的情况下，肠粘膜细胞间紧密连接是水溶性大分子通透的动态“闸门”，间断开放时，允许某些水溶性物质通过，而细菌、毒素正常时不能通过。肠粘膜紧密连接有两类：绒毛上皮间的紧密连接孔径小而层次多；腺管细胞间紧密连接孔径较大而层次较少。水及小分子(<10?)物质可通过两处紧密连接，而较大的分子则只能通过腺管细胞间紧密连接。临床上用以测量肠道通透性的大分子探针有多种，这些探针均是水溶性、体内不代谢、部分能通过粘膜屏障、吸收入血后快速由肾脏排入尿中的物质。常用的有PEG 400(5.3?)、甘露醇(6.7?)、鼠李糖(8.3?)、乳果糖(9.5?)、纤维二糖(10.5?)、51Cr-EDTA(11?)、99mTc DTPA(11?)。PEG400、甘露醇等分子直径较小，可以通过绒毛细胞间的紧密连接，使用这类探针主要反映绒毛细胞间紧密连接的通透性。而乳果糖、99mTc-DTPA等较大直径的分子主要经腺管间紧密连接被吸收，这类探针主要反映腺管细胞紧密连接的通透性。联合应用大小两种探针的双糖法(甘露醇/乳果糖比值法)可以同时反映两种紧密连接的通透性变化。
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3 肠屏障功能障碍的防治
3.1 改善肠粘膜的血液灌流
肠粘膜具有高代谢与绒毛微血管结构的特点，因此对血液灌流不足特别敏感。防治低血容量是维持肠组织灌流的基础，也是防治肠屏障功能障碍的主要措施。低血容量时，可有肠系膜血管收缩及胃肠道血流减少，低血容量得到纠正后，这些病理改变仍将持续一段时间，因此，除补充血容量外，还可选择应用改善肠血液循环的药物。目前多应用小剂量多巴胺、山莨菪碱(654-2)与前列腺素Ⅰ2以解除肠系膜微小血管的痉挛，改善内脏组织灌流，维护肠粘膜的灌流和代谢，减轻肠粘膜的损害。
3.2 选择性肠道去污染
选择性肠道去污染(selective digestive decontamination,SDD)可控制与清除肠腔细菌，减少肠道细菌及内毒素易位的可能性。临床上有顺行清除和逆行清除两种方法。前者疗效优于后者 ，但要求病人能经肠道摄药并能耐受腹泻，通常是口服肠道不吸收的抗菌药物，如新霉素、甲硝唑、庆大霉素等，也可添加制霉菌素、氟康唑等以减少肠腔各类细菌。若病人情况允许，服药前可先给予甘露醇、大黄等缓泻剂，清除肠腔积存物，再给予肠道制菌药物，类似结肠手术的术前准备，仅是清除的程度要求略低。逆行清除即反复灌肠，可清除下肠道内容物。由于结肠内细菌含量最多，平时即可达1012/g，若有异常繁殖，则细菌数量更高。因此，虽然对SDD的价值与实用性仍存有争议，但在目前尚缺乏很有效的肠粘膜屏障维护措施的情况下，减少肠腔细菌数量无疑应认为是综合治疗措施的一部分，与其它治疗同时应用，当有协同作用。
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3.3 营养支持[5～7]
3.3.1 静脉营养 60年代后期迅速发展起来的全肠外营养(TPN)已成为现代外科治疗中不可缺少的技术，对提高危重病人，特别是肠衰竭病人的救治成功率有重要意义。但长期应用TPN的病人可出现肠粘膜细胞群减少，粘膜萎缩，绒毛高度、蛋白质及DNA含量减少，同时肠腔内分泌型IgA亦明显减少。这种标准TPN配方导致肠粘膜屏障功能障碍的原因，除病人原有疾病对肠粘膜的损害外，其它原因可能有：(1)由于禁食而缺乏肠内食物对肠粘膜的有效刺激；(2)TPN减少消化道分泌物的产生，使其对肠粘膜的营养作用减少；(3)标准TPN配方中缺乏对肠粘膜细胞特异的营养物质。目前在TPN治疗时前两种原因尚无法避免，研究进展在于TPN同时补充肠粘膜特异的营养物，以维护和改善肠屏障功能，其中谷氨酰胺(Gln)最为重视并已开始用于临床。Gln是人体内最丰富的游离氨基酸，Gln氧化可产生大量的ATP，是一种高效能量物质，尤其是应激状态下肠粘膜等快速生长和分化细胞的条件必需氨基酸，对于维持和改善肠粘膜的结构与功能有重要意义。但目前的TPN液中不含Gln，主要原因是Gln的不稳定性，易于分解。已发现Gln肽远比单体稳定，目前认为有两种Gln二肽，即甘氨酰-Gln和丙氨酰-Gln较为理想。文献报告及我们的研究表明，Gln二肽能提高血浆Gln浓度，维持应激状态下小肠粘膜Gln含量，降低肠道通透性和细菌易位。
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3.3.2 肠道营养 肠道营养有助于维持肠粘膜细胞结构与功能的完整性，维护肠粘膜屏障，明显减少肠源性感染的发生，其作用机制可能有：(1)维持肠粘膜细胞的正常结构、细胞间连接和绒毛高度，保持粘膜的机械屏障；(2)维持肠道固有菌丛的正常生长，保持粘膜的生物屏障；(3)有助于肠道细胞正常分泌IgA，保持粘膜的免疫屏障；(4)刺激胃酸及胃蛋白酶分泌，保持粘膜的化学屏障；(5)刺激消化液和胃肠道激素的分泌，促进胆囊收缩、胃肠蠕动，增加内脏血流，使代谢更符合生理过程，减少肝胆并发症的发生。在肠道营养的基础上，近年来开展肠内输入Gln、n-3脂肪酸(鱼油)、核苷酸、膳食纤维等特殊营养物质，临床研究结果表明，可以更好地维护肠粘膜屏障。
参考文献
1，Reynolds JV.Gut barrier function in the surgical patient.Br J Surg,1996;83(12):1668
, http://www.100md.com
2，Thompson JS.The intestinal rsponse to critical illness.Am J Gastroenterology,1995;90(2):190
3，Schoeffel U,Baumgarther U,Imdahl A,et al.The influence of ischemic bowel wall damage on translocation,inflammatory response,and clinicla course.Am J Surg,1997;174(1):39
4，Bjarnason I,Macpherson A,Hollander D.Intestinal permeability.An overview.Gastroenterology,1995;108(5):1566
5，李宁，黎介寿，顾寿年，等.外科危重病人应用肠道营养支持.中华外科杂志，1991；29(11)：666
6，李宁.肠道营养重要性的再认识及其临床应用.临床外科杂志，1998；6(2)：62
7，李宁，李幼生，康健，等.静脉输液谷氨酰胺对胃肠手术后病人肠道通透性的影响.解放军医学杂志，1998；23(6)：451
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