肝动脉加腹腔双重灌注治疗晚期肝癌的初步研究
作者：蔡茂怀 夏月琴 刘菊林
单位：蔡茂怀(江苏省盐城市肿瘤医院 224003)；夏月琴(江苏省盐城市肿瘤医院 224003)；刘菊林(江苏省盐城市肿瘤医院 224003)
关键词：肝肿瘤；肝动脉；介入化疗；腹腔灌注
中国现代医学杂志000111目的：探索积极治疗巨块型或弥漫型肝癌的途径；方法：对11例肝癌患者采用腹腔内温热灌注化疗药物，通过门静脉系统吸收弥散入肝，配合经导管肝功能化疗，达到双重灌注目的；结果：完成双重灌注一个周期2例，二个周期5例，三个周期4例。其中PR 3例(27%)，S 5例(45%)，P 3例(27%)。8例患者疼痛、腹胀、食欲、黄疸等症状改善。生存期2～14个月，中位6个月；缓解期1～4个月，中位3个月。1例在治疗中并发上消化道出血死亡。结论：腹腔灌注化疗配合肝动脉插管化疗具有操作容易，近期有效率高，全身毒副作用小等优点，在弥漫型肝癌或不能手术的晚期肝癌的治疗中值得借鉴应用，但怎样提高远期疗效有待进一步研究。
, 百拇医药
分类号：R735.7▲
在晚期肝癌姑息治疗的方法中，经以导管肝动脉化疗(TAC)和经导管肝动脉化疗栓塞(TACE)最为重要和常用。但是，由于肝脏肿瘤组织供血的双重性，影响了治疗效果。作者在采用肝动脉灌注的基础上，加用腹腔灌注，起到间接门静脉化疗的作用，达到双重灌注以提高疗效的目的。现报告如下：
1 材料与方法
1.1 一般资料 见附表
附表 11例肝癌患者临床情况 病例号
性别
年龄
SGPT
AFP
, 百拇医药
HbsAg
肝硬化
肿块特点(cm)
1
男
31
<40
0
>1∶128
有
弥漫型，最大5×6
2
女
, 百拇医药
35
<40
430
>1∶128
有
多发肿块，最大4×4
3
男
48
<40
800
1∶64
无
, 百拇医药
弥漫型，最大4×3
4
男
56
52
1200
1∶128
有
弥漫型，最大3×3
5
男
58
<40
, 百拇医药
600
1∶128
无
巨块型，15×12
6
女
64
<40
240
>1∶128
无
结节型，最大3×2
7
, 百拇医药
男
67
<40
0
1∶32
无
弥漫型，最大5×3
8
女
36
<40
13
1∶64
, 百拇医药 有
弥漫型，最大3×2
9
女
49
40
420
1∶128
无
弥漫型，最大4×3
10
男
48
, 百拇医药 <40
460
>1∶128
无
巨块型，10×8
11
男
72
68
20
1∶64
有
弥漫型，最大3×2
, 百拇医药
1.2 治疗方法
动脉灌注：DDP60mg/m2，ADM30mg/m2，5-Fu1.0分别用60～200ml生理盐水稀释，酌经济情况加用免疫调节剂沙培林或干扰素等。在放射透视下采用美国Cooper公司生产的HNB6.0-38-80-M-NS-C 2蛇管经皮股动脉穿刺，到达腹腔动脉或肝固有动脉，经造影剂证实后缓慢注药。注药过程中注射造影剂1～2次，以防导管滑脱。灌注后常规按压、止血、防感染。腹腔灌注；DDP40mg/m2，5-Fu1.0,MMC6～10mg,利多卡因0.2，地塞米松30～50mg，加入生理盐水或蒸馏水2000～2500ml，加热至(43±2)℃，取脐与髂前上棘连线中、外1/3处穿刺，灌注后嘱病人床上翻身8～10次，胸膝卧位10min，以利药物在腹腔内充分弥散。动脉灌注与腹腔灌注间隔1周。每4～6周一个周期，3个周期一个疗程。全身治疗：化疗时常规用三联止吐，胃复安+地塞米松+维生素B6，有条件加用恩丹西酮或枢复宁。用DDP当日始碱化、水化、利尿3d。
