霉酚酸酯预防肾移植术后近期急性排斥反应的观察
作者：董坚 王祥慧 杨尚琪
单位：董坚 王祥慧(无锡市第二人民医院泌尿外科 江苏无锡，214002)；杨尚琪(上海市第一人民医院泌尿外科)
关键词：霉酚酸酯；肾移植；移植物排斥；免疫抑制剂
临床泌尿外科杂志000109 摘 要：目的：观察霉酚酸酯(MMF)在预防肾移植术后近期(3个月)急性排斥反应(AR)的情况。方法：将112例患者随机分成2组，MMF(2.0 g/d)组和硫唑嘌呤(Aza)组。两组患者均同时接受相似剂量的环孢素A和类固醇激素治疗。结果：观察3个月，MMF组60例，AR发生率为16.7%(10/60)，Aza组52例，AR发生率为42.3%(22/52)，两组差异有极显著意义(P<0.01)。MMF组5例出现血白细胞、血小板等不同程度下降，3例出现腹泻，在MMF减量或停药后均恢复正常，未见有MMF引起的肝、肾功能异常病例；Aza组有9例出现肝功能损害。结论：MMF具有预防和减少肾移植术后近期AR效果，MMF的安全性可靠，副作用轻且为可逆性。
, 百拇医药
Application of mycophenolate mofetil in prevention of acute renal transplantation
rejection in the near period of postoperation
DONG Jian
(Department of Urology,the Second People′s Hospital of Wuxi,Wuxi,Jiangsu,214002)
WANG Xiang-hui YANG Shang-qi
(Department of Urology,the First People′s Hospital of Shanghai)
, 百拇医药
Abstract：Purpose：To observe the effect of mycophenolate mofetil (MMF) on prevention of acute renal transplantation rejection in the near period of postoperation. Methods：：112 cases of renal transplant recipients were divided into two groups at random .Group MMF (2.0 g/d)and Group Aza. Recipients of the two groups simultaneously received similar doses of CsA and steroids. Results：With in the three months observation, the incidence of acute rejection were 16.7% (10/60) in Group MMF and 42.3% (22/52) in Group Aza respectively (P<0.01). Of the 60 cases of recipients in Group MMF,5 cases emerged reduction of WBC and platelet,3 cases with diarrhea, which all recovered after rduction or discontinuation of MMF. No case of liver or renal dysfunction were found in Group MMF while 9 cases of recipients of liver dysfunction in Group Aza. Conclusions：MMF can prevent and reduce acute renal transplantation rejection and the side effects of MMF are slight and reversible.
, http://www.100md.com
Key words：Mycophenolate mofetil Kidney transplantation Graft rejection Immunosuppressive agents▲
急性排斥反应(AR)是影响移植肾近期和远期存活的主要因素，因其易发生于术后3个月内，故术后近期如何预防和减少AR的发生，始终是肾移植的一个重要课题。霉酚酸酯(MMF)是一种新型免疫抑制剂，它可以选择性抑制T及B淋巴细胞增殖，从而降低AR发生的频率和严重程度〔1，2〕。上海市第一人民医院从1996年9月起临床应用MMF，现将情况报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
随机选择尸肾移植患者112例，分为试验组(MMF组)60例，男36例，女24例，年龄13～60岁，平均40.5岁；对照为硫唑嘌呤组(Aza组)52例，男39例，女13例，年龄23～56岁，平均38.7岁。
, 百拇医药
1.2 供、受者选择
