抗真菌药阿莫罗芬的合成
作者：冯志祥 张万年 周有骏 陈卫平 朱驹
单位：冯志祥(第二军医大学药学院，上海 200433)；张万年(第二军医大学药学院，上海 200433)；周有骏(第二军医大学药学院，上海 200433)；陈卫平(第二军医大学药学院，上海 200433)；朱驹(第二军医大学药学院，上海 200433)
关键词：阿莫罗芬；合成；抗真菌活性
中国药物化学杂志000118 摘 要：以叔戊基苯为原料，经羟甲基化、溴代，生成4-溴甲基叔戊基苯(2)，再与甲基丙二酸二乙酯缩合，水解，脱羧，制得关键中间体2-甲基-3-(4-叔戊基苯基)丙酸(3)，与顺-2，6-二甲基吗啉成酰胺，还原得到阿莫罗芬.
Synthesis of Antimycotic Agent Amorolfine
, 百拇医药
Feng Zhixiang Zhang Wannian Zhou Youjun Chen Weiping Zhu Ju
(Faculty of Pharmacy,Second Military Medical University,Shanghai 200433)
Abstract：By hydroxymethylation and bromination from tert-pentylphene,4-bromomethyl-tert-pentylphene was prepared,which was coupled with methyl malonic ester,hydrolysized and decarboxylated to afford the key intermediate 2-methyl-3-(4-tert-pentylphenyl)propionic acid,this intermediate was amidated with cis-2，6-dimethylmorpholine and reduced to synthesized amorolfine.The overall yield was 55.4%.
, 百拇医药
Key words：amorolfine;synthesis;antimycotic acitivity▲
阿莫罗芬(amorlfine,Ⅰ)，化学名为(±)顺-2，6-二甲基-4[2-甲基-3-(对叔基苯基)丙基]吗啉.该药是罗氏公司1991年上市的外用抗真菌药，与现有其它抗真菌药作用机理不同，它抑制麦角甾醇生物合成中的两个酶，还原酶和异构化酶.体外具有极高的抗真菌活性，体内活性优于萘替芬、克霉唑、奥昔康唑和酮康唑，对各种真菌引起的皮肤病治愈率达85%以上，对甲癣有特效〔1，2〕.
文献报道的合成方法〔3，4〕，反应中需用毒性较大的甲苯作溶剂，金属钯作催化剂，且没有具体制备方法.为此，设计了新的路线，如图1所示，以叔戊基苯为原料，经羟甲基化、溴化，生成4-溴甲基叔戊基苯(2)，再与甲基丙二酸二乙酯缩合，水解，脱羧，制得关键中间体2-甲基-3-(4-叔戊基苯基)丙酸(3)，与顺-2，6-二甲基吗啉成酰胺，还原得到阿莫罗芬.
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Fig.1 The route of synthesis
最后一步产率为95%，以叔戊基苯为起始原料计，总收率为55.4%.
1 实验部分
熔点用毛细管法测定，温度未校正.元素分析用MOD 1106型元素分析仪.核磁共振谱用Bruker AC-300 P型核磁共振仪，TMS为内标，CDCl3为溶剂.红外光谱用Perkin Elmer 683型红外光谱仪测定.
1.1 对叔戊基溴苄(2)的制备
将叔戊基苯24 g(0.16 mol)，多聚甲醛5.5 g(0.18 mol)，溴化钠20 g(0.19 mol)，乙酸300 mL放于250 mL锥形瓶中搅拌，50℃下滴加浓硫酸18 mL(0.33 mol)和乙酸40 mL的混合液，2～3 h滴完，继续搅拌7 h，放冷，倒入碎冰中，石油醚提取(50 mL×3)，水洗，无水硫酸钠干燥，回收溶剂后减压蒸馏收集138～140℃/1.6 kPa馏分，得淡黄色液体35.5 g,收率：92%.