, http://www.100md.com
2 结果
2.1 疗效评定标准
按1978年全国抗癌药物实体瘤疗效通用标准[1]。完全缓解(CR)：治疗结束时肿块消失，持续一个月；部分缓解(CR)：治疗结束时，肿块缩小1/2以上，弥漫性或多个肿块按最大肿块测评；稳定(S)：治疗结束时病灶缩小或增大小于25%；进展(P)：治疗结束时病灶增大超过25%。
2.2 疗效
11例中完成动脉加腹腔双重灌注一个周期1例，二个周期3例，三个周期6例，四个周期1例。8例(73%)疼痛、腹胀、食欲、黄疸、发热等症状均有改善。其中PR 3例(27%)，S 5例(45%)，P 3例(27%)，生存期2～14个月，中位生存6个月。缓解1～4个月，中位3个月。PR 5例中，巨块型2例均治疗三个周期，弥漫型2例，结节型1例。1例弥漫型伴肝硬化、黄疸患者，在治疗过程中并发腹水和上消化道大出血死亡。S 4例中，4例弥漫型，1例巨块型。恶化病例中均伴肝硬化、黄疸，1例转氨酶升高。
, 百拇医药
2.3 毒副反应与并发症
骨髓抑制和消化道反应按WHO抗癌药物毒性反应分度标准[2]。骨髓抑制：Ⅰ°6例，Ⅱ°2例，Ⅲ°1例；消化道反应：主要表现恶心、呕吐，食欲减退。Ⅰ°～Ⅱ°9例，Ⅲ°2例。腹膜刺激症状：由于在灌注液中加入了地塞米松、利多卡因等预防用药，故该反应程度较轻。仅5例表现为轻度腹痛、压痛及腹肌紧张，多在1周内自行恢复。肝功能损害：有6例出现转氨酶升高，1例在2周期后，3例在3周期后，1例在4周期后，大多在经保肝治疗后1～2周恢复。在出现腹水的3例中，1例是在原有转氨酶高基础上合并腹水和上消化道出血死亡，另2例在治疗3周期后出现；发热：4例灌注沙培林和干扰素的患者用药后中高度发热，一般一次性退热后不再回升，1例肝动脉给药物持续高热3 d，可能与肿瘤坏死组织吸收有关；1例在股动脉穿刺点出现血肿，与压迫着力点不当有关。
3 讨论
迄今为止，手术和肝移植是治疗肝癌最彻底的方法。但大多数是患者就诊时就已失去了根治的机会，在众多的姑息治疗方法中，经导管肝动脉灌注或加栓塞的疗效已得到确认。但由于肝脏肿瘤组织接受肝动脉和门静脉的双重供血，且门静脉直接参与肝脏肿瘤血管丛的形成，在维持肿瘤周边癌细胞的生长中起着重要的作用[3]。现有对晚期肝癌或弥漫型肝癌的治疗中，全身化疗很难使肿瘤组织内达到有效血药浓度；单纯肝动脉化疗虽能大大提高肿瘤组织的药物浓度，但对周边癌组织无能为力，也影响着治疗效果，而门静脉直接插管给药化疗大多是在术中或是在B超引导下穿刺，操作难，成功率低[4]。因此，我们借鉴腹腔灌注化疗的成功经验，选择对肝癌细胞敏感的、脂溶性的大分子抗癌药，通过腹腔弥散进入肝门静脉系统，起到间接门静脉给药化疗的作用，配合肝动脉插管达到双重灌注区域化疗的目的[5]。文献报告，腹腔内化疗能在腹腔内产生较静脉给药高200～400倍的浓度，而化疗药物通过腹腔吸收回流至门脉、淋巴管到肝脏，产生与门静脉给药相当的浓度,又有利于减少腹腔微小转移灶、减少腹水形成、预防门静脉血栓的形成,从而提高疗效。另外，我们在部分病例灌注药物中加入了免疫调节剂沙培林等，有诱导杀伤淋巴细胞向肿瘤区域积聚的作用，可能有助于提高疗效。从本文资料看，该治疗方法能使73%(8/11)的患者临床症状得到改善，27%(3/11)的患者肿块缩小明显，27%(3/11)的患者能使病灶稳定，其近期有效率和生存情况,优于肝动脉灌注加全身化疗,与肝动脉加门静脉直接插管化疗差异无显著性[6]。但是,随着治疗周期数的增加,肝动脉损害加重的发生率也随之增加。
