两个新型抗炎药
作者：于红 杨志
单位：于红(沈阳药科大学有机合成研究室，沈阳 110015)；杨志(沈阳药科大学有机合成研究室，沈阳 110015)
关键词：
20世纪90年代初 20世纪90年代初，研究发现环氧化酶(COX)存在两种不同亚型：环氧化酶-1(COX-1)和环氧化酶-2(COX-2).COX-1是正常细胞的组成蛋白，在正常组织中表达.COX-2是炎症时COX的诱导形式，主要在炎症细胞中表达.NSAIDs对炎症的有效治疗作用源于其对COX-2的抑制，而不良反应则归于对COX-1的抑制.因此，90年代以来，世界各国的药物学家们争相研究COX-2选择性抑制剂，以期得到疗效高，副作用小的NSAIDs〔1〕.最近,美国FDA批准了两个新型抗炎药Celecoxib和Rofecoxib.
Celecoxib(SC-58635,Celebrex)：是1998年末美国FDA批准上市的第一个COX-2抑制剂.该药由美国Searle公司开发，其对COX-2和COX-1抑制作用的选择系数在400左右(COX-2：IC50=0.040 μmol/L；COX-1：IC50=15.0 μmol/L)〔2〕.动物试验研究表明，本品具有与吲哚美辛相当的抗炎活性，而胃肠不良反应发生率很低.临床研究结果显示：患骨关节炎(OA)或类风湿性关节炎(RA)病人服用本品2或4周，两种病情均有明显改善；据128例健康自愿者服用本品100 mg或200 mg，一日两次，一周后检查，结果未发现胃肠道出血现象，而对照药萘普生胃肠道出血率近20%〔3〕.生产厂家曾声明该药的镇痛作用弱于扑热息痛〔4〕，但是近一年来临床试验证明，该药对牙痛有较好的治疗作用〔5〕.
, 百拇医药
Rofecoxib(MK-966,Vioxx)：是1999年FDA批准上市的第二个新型COX-2抑制剂.该药由美国Merck公司开发，具有强效抗炎镇痛和解热活性，用于治疗骨关节炎和类风湿性关节炎，胃肠道耐受性良好.临床前药理研究结果显示，MK-966对角叉菜胶诱导的大鼠足趾肿有较强的抑制作用，ID50=1.5 mg/kg;对足趾痛觉过敏也有强的抑制作用，ID50=1.0 mg/kg；对佐剂关节炎的抑制强度ID50=0.74 mg。kg-1。日-1.胃肠道毒性实验表明，大鼠口服本品每天200 mg/kg，连续5 d没发现胃肠损伤〔6〕.临床上，把该药用于治疗牙科手术后的疼痛，50 mg剂量即表现出较强的镇痛作用〔7〕.药理和临床试验均表明，MK-966的解热活性与COX-1/COX-2双重抑制剂，如双氯芬酸或布洛芬等相当〔8〕，其镇痛活性与布洛芬对照无明显差别〔9〕.还有报道COX-2对结肠癌有一定的抑制作用〔10〕.
