MMC白蛋白磁性微球的磁响应性能研究
作者：干育红 张宁杲 叶胜龙 刘公强 汤钊猷
单位：干育红(上海医科大学附属中山医院肝癌研究所 上海市200032)；张宁杲(海交通大学应用物理系)；叶胜龙(上海医科大学附属中山医院肝癌研究所 上海市200032)；刘公强(海交通大学应用物理系)；汤钊猷(上海医科大学附属中山医院肝癌研究所 上海市200032)
关键词：MMC白蛋白磁性微球同位素标记体内外磁响应肝靶向性
中国肿瘤临床000117
摘要目的：研究自制1～5μm的白蛋白磁性药物微球的体内外磁响应性能。方法：用自制 的闭合磁场进行体外试验。用放射性同位素131I标记示踪进行动物体内试验，研究24和48小 时ECT显像及脏器的γ计数。结果：在生理盐水中该微球的截留率取决于管径、流速和磁场 强度，最大体外截留率可达98%；在外磁场作用下该微球能在颈部很好定位。该微球在肝脏 有部分积聚。结论：该微球在体内外具有良好的磁响应性，而该直径微球本身就具有较好的 肝靶向性。
, http://www.100md.com
A Study of Magnetic Responsiveness of MMC Protein Ferromagnetic Microspheres
Gan Yuhong Zhang Ninggao Ye Shenglong et al
(Liver Cancer Institute, Zhongshan Hospital, Shanghai Medical University, Shanghai)
Abstract Purpose: To study the magnetic responsiveness of ferromagnetic protein drug microspheres of sizes 1 to 5μ m both in vitro and in vivo. Methods: The animal bodies with microspheres labelled with radioactive element 131I were studied by ECT image and γ count at 24th and 48th hours. Results: The percentage of microspheres accumulated at the target site was related to the passage calibre, the flowing speed and the external magnetic field intensity. The maximum accumulation percentage could be as high as 98% . Microspheres in the blood flow could be detained effectively at the desired site. Accumulation of microspheres was found in liver. Conclusion: The magnetic responsiveness of the microspheres are very good both in vitro and in vivo.The size of microspheres may have liver targeted propensity.
, 百拇医药
Key Words MMC Ferromagnetic microspheres Liver
载药磁性毫微粒的研究正在引起国内外医学界的广泛兴趣〖1～6〗。我们用自制的Fe3O4 (直径小于0.5μm)作为磁性内核，以人体白蛋白作为骨材料，用乳化加热固化的方法制备出 了丝裂霉素C(mitomycinC，MMC)白蛋白磁性微球(以下简称撘┐盼⑶驍)，直径分布在1～5 μm(详细另文介绍)。本文对自制的药磁微球在体外的磁响应性能进行研究，并且用放射性 同位素131I标记示踪法对药磁微球在动物体内的磁响应和靶向性进行了研究，旨在探索其应 用于肝癌临床导向治疗的可行性。
1 实验动物与仪器材料
丝裂霉素C白蛋白磁性微球，自制；健康大耳白纯种兔作为实验动物，实验之前1个月开始喂卢戈氏溶液，进行I饱和；131IK，中国原 子能科学研究所生产；CT-3型交直流霍耳效应高斯计(上海第四电表厂)；钕铁硼环形磁铁 ，上海磁钢厂生产，Φ6×3.5，表面磁场8000高斯；LDB-W型电子蠕动泵；752型分光光度 计(上海第三分析仪器厂)；ECT显像仪；γ计数器；SCR20BA型高速离心机(日本日立公司)。
