前列腺特异抗原分子类型及临床意义
作者：董志韬 黄循
单位：董志韬(湖南医科大学附属第二医院泌尿外科 长沙，410011)；黄循(湖南医科大学附属第二医院泌尿外科 长沙，410011 审校者)
关键词：
临床泌尿外科杂志000124 前列腺癌(PCa)发病率有逐年增高的趋势，这与临床广泛应用血清前列腺特异抗原(PSA)浓度测定方法有很大关系。迄今，PSA已成为敏感性与特异性最高的泌尿系肿瘤血清标记物，各医院已将其作为常规检查项目用以检测PCa。由于PSA对肿瘤并非有特异性，故用以诊断PCa的敏感性与特异性仍不甚理想。虽然PSA测定比直肠指检能查出更多的PCa，这些PCa大多数具有临床意义〔1〕，但因为存在相当程度的重叠，故并不能作为鉴别前列腺增生症与PCa的可靠手段，尤其在PSA轻度增高(4～10 μg/L)时，仅10%～30%患者经病理学检查证实为PCa，而有些需经多次活组织检查方可确诊〔1～3〕。较高的PSA浓度提示PCa的可能性增大，但在这部分患者中，病变往往已发展到了晚期，已无治愈的可能。为提高PSA对PCa的早期诊断率，临床医师及病理学家研究出用PSA密度、PSA速率及年龄特异性等指标预测PCa的可能性，并取得一定的进展。近几年来关于PSA在血清中的分子类型及其临床意义方面的报道日渐增多，给进一步利用该指标检测PCa带来了更为光明的前景。
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1 PSA在血清中的分子类型
PSA主要由前列腺组织和尿道周围腺体中的柱状上皮细胞分泌，后者分泌的PSA相对而言较少进入血液中，但在前列腺手术后则大量进入尿液中〔4〕。一般来说，正常与良性增生的前列腺组织较PCa产生更多的PSA，PSA mRNA的表达也是如此。但某些病理改变(如创伤、恶变、炎症等)使前列腺组织结构遭到破坏，PSA经过基质由毛细血管及淋巴管进入血液循环，从而使血清PSA浓度增高。由此可见，PSA对PCa并非具有特异性，甚至其前列腺组织的特异性也受到质疑，目前已有报道乳腺、子宫内膜、卵巢、肝脏、肾及肾上腺等组织均可检测出PSA〔5～9〕。
不论是在正常还是病理状态下，进入血液循环中的PSA均属少数。血液中PSA的生理作用目前尚不清楚。研究表明，PSA在男性血清中存在多种分子类型〔10〕：大部分PSA与内源性蛋白酶抑制物α1-抗糜蛋白酶(α1-antichymotrypsin,ACT)结合成PSA-ACT复合物，小部分PSA为非结合型，即游离型PSA(f-PSA)。此外，尚有部分PSA与另一种蛋白抑制物α2-巨球蛋白(α2-macroglobulin,A2M)结合成PSA-A2M。此外，能与PSA结合的物质还有以下几种：β1-抗胰蛋白酶(β1-antitrypsin)、抗凝血酶Ⅲ(antithrombin Ⅲ)及C1灭活物。在精液中，PSA还与C蛋白抑制物构成复合物〔11，12〕。在血清中，以f-PSA、PSA-ACT及PSA-A2M为主，而前二者可以用常规免疫学方法来检测。目前各实验室常用的检测PSA的单克隆抗体大多能识别PSA分子构成中5个位点(抗原决定簇)中的1个或数个〔13〕。PSA与ACT以共价键结合后，其分子结构表面的位点被覆盖，从而使其与特异性抗体发生反应的能力减弱，检测f-PSA与PSA-ACT正是利用这一原理进行的。PSA与A2M结合后缺乏与特异性抗体结合的能力，故不能用常规方法检测出来。临床上用放射免疫法测得的血清PSA实际包括两部分，即f-PSA与PSA-ACT，两者之和，即总PSA(t-PSA)。f-PSA与t-PSA在血液中的半衰期不同，f-PSA为110 min，t-PSA为2～3 d〔14〕。
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2 f-PSA/t-PSA与PCa
PSA在男性血液中以不同分子类型存在的临床意义在于PCa患者血清中PSA-ACT所占的百分比较前列腺增生症患者高，而f-PSA则相反。因此，测定PSA各分子类型所占的百分比有可能成为诊断PCa的新指标。
Stenman等早在1991年就首次报道了这一发现，Christensson等在随后的报道中证实了前者的结论。其他作者也纷纷报道测定f-PSA在t-PSA中所占百分比(f-PSA/t-PSA)可显著提高PSA诊断PCa的特异性，并可与前列腺增生症相鉴别〔15，16〕。Pearsson等〔17〕在一项回顾性研究中发现f-PSA/t-PSA值在PCa患者确诊前10年就开始持续下降，提示f-PSA/t-PSA有可能成为预测或者早期诊断PCa的血清学指标，并且可以减少不必要的前列腺穿刺活检。该项研究还发现，在PCa早期，血清t-PSA值尚未明显升高时，血清中f-PSA/t-PSA就开始下降。说明测定f-PSA/t-PSA值来检测PCa比单纯测定t-PSA较为优越。当PSA阈值为4～10 μg/L时，如果以f-PSA/t-PSA≤0.12为标准，其诊断PCa的敏感性与特异性最高，分别为0.76与0.96。Carter等〔18〕研究发现，早期(局限性)PCa与晚期PCa的血清f-PSA/t-PSA早在10年前就存在差异，认为f-PSA/t-PSA值可能为预测PCa的生物学行为提供某些线索。但是Pannek等〔19，20〕则认为f-PSA/t-PSA对PCa的临床及病理学分期帮助不大。之所以会出现Carter等观察到的现象，可能是因为PCa本身是一种发展缓慢的恶性肿瘤，早在10年前就开始出现早期的、较为局限的PCa而未能作出诊断，而此时血清f-PSA/t-PSA值已经出现下降。