, 百拇医药
作者认为，腹腔温热灌注化疗配合肝动脉插管化疗具有操作容易、近期有效率高等优点，是治疗不能手术的巨块型和弥漫型等中晚期肝癌值得借鉴的方法之一。但怎样提高远期疗效和减轻药物肝毒性有待进一步研究。■
参考文献：
[1]孙 燕.临床肿瘤内科手册.第2版.北京：人民卫生出版社，1991：25
[2]Miller AB.Reporting results of cancer treatment. Cancer, 1981;47:207
[3]谷铣之.现代肿瘤学.北京：北京医科大学中国协和医科大学联合出版社，1993：490～491
[4]刘英辉.腹腔内化疗联合全身化疗中晚期肝癌9例临床观察.肿瘤防治研究，1998，25(4)：300～301
[5]吴必超，蔡茂怀，曹秀峰，等.骨癌术后腹腔温热化疗的临床研究.中国实用外科杂志，1997；17(8)：486～487
[6]万向荣，张炳海，郭文源，等.肝动脉与门静脉双重化疗治疗晚期肝癌.中国肿瘤临床，1993；20(7)：557
刘恕审稿 唐小玲编辑
1999-07-10收稿, 百拇医药
单位：蔡茂怀(江苏省盐城市肿瘤医院 224003)；夏月琴(江苏省盐城市肿瘤医院 224003)；刘菊林(江苏省盐城市肿瘤医院 224003)
关键词：肝肿瘤；肝动脉；介入化疗；腹腔灌注
中国现代医学杂志000111目的：探索积极治疗巨块型或弥漫型肝癌的途径；方法：对11例肝癌患者采用腹腔内温热灌注化疗药物，通过门静脉系统吸收弥散入肝，配合经导管肝功能化疗，达到双重灌注目的；结果：完成双重灌注一个周期2例，二个周期5例，三个周期4例。其中PR 3例(27%)，S 5例(45%)，P 3例(27%)。8例患者疼痛、腹胀、食欲、黄疸等症状改善。生存期2～14个月，中位6个月；缓解期1～4个月，中位3个月。1例在治疗中并发上消化道出血死亡。结论：腹腔灌注化疗配合肝动脉插管化疗具有操作容易，近期有效率高，全身毒副作用小等优点，在弥漫型肝癌或不能手术的晚期肝癌的治疗中值得借鉴应用，但怎样提高远期疗效有待进一步研究。
, 百拇医药
分类号：R735.7▲
在晚期肝癌姑息治疗的方法中，经以导管肝动脉化疗(TAC)和经导管肝动脉化疗栓塞(TACE)最为重要和常用。但是，由于肝脏肿瘤组织供血的双重性，影响了治疗效果。作者在采用肝动脉灌注的基础上，加用腹腔灌注，起到间接门静脉化疗的作用，达到双重灌注以提高疗效的目的。现报告如下：
1 材料与方法
1.1 一般资料 见附表
附表 11例肝癌患者临床情况 病例号
性别
年龄
SGPT
AFP
, 百拇医药
HbsAg
肝硬化
肿块特点(cm)
1
男
31
<40
0
>1∶128
有
弥漫型，最大5×6
2
女
, 百拇医药
35
<40
430
>1∶128
有
多发肿块，最大4×4
3
男
48
<40