受者条件：①均为首次接受同种异体肾移植；②淋巴细胞毒性试验≤0.05；③HLA配型：2～3位点错配；④移植后若发生超急排斥、加速排斥反应及急性肾小管坏死者，不属本次讨论范畴。
供者条件：①均为尸肾；②热缺血时间<8 min；③冷缺血时间<20 h。
1.3 免疫抑制剂用药方法
两组用环孢素A(CsA)及类固醇激素的始用时间及用法相同。甲基泼尼松龙(MP)在术中及术后2 d内均用6 mg.kg-1.d-1，第3天起改用泼尼松(Pred)，由100 mg/d逐日减少10 mg，至40 mg/d，以后每周减2.5 mg；在血清肌酐(SCr)降至300 μmol/L以下开始用CsA，剂量为8 mg.kg-1.d-1，分早晚两次口服。MMF组手术当天服MMF 1.0 g，术后为1.0 g，2次/d；Aza组手术当天服Aza 5 mg.kg-1.d-1，至术后第3天改为1～2 mg.kg-1.d-1。
, 百拇医药
1.4 AR的治疗
两组中如发生AR，先用MP 400～500 mg/d冲击治疗3～5 d。如MP冲击无效，作为耐激素型排斥反应，改用OKT3 5 mg/d，治疗10 d。如仍无效，称为难治性排斥反应，则增加MMF用量使之达1.5 g，2次/d(Aza组先停用Aza)，作为救治性治疗。
1.5 观察指标
肝、肾功能，血、尿常规，近期AR的发生率，药物治疗情况，生化、免疫指标，移植肾病理活检，CsA血药浓度及毒副反应。
2 结果
术后3个月内AR的发生率：MMF组16.7%(10/60)，其中MP冲击有效9例，1例为耐激素型，经OKT3治疗后好转；Aza组为42.3%(22/52)，其中MP冲击有效9例，耐激素型为10例，经OKT3治疗后逆转，难治性者3例，用MMF 1.5 g，2次/d，治疗1～2周后恢复。两组AR发生率有显著性差异(P<0.05)。
, 百拇医药
AR多发生于术后3个月内，MMF组10例患者3个月内共发生12次AR，其中有2例发生2次，Aza组22例患者3个月内共发生28次AR，其中4例发生2次，1例发生3次。两组AR发生时间分布见表1。AR通过病理确诊者MMF组有6例，Aza组有13例；通过临床确诊者MMF组有4例，Aza组有9例。
表1 术后3个月内两组AR的发生情况例次 组别
发生时间
合计
0～2周
～1月
～2月
～3月
MMF组
, 百拇医药
5
6
1
0
12
Aza组
15
6
4
3
28
比较两组主要临床指标显示：MMF组AR强度较Aza组弱，其中SCr升高率，MP、OKT3冲击性治疗和MMF 3.0 g/d的救治性治疗后，排斥逆转时间在统计学上均有极显著性差异(P<0.01)(表2)。
, 百拇医药
两组各时期CsA和Pred剂量及CsA浓度谷值均无显著性差异(P>0.05)(表3)。表2 两组AR时主要临床观察指标 组别
SCr升高率
/%
逆转时间
/d
体温升高
/℃
血压升高
/kPa
CD+4/CD+8
, 百拇医药 尿量减少
/(ml/24 h)
MMF组
43.75
4.85
0.270
1.08/0.46
0.930
515
Aza组
87.61
9.61
0.395
, 百拇医药
1.04/0.43
0.959
500
P值
P<0.01
P<0.01
P>0.05
P>0.05
P>0.05
P>0.05
表3 两组各时期CsA和Pred剂量及CsA浓度谷值情况 组别
0～2周
, http://www.100md.com
～1月
～2月
～3月
CsA
剂量
Pred
剂量
CsA
浓度
CsA
剂量
Pred
剂量
, 百拇医药 CsA
浓度
CsA
剂量
Pred
剂量
CsA
浓度
CsA
剂量
Pred
剂量
CsA
浓度
, 百拇医药
MMF组
7.59
120.5
215.7
7.66
34.4
280.5
6.89
24.6
351.8
6.12
17.2
326.0
, 百拇医药
Aza组
7.53
115.4
175.9
7.88
37.6
280.2
7.25
27.5
364.0
6.75
18.1
364.5
, 百拇医药
注：CsA剂量单位为mg.kg-1.d-1，Pred剂量单位为mg.d-1，CsA浓度谷值单位为mg.L-1
3 讨论
MMF是霉酚酸(MPA)的2-乙基衍生物，其脱酯后形成具有免疫抑制活性的代谢产物——游离MPA。MPA作用于淋巴细胞增殖的后期，非竞争性、可逆性抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH)，阻断鸟嘌呤核苷酸的从头合成途径，进而阻断DNA和RNA的合成〔3〕。
肾移植术后AR是最常见并发症，多发生于术后3个月内，约占40%～85%。MMF与CsA及Pred组成的三联用药，较传统的Aza与CsA及Pred三联用药方法，能明显降低AR的发生率和强度。
, 百拇医药
MMF使用后近期AR的强度、持续时间及治疗难度都有所下降。在AR时MMF组与对照组比较，SCr上升幅度低，MP及OKT3冲击治疗后，逆转时间短，同时在MMF组的近期AR病例中，耐激素型及难治性排斥反应较对照组明显减少，从而可缩短住院时间，降低医疗费用。