, 百拇医药
COX-2抑制剂抗炎药物的发现和应用，消除应用传统NSAIDs所带来的毒副作用，但是，也有临床报道表明：现已临床应用的COX-2抑制剂还有作用活性较低等弱点，也有Celebrex等引起胃肠道损伤等副作用的病历报道〔4〕.因此，对COX-2抑制剂的全面评价还有待时日；寻找新的高效低毒的COX-2抑制剂等抗炎药仍是该领域的重要和长远课题.■
参考文献：
[1] 赵丽琴，张守芳.环氧化酶-2选择性抑制剂研究进展.中国药物化学杂志，1996，9(2)：138～144
[2] Penning TD,Talley JJ,Bertenshaw SR,et al.Synthesis and biological evaluation of the 1,5-diarylpyrazole class of cyclooxygenase-2 inhibitor:identification of 4-〔5-(4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl〕 benzenesulfonamide(SC-8635,Celecoxib).J Med Chem,1997,40(9):1347～1365
, 百拇医药
[3] Graul A,Martel AM,Castaner J.Celecoxib,antiinflammator,cyclooxygenase-2 inhibitor.Drugs Fut.1997,22(7):711～714
[4] A Closer Look of Celebrex.A message from the makers of TYLENOLR.9 1999 McNeil Consumer Healthcare
[5] Geis GS.Update on clinical developments with celecoxib,a new specific COX-2 inhibitor:what can we expect?Scand J Rheumatol (suppl),1999,109:31～37
[6] Chan CC,Boyce S,Brideau C,et al.Rofecoxib〔Vioxx,MK-0966;4-(4′ -methylsulfonylphenyl)-3-phenyl-2-(5H)-furanone〕:a potent and orally active cyclooxygenase-2 inhibitor.pharmacological and biochemical profiles.J Pharmacol Exp her,1999,290(2):551～560
, 百拇医药
[7] Morrison BW,Christensen S,Yuan W,et al.Analgesic efficacy of the cyclooxygenase-2-specific inhibitor rofecoxib in post-dental surgery pain:a randomized,controlled trial.Clin Ther,1999,21(6):943～953
[8] Schwartz JI,Chan CC,Mukhopadhyay S,et al.Cyclooxygenase-2 inhibition by rofecoxib reverses naturally occurring fever in humans.Clin Pharmacol Ther,1999,65(6):653～660
[9] Ehrich EW,Dallob A,De Lepeleire I,et al.Characterization of rofecoxib as a cyclooxygenase-2 isoform inhibitor and demonstration of analgesia in the dental pain model.Clin Pharmacol Ther,1999,65(3):336～347
[10] Hinz B,Brune K.Specific COX-2 inhibitors:prospects of therapy with new analgesic and anti-inflammatory substances.Wien Klin Wochenschr,1999,111(3):103～112
收稿日期：2000-02-24
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单位：于红(沈阳药科大学有机合成研究室，沈阳 110015)；杨志(沈阳药科大学有机合成研究室，沈阳 110015)
关键词：
20世纪90年代初 20世纪90年代初，研究发现环氧化酶(COX)存在两种不同亚型：环氧化酶-1(COX-1)和环氧化酶-2(COX-2).COX-1是正常细胞的组成蛋白，在正常组织中表达.COX-2是炎症时COX的诱导形式，主要在炎症细胞中表达.NSAIDs对炎症的有效治疗作用源于其对COX-2的抑制，而不良反应则归于对COX-1的抑制.因此，90年代以来，世界各国的药物学家们争相研究COX-2选择性抑制剂，以期得到疗效高，副作用小的NSAIDs〔1〕.最近,美国FDA批准了两个新型抗炎药Celecoxib和Rofecoxib.
Celecoxib(SC-58635,Celebrex)：是1998年末美国FDA批准上市的第一个COX-2抑制剂.该药由美国Searle公司开发，其对COX-2和COX-1抑制作用的选择系数在400左右(COX-2：IC50=0.040 μmol/L；COX-1：IC50=15.0 μmol/L)〔2〕.动物试验研究表明，本品具有与吲哚美辛相当的抗炎活性，而胃肠不良反应发生率很低.临床研究结果显示：患骨关节炎(OA)或类风湿性关节炎(RA)病人服用本品2或4周，两种病情均有明显改善；据128例健康自愿者服用本品100 mg或200 mg，一日两次，一周后检查，结果未发现胃肠道出血现象，而对照药萘普生胃肠道出血率近20%〔3〕.生产厂家曾声明该药的镇痛作用弱于扑热息痛〔4〕，但是近一年来临床试验证明，该药对牙痛有较好的治疗作用〔5〕.