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关于f-PSA/t-PSA作为检测PCa的指标究竟取何值为临界值最为理想，各家结论并不一致。Thiel等〔21〕认为f-PSA/t-PSA<0.07则高度怀疑PCa，其特异性达到0.98；若f-PSA/t-PSA>0.25则多为前列腺增生症。Partin等〔22〕报道为达到0.95～0.98的敏感性，f-PSA/t-PSA临界值应为0.20～0.30；如果对f-PSA/t-PSA≤0.20的男性作经直肠前列腺活检，可诊断出95%的PCa患者，并使不必要的穿刺活检率减少29%。大部分作者的研究结论强调测定f-PSA/t-PSA可以减少不必要的前列腺活检，因为这一PCa确诊手段尽管痛苦小，并发症少，仍然会因其有创性而引起患者的不适，加重其心理上的负担。多项研究结果显示，f-PSA/t-PSA比单独使用PSA检测PCa的敏感性与特异性均明显提高〔17～20〕。以f-PSA/t-PSA=0.12～0.27为临界值，其敏感性可达0.76～0.98，特异性可达0.57～0.94。很多作者强调t-PSA阈值在4～10 μg/L时测定f-PSA/t-PSA的重要性〔17，20〕，因为早期PCa患者血液中PSA浓度无明显差别，而f-PSA/t-PSA却差异显著；引入f-PSA/t-PSA可以提高诊断PCa的敏感性与特异性，减少穿刺活检阴性率。Catalona等〔23〕对50岁以上的t-PSA为2.6～4.0 μg/L的男性人群进行穿刺活检及f-PSA/t-PSA测定，其中22%被诊断患有PCa，以f-PSA/t-PSA=0.27为标准，其诊断敏感性可达90%，并减少18%活检阴性率。Partin等〔22〕认为f-PSA/t-PSA值随t-PSA增高而下降，因此，t-PSA较低者，f-PSA/t-PSA临界值应高于t-PSA较高者，方可达到较高的敏感性与特异性。此外，f-PSA/t-PSA还随前列腺体积增大而增高，与年龄也成正相关(与年龄的关系可能和前列腺体积随年龄增大而增大有关)。
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综上所述，测定f-PSA/t-PSA对于早期诊断PCa，鉴别PCa与前列腺增生症均较单纯测定t-PSA有较大的优越性，可将其作为前列腺疾病的常规检查项目。目前还需要解决以下问题：①统一检测手段，包括测定t-PSA与f-PSA；②进行大规模多中心实验，以确定f-PSA/t-PSA最佳值，达到最满意的敏感性与特异性；③确定可能存在的与年龄、前列腺体积、t-PSA特异性有关的f-PSA/t-PSA临界值；④探讨各种治疗手段，包括内分泌治疗、去势治疗、根治性前列腺切除等对f-PSA/t-PSA的影响；⑤探讨将f-PSA/t-PSA作为PCa治疗后复发的监测指标的可能性。
此外，f-PSA/t-PSA与其他肿瘤标记物一样，仅能作为PCa的筛查指标，病理学检查才是诊断PCa的唯一可靠的金标准。因此，只能将f-PSA/t-PSA作诊断PCa的辅助指标。■
参考文献:
[1]Egawa S,Suyama K,Ohori M,et al.Early detection of prostate cancer:Results of a prostate specific antigen-based detection program in Japan.Cancer,1995,76:463～472
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[2]Keetch D W,Catalona W J,Smith D S.Serial prostatic biopsies in men with persistently elevated serum prostate specific antigen values.J Urol,1994,151:1571～1574
[3]Rommel F M,Agusta V E,Breslin J A,et al.The use of prostate specific antigen and prostate specific antigen density in the diagnosis of prostate cancer in a community based urology practice.J Urol,1994,151:1575～1579
[4]Takayama T K,Vessella R L,Brawer M K,et al.Urinary prostate specific antigen levels after radical prostatectomy.J Urol,1994,151:82～87