MMF可作为一些难治性排斥反应的救治性用药。本研究Aza组中3例为难治性排斥反应，经MP及OKT3冲击治疗无效，后改MMF 3.0 g/d，1～2周后，SCr下降，接近于正常值，尿量增多，逆转明显。
本研究中MMF组未发现由于MMF而引起的肝、肾毒性表现，仅5例出现血WBC，Hb、PLT等血有形成分减少征象及3例腹泻，但在MMF停用或减量后均缓解或消失。故MMF副反应为可逆的。■
参考文献:
[1]Fulton B,Markham A.Mycophenolate mofili.A review of its pharnacoclynamic and pharmacokinetic proporties and dinical efficacy in renal transplantation.Druges,1996,51:278～298
[2]王庆文，季署明，黎磊石.霉酚酸酯在肾移植中的应用.肾脏病与透析肾移植杂志，1997，6：73～74
[3]Sollinger H W.Mycophenolate mofetil.Kidney Int,1995,52 (Suppl):14～17
编辑 叶荫盛
收稿日期：1999-01-18, http://www.100md.com
单位：董坚 王祥慧(无锡市第二人民医院泌尿外科 江苏无锡，214002)；杨尚琪(上海市第一人民医院泌尿外科)
关键词：霉酚酸酯；肾移植；移植物排斥；免疫抑制剂
临床泌尿外科杂志000109 摘 要：目的：观察霉酚酸酯(MMF)在预防肾移植术后近期(3个月)急性排斥反应(AR)的情况。方法：将112例患者随机分成2组，MMF(2.0 g/d)组和硫唑嘌呤(Aza)组。两组患者均同时接受相似剂量的环孢素A和类固醇激素治疗。结果：观察3个月，MMF组60例，AR发生率为16.7%(10/60)，Aza组52例，AR发生率为42.3%(22/52)，两组差异有极显著意义(P<0.01)。MMF组5例出现血白细胞、血小板等不同程度下降，3例出现腹泻，在MMF减量或停药后均恢复正常，未见有MMF引起的肝、肾功能异常病例；Aza组有9例出现肝功能损害。结论：MMF具有预防和减少肾移植术后近期AR效果，MMF的安全性可靠，副作用轻且为可逆性。
, 百拇医药
Application of mycophenolate mofetil in prevention of acute renal transplantation
rejection in the near period of postoperation
DONG Jian
(Department of Urology,the Second People′s Hospital of Wuxi,Wuxi,Jiangsu,214002)
WANG Xiang-hui YANG Shang-qi
(Department of Urology,the First People′s Hospital of Shanghai)
, 百拇医药
Abstract：Purpose：To observe the effect of mycophenolate mofetil (MMF) on prevention of acute renal transplantation rejection in the near period of postoperation. Methods：：112 cases of renal transplant recipients were divided into two groups at random .Group MMF (2.0 g/d)and Group Aza. Recipients of the two groups simultaneously received similar doses of CsA and steroids. Results：With in the three months observation, the incidence of acute rejection were 16.7% (10/60) in Group MMF and 42.3% (22/52) in Group Aza respectively (P<0.01). Of the 60 cases of recipients in Group MMF,5 cases emerged reduction of WBC and platelet,3 cases with diarrhea, which all recovered after rduction or discontinuation of MMF. No case of liver or renal dysfunction were found in Group MMF while 9 cases of recipients of liver dysfunction in Group Aza. Conclusions：MMF can prevent and reduce acute renal transplantation rejection and the side effects of MMF are slight and reversible.