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Rofecoxib(MK-966,Vioxx)：是1999年FDA批准上市的第二个新型COX-2抑制剂.该药由美国Merck公司开发，具有强效抗炎镇痛和解热活性，用于治疗骨关节炎和类风湿性关节炎，胃肠道耐受性良好.临床前药理研究结果显示，MK-966对角叉菜胶诱导的大鼠足趾肿有较强的抑制作用，ID50=1.5 mg/kg;对足趾痛觉过敏也有强的抑制作用，ID50=1.0 mg/kg；对佐剂关节炎的抑制强度ID50=0.74 mg。kg-1。日-1.胃肠道毒性实验表明，大鼠口服本品每天200 mg/kg，连续5 d没发现胃肠损伤〔6〕.临床上，把该药用于治疗牙科手术后的疼痛，50 mg剂量即表现出较强的镇痛作用〔7〕.药理和临床试验均表明，MK-966的解热活性与COX-1/COX-2双重抑制剂，如双氯芬酸或布洛芬等相当〔8〕，其镇痛活性与布洛芬对照无明显差别〔9〕.还有报道COX-2对结肠癌有一定的抑制作用〔10〕.
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COX-2抑制剂抗炎药物的发现和应用，消除应用传统NSAIDs所带来的毒副作用，但是，也有临床报道表明：现已临床应用的COX-2抑制剂还有作用活性较低等弱点，也有Celebrex等引起胃肠道损伤等副作用的病历报道〔4〕.因此，对COX-2抑制剂的全面评价还有待时日；寻找新的高效低毒的COX-2抑制剂等抗炎药仍是该领域的重要和长远课题.■
参考文献：
[1] 赵丽琴，张守芳.环氧化酶-2选择性抑制剂研究进展.中国药物化学杂志，1996，9(2)：138～144
[2] Penning TD,Talley JJ,Bertenshaw SR,et al.Synthesis and biological evaluation of the 1,5-diarylpyrazole class of cyclooxygenase-2 inhibitor:identification of 4-〔5-(4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl〕 benzenesulfonamide(SC-8635,Celecoxib).J Med Chem,1997,40(9):1347～1365
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[3] Graul A,Martel AM,Castaner J.Celecoxib,antiinflammator,cyclooxygenase-2 inhibitor.Drugs Fut.1997,22(7):711～714
[4] A Closer Look of Celebrex.A message from the makers of TYLENOLR.9 1999 McNeil Consumer Healthcare
[5] Geis GS.Update on clinical developments with celecoxib,a new specific COX-2 inhibitor:what can we expect?Scand J Rheumatol (suppl),1999,109:31～37
[6] Chan CC,Boyce S,Brideau C,et al.Rofecoxib〔Vioxx,MK-0966;4-(4′ -methylsulfonylphenyl)-3-phenyl-2-(5H)-furanone〕:a potent and orally active cyclooxygenase-2 inhibitor.pharmacological and biochemical profiles.J Pharmacol Exp her,1999,290(2):551～560
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[7] Morrison BW,Christensen S,Yuan W,et al.Analgesic efficacy of the cyclooxygenase-2-specific inhibitor rofecoxib in post-dental surgery pain:a randomized,controlled trial.Clin Ther,1999,21(6):943～953
[8] Schwartz JI,Chan CC,Mukhopadhyay S,et al.Cyclooxygenase-2 inhibition by rofecoxib reverses naturally occurring fever in humans.Clin Pharmacol Ther,1999,65(6):653～660
[9] Ehrich EW,Dallob A,De Lepeleire I,et al.Characterization of rofecoxib as a cyclooxygenase-2 isoform inhibitor and demonstration of analgesia in the dental pain model.Clin Pharmacol Ther,1999,65(3):336～347
[10] Hinz B,Brune K.Specific COX-2 inhibitors:prospects of therapy with new analgesic and anti-inflammatory substances.Wien Klin Wochenschr,1999,111(3):103～112
收稿日期：2000-02-24
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