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[5]Yu H,Diamandis E P,Sutherland D J A.Immunoreactive prostate specific antigen levels in female and male breast tumors and its association with steroid hormone receptors and patient age.Clin Biochem,1994,27:75～79
[6]Yu H,Diamandis E P.Prostate specific antigen in milk of lactating women.Clin Chem,1994,41:54～60
[7]Clements A,Mukhtar A.Glandular kallikreins and prostate specific antigen are expressed in human endometrium.J Clin Endocrinol Metab,1994,78:1536～1539
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[8]Levesque M,Yu H,D′Costa M,et al.Prostate specific antigen expressed by various tumors.J Clin Lab Anal,1995,9:123～128
[9]Levesque M,Yu H,D′Costa M,et al.Immunoreactive prostate specific antigen in lung tumors.J Clin Lab Anal,1995,9:375～379
[10]Lilja H.Significance of different molecular forms of serum psa:The free,noncomplexed form of pas versus that complexed to al-antichymotrypsin.Urol Clin North Am,1993,20:683～688
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[11]Christensson A,Lilja H.Complex formation between protein C inhibitor and prostate-specific antigen in vitro and in human semen.Eur J Biochem,1994,220:45～53
[12]McCormack R T,Rittenhouse H G,Finlay J A,et al.Molecular forms of prostate-specific antigen and the human kallikrein gene family:A new era.Urology 1995,45:729～744
[13]Wang T J,Hill T,Norton K,at el.Specific immunoassay for free and its clinical relevance (abstract).J Urol,1995,153:295～295
, 百拇医药
[14]Thomas D,Kirk J,Leonard W,et al.Half-life determination of serum free prostate-specific antigen following radical retropubic prostatectomy.Urology,1996,48:40～44
[15]Catalona W J,Smith D S,Wolfert R L,et al.Evaluation of percentage of free serum prostate-specific antigen to improve specificity of prostate cancer screen.JAMA,1995,274:1214～1220
[16]Luderer A A,Chen Y T,Soriano T F,et al.Measurement of the propotion of free to total prostate-specific antigen improves diagnostic gray zone of total prostate-specific antigen.Urology,1995,46:187～194
, 百拇医药
[17]Pearsson J D,Luderer A A,Metter E J,et al,Longitudinal analysis of serial measurements of free and total PSA among man with and without prostatic cancer.Urology,1996,48:4～9
[18]Carter H B,Partin A W,Luderer A A,et al.Percentage of free prostate-specific antigen in sera predicts aggressiveness of prostate cancer a decade before diagnosis.Urology,1997,49:379～384