, http://www.100md.com
2 实验方法与结果
2.1 体外磁场
本实验体外磁场的永磁体采用钕铁硼永磁体。设计成环路闭合磁场，由永磁体、软铁环 路和磁轭组合而成，采用如图1所示结构。间隙可调结构可适应不同大小的靶体，磁轭可以 调换不同的形状以调整靶区的磁场强度，而环路结构减少了磁场的耗散，使靶区的磁场得到 加强。磁极表面磁场强度为8000高斯。
图1 闭合磁场结构
2.2 药磁微球的体外磁响应性
实验装置如图2所示。容器C1内是一定量药磁微球，加0.1%吐温80生理盐水100ml配制成 的悬液，P为蠕动泵，T为水平放置的玻璃管，M为钕铁硼永久磁铁，可以通过改变磁轭的间 距来调节磁场强度。蠕动泵P以一定的流速将容器C1内的悬液泵出，经玻管T被容器C2所收集 。由于外磁场M的作用，悬液流经此处时会有一定比例η的药磁微球被截留。分别改变流速 、管径和磁场强度，用752型分光光度计，在λ=600nm波长测定每种情况下C2内收集的悬液 的吸光度Ax，与C1内悬液的吸光度A1比较，就可以得到截留百分比η=(1-Ax/A1)×100%。 截留百分比随各种条件的变化曲线如图3，4所示。
, 百拇医药
从图中可以看出，药磁微球被截留的程度与管径、流速和磁场强度都有关。对应一定的 管径，截留率随磁场强度的提高而提高，随流速的提高而降低。当磁场强度从850高斯增至5 800高斯，对于Φ0.9的管径，流速为4.76cm/s时，截流量从20%升至58%，流速为1.43cm/s 时，截留量从64%上升到99%。对于Φ2.8的管径，则流速为0.79cm/s时，截留量从31%升 至71%，流速为0.3cm/s时，截留量从56%上升到98%。
图2 药磁微球截留装置
图3 药磁微球体外磁响应(管径0.9mm)
, http://www.100md.com 图4 药磁微球体外磁响应(管径2.8mm)
2.3 药磁微球的同位素131I标记
用氯胺-T法对药磁微球的白蛋白包裹层进行放射性同位素131I标记，反应分两步完成： 第一步用弱氧化氯胺-T将碘化物(131I)氧化成碘分子131I2:131I-+CH3-C6H4-SO2N-Na Cl→131I+C1-+CH3-C6H4-SO2N-Na；第二步是自发进行的蛋白质碘化反应：HO-C6H4 -CH2-CH(NH2)-CO-+131I→HO-131I-C6H4-CH2-CH(NH2)-CO。这一步碘原子攻击酚环上羟基邻位(或A环2位)的碳，进行碘化反应，将同位素131I标记到氨基酸上面。
标记反应完成之后，测量药磁微球收集峰的单位时间放射总计数CPM；加适量生理盐水， 搅拌后高速离心，分离上清液和沉淀物；测量两者放射计数，分别得到CPM1和CPM2，计算出 比例R=CPM2/CPM。重复上述步骤数次，当R值趋近100%时，说明131I标记成功，游离的131I 2基本洗去，测得的辐射来自已稳定结合到蛋白质上的131I原子。图5为药磁微球标记131I后 每次清洗R值的变化情况。可见经过4次清洗，游离131I2已洗净。
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图5 FMS放射计数变化曲线
2.4 131I-药磁微球体内示踪试验
方法：取大白兔2只，戊巴比妥钠经兔耳缘静脉麻醉。1号兔作为试验组，颈部加磁场；2 号兔作为对照组，不加磁场。两只大白兔均从耳缘静脉按药磁微球70mg/只剂量注射标记了 放射性同位素131I的药磁微球生理盐水悬液(放射强度为500μCu)，1号兔在进行缓慢注射的 同时用ECT显像仪对其进行动态扫描显像(每分钟1幅，共20幅)，而对2号兔于注射完t=0分，30分，20小时，44小时各进行一次静态扫描(每次总放射计数TCNT为500kc)。24小时后将1号 兔处死，分别取部分心、肺、肝、胆、肾、脾、肠、膀胱等脏器，称重后检测其放射计数进 行比较。试验结果如下：
2.4.1每分钟一幅的动态扫描显示，在1号兔颈部显像见放射性同位素131I沉积，并且随时间增强(如图6中第1～17幅)。
, 百拇医药
2.4.2两个实验对象的即时ECT扫描显像，肝以及膀胱的同位素131I积聚明显如图7，8所示。
2.4.324小时后扫描，在肝区可以观察到放射性同位素的积聚相对其他脏器要明显。
2.4.4将1号兔处死，分别取部分心、肺、肝、胆、肾、脾、肠、膀胱等脏器，称重后检 测其放射计数进行比较，如图9所示。从图中可见，单位质量脏器的放射计数以肝脏最高。