, http://www.100md.com
Key words：Mycophenolate mofetil Kidney transplantation Graft rejection Immunosuppressive agents▲
急性排斥反应(AR)是影响移植肾近期和远期存活的主要因素，因其易发生于术后3个月内，故术后近期如何预防和减少AR的发生，始终是肾移植的一个重要课题。霉酚酸酯(MMF)是一种新型免疫抑制剂，它可以选择性抑制T及B淋巴细胞增殖，从而降低AR发生的频率和严重程度〔1，2〕。上海市第一人民医院从1996年9月起临床应用MMF，现将情况报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
随机选择尸肾移植患者112例，分为试验组(MMF组)60例，男36例，女24例，年龄13～60岁，平均40.5岁；对照为硫唑嘌呤组(Aza组)52例，男39例，女13例，年龄23～56岁，平均38.7岁。
, 百拇医药
1.2 供、受者选择
受者条件：①均为首次接受同种异体肾移植；②淋巴细胞毒性试验≤0.05；③HLA配型：2～3位点错配；④移植后若发生超急排斥、加速排斥反应及急性肾小管坏死者，不属本次讨论范畴。
供者条件：①均为尸肾；②热缺血时间<8 min；③冷缺血时间<20 h。
1.3 免疫抑制剂用药方法
两组用环孢素A(CsA)及类固醇激素的始用时间及用法相同。甲基泼尼松龙(MP)在术中及术后2 d内均用6 mg.kg-1.d-1，第3天起改用泼尼松(Pred)，由100 mg/d逐日减少10 mg，至40 mg/d，以后每周减2.5 mg；在血清肌酐(SCr)降至300 μmol/L以下开始用CsA，剂量为8 mg.kg-1.d-1，分早晚两次口服。MMF组手术当天服MMF 1.0 g，术后为1.0 g，2次/d；Aza组手术当天服Aza 5 mg.kg-1.d-1，至术后第3天改为1～2 mg.kg-1.d-1。
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1.4 AR的治疗
两组中如发生AR，先用MP 400～500 mg/d冲击治疗3～5 d。如MP冲击无效，作为耐激素型排斥反应，改用OKT3 5 mg/d，治疗10 d。如仍无效，称为难治性排斥反应，则增加MMF用量使之达1.5 g，2次/d(Aza组先停用Aza)，作为救治性治疗。
1.5 观察指标
肝、肾功能，血、尿常规，近期AR的发生率，药物治疗情况，生化、免疫指标，移植肾病理活检，CsA血药浓度及毒副反应。
2 结果
术后3个月内AR的发生率：MMF组16.7%(10/60)，其中MP冲击有效9例，1例为耐激素型，经OKT3治疗后好转；Aza组为42.3%(22/52)，其中MP冲击有效9例，耐激素型为10例，经OKT3治疗后逆转，难治性者3例，用MMF 1.5 g，2次/d，治疗1～2周后恢复。两组AR发生率有显著性差异(P<0.05)。
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AR多发生于术后3个月内，MMF组10例患者3个月内共发生12次AR，其中有2例发生2次，Aza组22例患者3个月内共发生28次AR，其中4例发生2次，1例发生3次。两组AR发生时间分布见表1。AR通过病理确诊者MMF组有6例，Aza组有13例；通过临床确诊者MMF组有4例，Aza组有9例。
表1 术后3个月内两组AR的发生情况例次 组别
发生时间
合计
0～2周
～1月
～2月
～3月
MMF组
, 百拇医药
5
6
1
0
12
Aza组
15
6
4
3
28
比较两组主要临床指标显示：MMF组AR强度较Aza组弱，其中SCr升高率，MP、OKT3冲击性治疗和MMF 3.0 g/d的救治性治疗后，排斥逆转时间在统计学上均有极显著性差异(P<0.01)(表2)。