[19]Pannek J,Subong E N P,Jones K A,et al.The role of free/total prostate-specific antigen ratio in the prediction of final pathologic stage for men with clinically localized prostate cancer.Urology,1996,48:51～54
, 百拇医药
[20]Bangma C H,Kranse R,Blijenberg B G,et al.The free-to-total serum prostate specific antigen ratio for staging prostate carcinoma.J Urol,1997,157:544～547
[21]Thiel R P,Oesterling J E,Wojno K J,et al.Multicenter comparison of the diagnostic performance of free prostate-specific antigen.Urology,1996,48:45～50
[22]Partin A W,Catalona W J,Southwick P C,et al.Ana-lysis of percent free prostate-specific antigen (PSA) for prostate cancer detection:Influence of total PSA,prostate volume,and age.Urology,1996,48:55～61
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[23]Catalona W J,Smith D S,Ornstein D K.Prostate cancer detection in men with serum PSA concentrations of 2.6 to 4.0 ng/ml and benign prostate examination.JAMA,1997,277:1452～1455
[24]Prestigiacomo A F,Stamey T A.Can free and total prostate specific antigen and prostatic volume distinguish between men with negative and positive systematic ultrasound guided prostate biopsies?J Urol,1997,157:189～194
收稿日期：1999-04-16, http://www.100md.com
单位：董志韬(湖南医科大学附属第二医院泌尿外科 长沙，410011)；黄循(湖南医科大学附属第二医院泌尿外科 长沙，410011 审校者)
关键词：
临床泌尿外科杂志000124 前列腺癌(PCa)发病率有逐年增高的趋势，这与临床广泛应用血清前列腺特异抗原(PSA)浓度测定方法有很大关系。迄今，PSA已成为敏感性与特异性最高的泌尿系肿瘤血清标记物，各医院已将其作为常规检查项目用以检测PCa。由于PSA对肿瘤并非有特异性，故用以诊断PCa的敏感性与特异性仍不甚理想。虽然PSA测定比直肠指检能查出更多的PCa，这些PCa大多数具有临床意义〔1〕，但因为存在相当程度的重叠，故并不能作为鉴别前列腺增生症与PCa的可靠手段，尤其在PSA轻度增高(4～10 μg/L)时，仅10%～30%患者经病理学检查证实为PCa，而有些需经多次活组织检查方可确诊〔1～3〕。较高的PSA浓度提示PCa的可能性增大，但在这部分患者中，病变往往已发展到了晚期，已无治愈的可能。为提高PSA对PCa的早期诊断率，临床医师及病理学家研究出用PSA密度、PSA速率及年龄特异性等指标预测PCa的可能性，并取得一定的进展。近几年来关于PSA在血清中的分子类型及其临床意义方面的报道日渐增多，给进一步利用该指标检测PCa带来了更为光明的前景。
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1 PSA在血清中的分子类型
PSA主要由前列腺组织和尿道周围腺体中的柱状上皮细胞分泌，后者分泌的PSA相对而言较少进入血液中，但在前列腺手术后则大量进入尿液中〔4〕。一般来说，正常与良性增生的前列腺组织较PCa产生更多的PSA，PSA mRNA的表达也是如此。但某些病理改变(如创伤、恶变、炎症等)使前列腺组织结构遭到破坏，PSA经过基质由毛细血管及淋巴管进入血液循环，从而使血清PSA浓度增高。由此可见，PSA对PCa并非具有特异性，甚至其前列腺组织的特异性也受到质疑，目前已有报道乳腺、子宫内膜、卵巢、肝脏、肾及肾上腺等组织均可检测出PSA〔5～9〕。