图6 即时动态扫描
图7 即时静态扫描(TCNT=500kc)
, 百拇医药
图8 24小时静态扫描(TCNT=500kc)
图9 24小时脏器放射计数相对强弱
2.4.548小时后再进行扫描，各脏器同位素的辐射强度已大为减弱，显像已不太明显。
3 讨论
体外截留试验表明，管径和流速一定的情况下，磁场强度决定了药磁微球的截留率。在 体内一定的位置(如肝脏)，其血管的直径、血流速度是基本不变的，因此药磁微球靶向定位 理想与否主要取决于磁场聚集是否理想。
我们根据人体血液流速设计了药磁微球截留体外实验。肝脏内终末动脉血液的平均流速 约为1cm/s，小动脉流速约5cm/s[7]，与图3中体外截留实验的流速较接近，但小动脉、小 静脉的直径都约为0.02mm，远远小于实验用管径0.9mm。因此，可以预期，在适当的磁场下 我们自制的药磁微球在人体的肝脏小动脉部位可以得到有效截留。
, 百拇医药
为了避免制备过程中的放射污染，同位素131I标记安排在药磁微球制备完成后进行，而 不是先标记HBS后制备微球。药磁微球中的HBS在制备过程受热变性固化而失去生物活性，但 这种变性只是蛋白质空间结构取向的变化，而131I标记白蛋白的主要结合位酪氨酸和次要结 合位组氨酸并没有变化，因此蛋白质的这种变化不会给其碘化性质带来影响。但由于变性后 的蛋白质变得致密，且微球表面又有表面活性剂，蛋白质上面131I的标记率会有所降低。然 而这并不影响示踪显像的相对强弱。
经耳缘静脉注射标记131I药磁微球同时进行的显像(图5)，观察到微球能被颈部所加另的 外磁场所截留，这表明药磁微球在体内同样具有良好的磁响应性。然而磁场稍有减弱扰动， 截留在颈静脉的药磁微球即被血液冲走(如图6中的第17分钟扫描图)。这从一个方面说明体 外磁场在药磁微球定位时的重要性。
24小时ECT扫描显示，药磁微球在1号和2号兔肝脏的积聚明显高于其他脏器，说明粒径为 1～5μm微球本身具有一定程度的肝靶向性。由于肝脏内大量存在网状内皮细胞，对血循环 中微米级颗粒能产生内吞和融合作用，而我们自制的药磁微球的线度就落在该范围内。我们 的设计思想，就是希望药磁微球积聚于肝脏而减少其对其他脏器的影响。如能有体外聚焦强 磁场的配合，相信能达到肝脏内局部肿瘤位置的更好定位。
, 百拇医药
48小时ECT扫描显示，肝脏同位素显像已基本消失，这是因为在体内蛋白酶的作用下，白 蛋白磁性微球外层标有131I的蛋白质已被分解后排出体外。这证明了药磁微球的含MMC白蛋 白层在体内蛋白酶作用下可以降解，MMC可以得到彻底释放。
由上述结果及讨论，我们认为理想的体外聚焦磁场加上经肝动脉注入药磁微球，治疗肝 肿瘤的疗效应更好。因为可以用降低瘤内血供流速的办法进一步提高药磁微球的截留率，比 如可以先注入碘化油阻塞部分毛细血管，使小血管内的流速减慢。另外，如将药磁微球直接 瘤内注射外加强磁场，可以使直接送入肿瘤组织的药磁微球团聚，阻塞毛细血管，则药磁微 球更容易停留在肿瘤区。这种方法尤其适用于体表肿瘤，肝肿瘤在B超定位下也可实现局部 内注射。
本文课题受上海应用材料研究与发展基金资助(编号0407)
参考文献
1，张志荣,魏振平.载药毫微粒制备方法及药物靶向性.华西药学杂志,1996;11(2):123
, http://www.100md.com
2，程宇慧,穆铁工，侯世详，等.白蛋白微球作为肝靶向给药载体研究.药学学报,1993;28( 1):68
3常津.具有肝靶向性功能的纳米高分子材料.中国生物医学工程学报,1996;15(4):354～8
4，吴传斌,魏树礼.磁性药物微球研究进展.中国药学杂志，1993;28(6):330
5，吴传斌,魏树礼，卢炜，等.磁性微球的磁响应及狗肾动脉栓塞实验研究.药学学报,1994 ;29:311
6，MorimotoY,NatsumeH.Targetingofmagneticallyresponsivedrugcarrierstocancer.Jpn JClinMed,1989;47(6):224
7，姚磊，刘军，主编.医学实用数据手册.北京:中国广播电视出版社.1993:182
收稿1998-11-05
修回1999-01-14, 百拇医药
单位：干育红(上海医科大学附属中山医院肝癌研究所 上海市200032)；张宁杲(海交通大学应用物理系)；叶胜龙(上海医科大学附属中山医院肝癌研究所 上海市200032)；刘公强(海交通大学应用物理系)；汤钊猷(上海医科大学附属中山医院肝癌研究所 上海市200032)
关键词：MMC白蛋白磁性微球同位素标记体内外磁响应肝靶向性