800
1∶64
无
, 百拇医药
弥漫型，最大4×3
4
男
56
52
1200
1∶128
有
弥漫型，最大3×3
5
男
58
<40
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600
1∶128
无
巨块型，15×12
6
女
64
<40
240
>1∶128
无
结节型，最大3×2
7
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男
67
<40
0
1∶32
无
弥漫型，最大5×3
8
女
36
<40
13
1∶64
, 百拇医药 有
弥漫型，最大3×2
9
女
49
40
420
1∶128
无
弥漫型，最大4×3
10
男
48
, 百拇医药 <40
460
>1∶128
无
巨块型，10×8
11
男
72
68
20
1∶64
有
弥漫型，最大3×2
, 百拇医药
1.2 治疗方法
动脉灌注：DDP60mg/m2，ADM30mg/m2，5-Fu1.0分别用60～200ml生理盐水稀释，酌经济情况加用免疫调节剂沙培林或干扰素等。在放射透视下采用美国Cooper公司生产的HNB6.0-38-80-M-NS-C 2蛇管经皮股动脉穿刺，到达腹腔动脉或肝固有动脉，经造影剂证实后缓慢注药。注药过程中注射造影剂1～2次，以防导管滑脱。灌注后常规按压、止血、防感染。腹腔灌注；DDP40mg/m2，5-Fu1.0,MMC6～10mg,利多卡因0.2，地塞米松30～50mg，加入生理盐水或蒸馏水2000～2500ml，加热至(43±2)℃，取脐与髂前上棘连线中、外1/3处穿刺，灌注后嘱病人床上翻身8～10次，胸膝卧位10min，以利药物在腹腔内充分弥散。动脉灌注与腹腔灌注间隔1周。每4～6周一个周期，3个周期一个疗程。全身治疗：化疗时常规用三联止吐，胃复安+地塞米松+维生素B6，有条件加用恩丹西酮或枢复宁。用DDP当日始碱化、水化、利尿3d。
, http://www.100md.com
2 结果
2.1 疗效评定标准
按1978年全国抗癌药物实体瘤疗效通用标准[1]。完全缓解(CR)：治疗结束时肿块消失，持续一个月；部分缓解(CR)：治疗结束时，肿块缩小1/2以上，弥漫性或多个肿块按最大肿块测评；稳定(S)：治疗结束时病灶缩小或增大小于25%；进展(P)：治疗结束时病灶增大超过25%。
2.2 疗效
11例中完成动脉加腹腔双重灌注一个周期1例，二个周期3例，三个周期6例，四个周期1例。8例(73%)疼痛、腹胀、食欲、黄疸、发热等症状均有改善。其中PR 3例(27%)，S 5例(45%)，P 3例(27%)，生存期2～14个月，中位生存6个月。缓解1～4个月，中位3个月。PR 5例中，巨块型2例均治疗三个周期，弥漫型2例，结节型1例。1例弥漫型伴肝硬化、黄疸患者，在治疗过程中并发腹水和上消化道大出血死亡。S 4例中，4例弥漫型，1例巨块型。恶化病例中均伴肝硬化、黄疸，1例转氨酶升高。
, 百拇医药
2.3 毒副反应与并发症