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两组各时期CsA和Pred剂量及CsA浓度谷值均无显著性差异(P>0.05)(表3)。表2 两组AR时主要临床观察指标 组别
SCr升高率
/%
逆转时间
/d
体温升高
/℃
血压升高
/kPa
CD+4/CD+8
, 百拇医药 尿量减少
/(ml/24 h)
MMF组
43.75
4.85
0.270
1.08/0.46
0.930
515
Aza组
87.61
9.61
0.395
, 百拇医药
1.04/0.43
0.959
500
P值
P<0.01
P<0.01
P>0.05
P>0.05
P>0.05
P>0.05
表3 两组各时期CsA和Pred剂量及CsA浓度谷值情况 组别
0～2周
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～1月
～2月
～3月
CsA
剂量
Pred
剂量
CsA
浓度
CsA
剂量
Pred
剂量
, 百拇医药 CsA
浓度
CsA
剂量
Pred
剂量
CsA
浓度
CsA
剂量
Pred
剂量
CsA
浓度
, 百拇医药
MMF组
7.59
120.5
215.7
7.66
34.4
280.5
6.89
24.6
351.8
6.12
17.2
326.0
, 百拇医药
Aza组
7.53
115.4
175.9
7.88
37.6
280.2
7.25
27.5
364.0
6.75
18.1
364.5
, 百拇医药
注：CsA剂量单位为mg.kg-1.d-1，Pred剂量单位为mg.d-1，CsA浓度谷值单位为mg.L-1
3 讨论
MMF是霉酚酸(MPA)的2-乙基衍生物，其脱酯后形成具有免疫抑制活性的代谢产物——游离MPA。MPA作用于淋巴细胞增殖的后期，非竞争性、可逆性抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH)，阻断鸟嘌呤核苷酸的从头合成途径，进而阻断DNA和RNA的合成〔3〕。
肾移植术后AR是最常见并发症，多发生于术后3个月内，约占40%～85%。MMF与CsA及Pred组成的三联用药，较传统的Aza与CsA及Pred三联用药方法，能明显降低AR的发生率和强度。
, 百拇医药
MMF使用后近期AR的强度、持续时间及治疗难度都有所下降。在AR时MMF组与对照组比较，SCr上升幅度低，MP及OKT3冲击治疗后，逆转时间短，同时在MMF组的近期AR病例中，耐激素型及难治性排斥反应较对照组明显减少，从而可缩短住院时间，降低医疗费用。
MMF可作为一些难治性排斥反应的救治性用药。本研究Aza组中3例为难治性排斥反应，经MP及OKT3冲击治疗无效，后改MMF 3.0 g/d，1～2周后，SCr下降，接近于正常值，尿量增多，逆转明显。
本研究中MMF组未发现由于MMF而引起的肝、肾毒性表现，仅5例出现血WBC，Hb、PLT等血有形成分减少征象及3例腹泻，但在MMF停用或减量后均缓解或消失。故MMF副反应为可逆的。■
参考文献:
[1]Fulton B,Markham A.Mycophenolate mofili.A review of its pharnacoclynamic and pharmacokinetic proporties and dinical efficacy in renal transplantation.Druges,1996,51:278～298
[2]王庆文，季署明，黎磊石.霉酚酸酯在肾移植中的应用.肾脏病与透析肾移植杂志，1997，6：73～74
[3]Sollinger H W.Mycophenolate mofetil.Kidney Int,1995,52 (Suppl):14～17
编辑 叶荫盛
收稿日期：1999-01-18, http://www.100md.com