中国肿瘤临床000117
摘要目的：研究自制1～5μm的白蛋白磁性药物微球的体内外磁响应性能。方法：用自制 的闭合磁场进行体外试验。用放射性同位素131I标记示踪进行动物体内试验，研究24和48小 时ECT显像及脏器的γ计数。结果：在生理盐水中该微球的截留率取决于管径、流速和磁场 强度，最大体外截留率可达98%；在外磁场作用下该微球能在颈部很好定位。该微球在肝脏 有部分积聚。结论：该微球在体内外具有良好的磁响应性，而该直径微球本身就具有较好的 肝靶向性。
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A Study of Magnetic Responsiveness of MMC Protein Ferromagnetic Microspheres
Gan Yuhong Zhang Ninggao Ye Shenglong et al
(Liver Cancer Institute, Zhongshan Hospital, Shanghai Medical University, Shanghai)
Abstract Purpose: To study the magnetic responsiveness of ferromagnetic protein drug microspheres of sizes 1 to 5μ m both in vitro and in vivo. Methods: The animal bodies with microspheres labelled with radioactive element 131I were studied by ECT image and γ count at 24th and 48th hours. Results: The percentage of microspheres accumulated at the target site was related to the passage calibre, the flowing speed and the external magnetic field intensity. The maximum accumulation percentage could be as high as 98% . Microspheres in the blood flow could be detained effectively at the desired site. Accumulation of microspheres was found in liver. Conclusion: The magnetic responsiveness of the microspheres are very good both in vitro and in vivo.The size of microspheres may have liver targeted propensity.
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Key Words MMC Ferromagnetic microspheres Liver
载药磁性毫微粒的研究正在引起国内外医学界的广泛兴趣〖1～6〗。我们用自制的Fe3O4 (直径小于0.5μm)作为磁性内核，以人体白蛋白作为骨材料，用乳化加热固化的方法制备出 了丝裂霉素C(mitomycinC，MMC)白蛋白磁性微球(以下简称撘┐盼⑶驍)，直径分布在1～5 μm(详细另文介绍)。本文对自制的药磁微球在体外的磁响应性能进行研究，并且用放射性 同位素131I标记示踪法对药磁微球在动物体内的磁响应和靶向性进行了研究，旨在探索其应 用于肝癌临床导向治疗的可行性。
1 实验动物与仪器材料
丝裂霉素C白蛋白磁性微球，自制；健康大耳白纯种兔作为实验动物，实验之前1个月开始喂卢戈氏溶液，进行I饱和；131IK，中国原 子能科学研究所生产；CT-3型交直流霍耳效应高斯计(上海第四电表厂)；钕铁硼环形磁铁 ，上海磁钢厂生产，Φ6×3.5，表面磁场8000高斯；LDB-W型电子蠕动泵；752型分光光度 计(上海第三分析仪器厂)；ECT显像仪；γ计数器；SCR20BA型高速离心机(日本日立公司)。
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2 实验方法与结果
2.1 体外磁场