不论是在正常还是病理状态下，进入血液循环中的PSA均属少数。血液中PSA的生理作用目前尚不清楚。研究表明，PSA在男性血清中存在多种分子类型〔10〕：大部分PSA与内源性蛋白酶抑制物α1-抗糜蛋白酶(α1-antichymotrypsin,ACT)结合成PSA-ACT复合物，小部分PSA为非结合型，即游离型PSA(f-PSA)。此外，尚有部分PSA与另一种蛋白抑制物α2-巨球蛋白(α2-macroglobulin,A2M)结合成PSA-A2M。此外，能与PSA结合的物质还有以下几种：β1-抗胰蛋白酶(β1-antitrypsin)、抗凝血酶Ⅲ(antithrombin Ⅲ)及C1灭活物。在精液中，PSA还与C蛋白抑制物构成复合物〔11，12〕。在血清中，以f-PSA、PSA-ACT及PSA-A2M为主，而前二者可以用常规免疫学方法来检测。目前各实验室常用的检测PSA的单克隆抗体大多能识别PSA分子构成中5个位点(抗原决定簇)中的1个或数个〔13〕。PSA与ACT以共价键结合后，其分子结构表面的位点被覆盖，从而使其与特异性抗体发生反应的能力减弱，检测f-PSA与PSA-ACT正是利用这一原理进行的。PSA与A2M结合后缺乏与特异性抗体结合的能力，故不能用常规方法检测出来。临床上用放射免疫法测得的血清PSA实际包括两部分，即f-PSA与PSA-ACT，两者之和，即总PSA(t-PSA)。f-PSA与t-PSA在血液中的半衰期不同，f-PSA为110 min，t-PSA为2～3 d〔14〕。
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2 f-PSA/t-PSA与PCa
PSA在男性血液中以不同分子类型存在的临床意义在于PCa患者血清中PSA-ACT所占的百分比较前列腺增生症患者高，而f-PSA则相反。因此，测定PSA各分子类型所占的百分比有可能成为诊断PCa的新指标。
Stenman等早在1991年就首次报道了这一发现，Christensson等在随后的报道中证实了前者的结论。其他作者也纷纷报道测定f-PSA在t-PSA中所占百分比(f-PSA/t-PSA)可显著提高PSA诊断PCa的特异性，并可与前列腺增生症相鉴别〔15，16〕。Pearsson等〔17〕在一项回顾性研究中发现f-PSA/t-PSA值在PCa患者确诊前10年就开始持续下降，提示f-PSA/t-PSA有可能成为预测或者早期诊断PCa的血清学指标，并且可以减少不必要的前列腺穿刺活检。该项研究还发现，在PCa早期，血清t-PSA值尚未明显升高时，血清中f-PSA/t-PSA就开始下降。说明测定f-PSA/t-PSA值来检测PCa比单纯测定t-PSA较为优越。当PSA阈值为4～10 μg/L时，如果以f-PSA/t-PSA≤0.12为标准，其诊断PCa的敏感性与特异性最高，分别为0.76与0.96。Carter等〔18〕研究发现，早期(局限性)PCa与晚期PCa的血清f-PSA/t-PSA早在10年前就存在差异，认为f-PSA/t-PSA值可能为预测PCa的生物学行为提供某些线索。但是Pannek等〔19，20〕则认为f-PSA/t-PSA对PCa的临床及病理学分期帮助不大。之所以会出现Carter等观察到的现象，可能是因为PCa本身是一种发展缓慢的恶性肿瘤，早在10年前就开始出现早期的、较为局限的PCa而未能作出诊断，而此时血清f-PSA/t-PSA值已经出现下降。
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综上所述，测定f-PSA/t-PSA对于早期诊断PCa，鉴别PCa与前列腺增生症均较单纯测定t-PSA有较大的优越性，可将其作为前列腺疾病的常规检查项目。目前还需要解决以下问题：①统一检测手段，包括测定t-PSA与f-PSA；②进行大规模多中心实验，以确定f-PSA/t-PSA最佳值，达到最满意的敏感性与特异性；③确定可能存在的与年龄、前列腺体积、t-PSA特异性有关的f-PSA/t-PSA临界值；④探讨各种治疗手段，包括内分泌治疗、去势治疗、根治性前列腺切除等对f-PSA/t-PSA的影响；⑤探讨将f-PSA/t-PSA作为PCa治疗后复发的监测指标的可能性。
此外，f-PSA/t-PSA与其他肿瘤标记物一样，仅能作为PCa的筛查指标，病理学检查才是诊断PCa的唯一可靠的金标准。因此，只能将f-PSA/t-PSA作诊断PCa的辅助指标。■
参考文献:
[1]Egawa S,Suyama K,Ohori M,et al.Early detection of prostate cancer:Results of a prostate specific antigen-based detection program in Japan.Cancer,1995,76:463～472
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[18]Carter H B,Partin A W,Luderer A A,et al.Percentage of free prostate-specific antigen in sera predicts aggressiveness of prostate cancer a decade before diagnosis.Urology,1997,49:379～384
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