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1.2 2-甲基-3-(4-叔戊基苯基)丙酸(3)的制备
将金属钠4.6 g(0.2 mol)投入150 mL乙醇中，待完全溶解后，加入甲基丙二酸二乙酯30 g(0.17 mol)，室温搅拌1 h，加入(2)35.5 g(0.15 mol)继续搅拌12 h，回收溶剂至干，加入氢氧化钠16 g(0.4 mol)和水100 mL，加热回流搅拌4 h，冷却，加入乙酸乙酯50 mL和水50 mL，分出水层，有机层用水提取(30 mL×2)，合并水层，用浓盐酸调pH至2，乙酸乙酯提取(80 mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，回收溶剂，用苯-石油醚重结晶得白色固体18.8 g，产率：71%,mp 44～46℃，1H-NMR δ：7.24(2H，d,J=8.2 Hz)，7.11(2H,d，J=8.2 Hz)，3.06(1H，m,J=6.4 Hz)，2.77(1H，d,J=5.3 Hz)，2.63(1H，d,J=5.3 Hz)，1.62(2H，q,J=7.4 Hz)，1.26(6H，s)，1.17(3H，d,J=6.8 Hz)，0.67(3H，t,J=7.4 Hz).
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1.3 顺-4-[3-(4-叔戊基苯基)-2-甲基丙酰基]-2，6-二甲基吗啉(4)的制备
化合物(3)3.0 g(9 mmol)和氯化亚砜1.5 g(13.6 mmol)，回流反应3 h，回收过量的氯化亚砜得2-甲基-3-(4-叔戊基苯基)丙酰氯粗品.
将顺-2，6-二甲基吗啉盐酸盐0.6 g(3.9 mmol)溶于二氯甲烷10 mL中，冰浴下，滴加1.5 g上述酰氯粗品的二氯甲烷溶液10 mL，滴完后，加热回流6 h，回收二氯甲烷，冷却，倒入1%氢氧化钠水溶液70 mL，搅拌1 h，乙醚提取(20 mL×2)，合并醚层，硫酸钠干燥，回收乙醚，残留物用硅胶柱色谱分离.石油醚-乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得无色油状物1.17 g，产率：98.3%.元素分析C21H33NO2，理论值(%)：C 76.09，H 10.03，N 4.23；实测值(%)：C 76.21，H 10.08，N 4.19.1H-NMR δ：7.23(2H,d,J=8.2 Hz)，7.11(2H,d,J=8.2 Hz)，3.41(2H,m),3.14(1H,m),2.95(2H,m)，2.63(2H，m)，2.19(2H，m)，1.62(2H,q,J=7.4 Hz)，1.26(6H,s)，1.17(6H,d,J=6.3 Hz)，1.10(3H,d,J=6.2 Hz)，0.67(3H,t,J=7.4 Hz).
：1640，1500，850，810，790.
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1.4 阿莫罗芬的合成
3.0 g氢化铝锂悬浮于30 mL无水乙醚中，搅拌，滴加1.5 g(4)和20 mL乙醚的混合液，反应放热，滴加过程中乙醚沸腾，控制加料速度，得以平稳温和地回流，约30 min滴完，然后加热回流12 h，冷却，缓慢加入10 g碎冰，搅拌30 min，过滤，回收溶剂至干，残留物用硅胶柱色谱纯化，石油醚-乙酸乙酯(10∶1)洗脱，得无色油状物1.37 g,产率：95%.元素分析C21H35NO，理论值(%):C 79.44，H 11.11，N 4.41；实测值(%)：C 79.61，H 11.27，N 4.55.其1H-NMR，IR数据符合结构特征.■
基金项目：军队“九五”重点课题 No.96z030
参考文献：
[1]Haria M,Bryson HM.Amorolfine a review of its pharmacological properties and therapeutic potential in the treatment of onychomycosis and other superficial fungal infections.Drugs,1995，49(1)：103～120
, 百拇医药
[2]Mertin D,Lippold BC.In vitro permeability of the human nail and of a keratin membrane from bovine hooves:prediction of the penetration rate of antimycotics through the nail plate and their efficacy.J Pharm Pharmacol,1997，49(9)：866～876
[3]Albert P,Klaus B.Piperidine and morpholine derivative.Ger Pat，2752096.1978-06-01(CA 89：129409g)
[4]Albert P.Morpholine derivatives,pharmaceutical preparation containing these derivatives,and use of the derivatives as antimycotics.EP 24334.1981-03-04(CA 95：80987b)
收稿日期：1999-08-04, 百拇医药
单位：冯志祥(第二军医大学药学院，上海 200433)；张万年(第二军医大学药学院，上海 200433)；周有骏(第二军医大学药学院，上海 200433)；陈卫平(第二军医大学药学院，上海 200433)；朱驹(第二军医大学药学院，上海 200433)
关键词：阿莫罗芬；合成；抗真菌活性
中国药物化学杂志000118 摘 要：以叔戊基苯为原料，经羟甲基化、溴代，生成4-溴甲基叔戊基苯(2)，再与甲基丙二酸二乙酯缩合，水解，脱羧，制得关键中间体2-甲基-3-(4-叔戊基苯基)丙酸(3)，与顺-2，6-二甲基吗啉成酰胺，还原得到阿莫罗芬.