本实验体外磁场的永磁体采用钕铁硼永磁体。设计成环路闭合磁场，由永磁体、软铁环 路和磁轭组合而成，采用如图1所示结构。间隙可调结构可适应不同大小的靶体，磁轭可以 调换不同的形状以调整靶区的磁场强度，而环路结构减少了磁场的耗散，使靶区的磁场得到 加强。磁极表面磁场强度为8000高斯。
图1 闭合磁场结构
2.2 药磁微球的体外磁响应性
实验装置如图2所示。容器C1内是一定量药磁微球，加0.1%吐温80生理盐水100ml配制成 的悬液，P为蠕动泵，T为水平放置的玻璃管，M为钕铁硼永久磁铁，可以通过改变磁轭的间 距来调节磁场强度。蠕动泵P以一定的流速将容器C1内的悬液泵出，经玻管T被容器C2所收集 。由于外磁场M的作用，悬液流经此处时会有一定比例η的药磁微球被截留。分别改变流速 、管径和磁场强度，用752型分光光度计，在λ=600nm波长测定每种情况下C2内收集的悬液 的吸光度Ax，与C1内悬液的吸光度A1比较，就可以得到截留百分比η=(1-Ax/A1)×100%。 截留百分比随各种条件的变化曲线如图3，4所示。
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从图中可以看出，药磁微球被截留的程度与管径、流速和磁场强度都有关。对应一定的 管径，截留率随磁场强度的提高而提高，随流速的提高而降低。当磁场强度从850高斯增至5 800高斯，对于Φ0.9的管径，流速为4.76cm/s时，截流量从20%升至58%，流速为1.43cm/s 时，截留量从64%上升到99%。对于Φ2.8的管径，则流速为0.79cm/s时，截留量从31%升 至71%，流速为0.3cm/s时，截留量从56%上升到98%。
图2 药磁微球截留装置
图3 药磁微球体外磁响应(管径0.9mm)
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2.3 药磁微球的同位素131I标记
用氯胺-T法对药磁微球的白蛋白包裹层进行放射性同位素131I标记，反应分两步完成： 第一步用弱氧化氯胺-T将碘化物(131I)氧化成碘分子131I2:131I-+CH3-C6H4-SO2N-Na Cl→131I+C1-+CH3-C6H4-SO2N-Na；第二步是自发进行的蛋白质碘化反应：HO-C6H4 -CH2-CH(NH2)-CO-+131I→HO-131I-C6H4-CH2-CH(NH2)-CO。这一步碘原子攻击酚环上羟基邻位(或A环2位)的碳，进行碘化反应，将同位素131I标记到氨基酸上面。
标记反应完成之后，测量药磁微球收集峰的单位时间放射总计数CPM；加适量生理盐水， 搅拌后高速离心，分离上清液和沉淀物；测量两者放射计数，分别得到CPM1和CPM2，计算出 比例R=CPM2/CPM。重复上述步骤数次，当R值趋近100%时，说明131I标记成功，游离的131I 2基本洗去，测得的辐射来自已稳定结合到蛋白质上的131I原子。图5为药磁微球标记131I后 每次清洗R值的变化情况。可见经过4次清洗，游离131I2已洗净。
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图5 FMS放射计数变化曲线
2.4 131I-药磁微球体内示踪试验
方法：取大白兔2只，戊巴比妥钠经兔耳缘静脉麻醉。1号兔作为试验组，颈部加磁场；2 号兔作为对照组，不加磁场。两只大白兔均从耳缘静脉按药磁微球70mg/只剂量注射标记了 放射性同位素131I的药磁微球生理盐水悬液(放射强度为500μCu)，1号兔在进行缓慢注射的 同时用ECT显像仪对其进行动态扫描显像(每分钟1幅，共20幅)，而对2号兔于注射完t=0分，30分，20小时，44小时各进行一次静态扫描(每次总放射计数TCNT为500kc)。24小时后将1号 兔处死，分别取部分心、肺、肝、胆、肾、脾、肠、膀胱等脏器，称重后检测其放射计数进 行比较。试验结果如下：
2.4.1每分钟一幅的动态扫描显示，在1号兔颈部显像见放射性同位素131I沉积，并且随时间增强(如图6中第1～17幅)。
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2.4.2两个实验对象的即时ECT扫描显像，肝以及膀胱的同位素131I积聚明显如图7，8所示。
2.4.324小时后扫描，在肝区可以观察到放射性同位素的积聚相对其他脏器要明显。
2.4.4将1号兔处死，分别取部分心、肺、肝、胆、肾、脾、肠、膀胱等脏器，称重后检 测其放射计数进行比较，如图9所示。从图中可见，单位质量脏器的放射计数以肝脏最高。