骨髓抑制和消化道反应按WHO抗癌药物毒性反应分度标准[2]。骨髓抑制：Ⅰ°6例，Ⅱ°2例，Ⅲ°1例；消化道反应：主要表现恶心、呕吐，食欲减退。Ⅰ°～Ⅱ°9例，Ⅲ°2例。腹膜刺激症状：由于在灌注液中加入了地塞米松、利多卡因等预防用药，故该反应程度较轻。仅5例表现为轻度腹痛、压痛及腹肌紧张，多在1周内自行恢复。肝功能损害：有6例出现转氨酶升高，1例在2周期后，3例在3周期后，1例在4周期后，大多在经保肝治疗后1～2周恢复。在出现腹水的3例中，1例是在原有转氨酶高基础上合并腹水和上消化道出血死亡，另2例在治疗3周期后出现；发热：4例灌注沙培林和干扰素的患者用药后中高度发热，一般一次性退热后不再回升，1例肝动脉给药物持续高热3 d，可能与肿瘤坏死组织吸收有关；1例在股动脉穿刺点出现血肿，与压迫着力点不当有关。
3 讨论
迄今为止，手术和肝移植是治疗肝癌最彻底的方法。但大多数是患者就诊时就已失去了根治的机会，在众多的姑息治疗方法中，经导管肝动脉灌注或加栓塞的疗效已得到确认。但由于肝脏肿瘤组织接受肝动脉和门静脉的双重供血，且门静脉直接参与肝脏肿瘤血管丛的形成，在维持肿瘤周边癌细胞的生长中起着重要的作用[3]。现有对晚期肝癌或弥漫型肝癌的治疗中，全身化疗很难使肿瘤组织内达到有效血药浓度；单纯肝动脉化疗虽能大大提高肿瘤组织的药物浓度，但对周边癌组织无能为力，也影响着治疗效果，而门静脉直接插管给药化疗大多是在术中或是在B超引导下穿刺，操作难，成功率低[4]。因此，我们借鉴腹腔灌注化疗的成功经验，选择对肝癌细胞敏感的、脂溶性的大分子抗癌药，通过腹腔弥散进入肝门静脉系统，起到间接门静脉给药化疗的作用，配合肝动脉插管达到双重灌注区域化疗的目的[5]。文献报告，腹腔内化疗能在腹腔内产生较静脉给药高200～400倍的浓度，而化疗药物通过腹腔吸收回流至门脉、淋巴管到肝脏，产生与门静脉给药相当的浓度,又有利于减少腹腔微小转移灶、减少腹水形成、预防门静脉血栓的形成,从而提高疗效。另外，我们在部分病例灌注药物中加入了免疫调节剂沙培林等，有诱导杀伤淋巴细胞向肿瘤区域积聚的作用，可能有助于提高疗效。从本文资料看，该治疗方法能使73%(8/11)的患者临床症状得到改善，27%(3/11)的患者肿块缩小明显，27%(3/11)的患者能使病灶稳定，其近期有效率和生存情况,优于肝动脉灌注加全身化疗,与肝动脉加门静脉直接插管化疗差异无显著性[6]。但是,随着治疗周期数的增加,肝动脉损害加重的发生率也随之增加。
, 百拇医药
作者认为，腹腔温热灌注化疗配合肝动脉插管化疗具有操作容易、近期有效率高等优点，是治疗不能手术的巨块型和弥漫型等中晚期肝癌值得借鉴的方法之一。但怎样提高远期疗效和减轻药物肝毒性有待进一步研究。■
参考文献：
[1]孙 燕.临床肿瘤内科手册.第2版.北京：人民卫生出版社，1991：25
[2]Miller AB.Reporting results of cancer treatment. Cancer, 1981;47:207
[3]谷铣之.现代肿瘤学.北京：北京医科大学中国协和医科大学联合出版社，1993：490～491
[4]刘英辉.腹腔内化疗联合全身化疗中晚期肝癌9例临床观察.肿瘤防治研究，1998，25(4)：300～301
[5]吴必超，蔡茂怀，曹秀峰，等.骨癌术后腹腔温热化疗的临床研究.中国实用外科杂志，1997；17(8)：486～487
[6]万向荣，张炳海，郭文源，等.肝动脉与门静脉双重化疗治疗晚期肝癌.中国肿瘤临床，1993；20(7)：557
刘恕审稿 唐小玲编辑
1999-07-10收稿, 百拇医药