图6 即时动态扫描
图7 即时静态扫描(TCNT=500kc)
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图8 24小时静态扫描(TCNT=500kc)
图9 24小时脏器放射计数相对强弱
2.4.548小时后再进行扫描，各脏器同位素的辐射强度已大为减弱，显像已不太明显。
3 讨论
体外截留试验表明，管径和流速一定的情况下，磁场强度决定了药磁微球的截留率。在 体内一定的位置(如肝脏)，其血管的直径、血流速度是基本不变的，因此药磁微球靶向定位 理想与否主要取决于磁场聚集是否理想。
我们根据人体血液流速设计了药磁微球截留体外实验。肝脏内终末动脉血液的平均流速 约为1cm/s，小动脉流速约5cm/s[7]，与图3中体外截留实验的流速较接近，但小动脉、小 静脉的直径都约为0.02mm，远远小于实验用管径0.9mm。因此，可以预期，在适当的磁场下 我们自制的药磁微球在人体的肝脏小动脉部位可以得到有效截留。
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为了避免制备过程中的放射污染，同位素131I标记安排在药磁微球制备完成后进行，而 不是先标记HBS后制备微球。药磁微球中的HBS在制备过程受热变性固化而失去生物活性，但 这种变性只是蛋白质空间结构取向的变化，而131I标记白蛋白的主要结合位酪氨酸和次要结 合位组氨酸并没有变化，因此蛋白质的这种变化不会给其碘化性质带来影响。但由于变性后 的蛋白质变得致密，且微球表面又有表面活性剂，蛋白质上面131I的标记率会有所降低。然 而这并不影响示踪显像的相对强弱。
经耳缘静脉注射标记131I药磁微球同时进行的显像(图5)，观察到微球能被颈部所加另的 外磁场所截留，这表明药磁微球在体内同样具有良好的磁响应性。然而磁场稍有减弱扰动， 截留在颈静脉的药磁微球即被血液冲走(如图6中的第17分钟扫描图)。这从一个方面说明体 外磁场在药磁微球定位时的重要性。
24小时ECT扫描显示，药磁微球在1号和2号兔肝脏的积聚明显高于其他脏器，说明粒径为 1～5μm微球本身具有一定程度的肝靶向性。由于肝脏内大量存在网状内皮细胞，对血循环 中微米级颗粒能产生内吞和融合作用，而我们自制的药磁微球的线度就落在该范围内。我们 的设计思想，就是希望药磁微球积聚于肝脏而减少其对其他脏器的影响。如能有体外聚焦强 磁场的配合，相信能达到肝脏内局部肿瘤位置的更好定位。
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48小时ECT扫描显示，肝脏同位素显像已基本消失，这是因为在体内蛋白酶的作用下，白 蛋白磁性微球外层标有131I的蛋白质已被分解后排出体外。这证明了药磁微球的含MMC白蛋 白层在体内蛋白酶作用下可以降解，MMC可以得到彻底释放。
由上述结果及讨论，我们认为理想的体外聚焦磁场加上经肝动脉注入药磁微球，治疗肝 肿瘤的疗效应更好。因为可以用降低瘤内血供流速的办法进一步提高药磁微球的截留率，比 如可以先注入碘化油阻塞部分毛细血管，使小血管内的流速减慢。另外，如将药磁微球直接 瘤内注射外加强磁场，可以使直接送入肿瘤组织的药磁微球团聚，阻塞毛细血管，则药磁微 球更容易停留在肿瘤区。这种方法尤其适用于体表肿瘤，肝肿瘤在B超定位下也可实现局部 内注射。
本文课题受上海应用材料研究与发展基金资助(编号0407)
参考文献
1，张志荣,魏振平.载药毫微粒制备方法及药物靶向性.华西药学杂志,1996;11(2):123
, http://www.100md.com
2，程宇慧,穆铁工，侯世详，等.白蛋白微球作为肝靶向给药载体研究.药学学报,1993;28( 1):68
3常津.具有肝靶向性功能的纳米高分子材料.中国生物医学工程学报,1996;15(4):354～8
4，吴传斌,魏树礼.磁性药物微球研究进展.中国药学杂志，1993;28(6):330
5，吴传斌,魏树礼，卢炜，等.磁性微球的磁响应及狗肾动脉栓塞实验研究.药学学报,1994 ;29:311
6，MorimotoY,NatsumeH.Targetingofmagneticallyresponsivedrugcarrierstocancer.Jpn JClinMed,1989;47(6):224
7，姚磊，刘军，主编.医学实用数据手册.北京:中国广播电视出版社.1993:182
收稿1998-11-05
修回1999-01-14, 百拇医药