Synthesis of Antimycotic Agent Amorolfine
, 百拇医药
Feng Zhixiang Zhang Wannian Zhou Youjun Chen Weiping Zhu Ju
(Faculty of Pharmacy,Second Military Medical University,Shanghai 200433)
Abstract：By hydroxymethylation and bromination from tert-pentylphene,4-bromomethyl-tert-pentylphene was prepared,which was coupled with methyl malonic ester,hydrolysized and decarboxylated to afford the key intermediate 2-methyl-3-(4-tert-pentylphenyl)propionic acid,this intermediate was amidated with cis-2，6-dimethylmorpholine and reduced to synthesized amorolfine.The overall yield was 55.4%.
, 百拇医药
Key words：amorolfine;synthesis;antimycotic acitivity▲
阿莫罗芬(amorlfine,Ⅰ)，化学名为(±)顺-2，6-二甲基-4[2-甲基-3-(对叔基苯基)丙基]吗啉.该药是罗氏公司1991年上市的外用抗真菌药，与现有其它抗真菌药作用机理不同，它抑制麦角甾醇生物合成中的两个酶，还原酶和异构化酶.体外具有极高的抗真菌活性，体内活性优于萘替芬、克霉唑、奥昔康唑和酮康唑，对各种真菌引起的皮肤病治愈率达85%以上，对甲癣有特效〔1，2〕.
文献报道的合成方法〔3，4〕，反应中需用毒性较大的甲苯作溶剂，金属钯作催化剂，且没有具体制备方法.为此，设计了新的路线，如图1所示，以叔戊基苯为原料，经羟甲基化、溴化，生成4-溴甲基叔戊基苯(2)，再与甲基丙二酸二乙酯缩合，水解，脱羧，制得关键中间体2-甲基-3-(4-叔戊基苯基)丙酸(3)，与顺-2，6-二甲基吗啉成酰胺，还原得到阿莫罗芬.
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Fig.1 The route of synthesis
最后一步产率为95%，以叔戊基苯为起始原料计，总收率为55.4%.
1 实验部分
熔点用毛细管法测定，温度未校正.元素分析用MOD 1106型元素分析仪.核磁共振谱用Bruker AC-300 P型核磁共振仪，TMS为内标，CDCl3为溶剂.红外光谱用Perkin Elmer 683型红外光谱仪测定.
1.1 对叔戊基溴苄(2)的制备
将叔戊基苯24 g(0.16 mol)，多聚甲醛5.5 g(0.18 mol)，溴化钠20 g(0.19 mol)，乙酸300 mL放于250 mL锥形瓶中搅拌，50℃下滴加浓硫酸18 mL(0.33 mol)和乙酸40 mL的混合液，2～3 h滴完，继续搅拌7 h，放冷，倒入碎冰中，石油醚提取(50 mL×3)，水洗，无水硫酸钠干燥，回收溶剂后减压蒸馏收集138～140℃/1.6 kPa馏分，得淡黄色液体35.5 g,收率：92%.
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1.2 2-甲基-3-(4-叔戊基苯基)丙酸(3)的制备
将金属钠4.6 g(0.2 mol)投入150 mL乙醇中，待完全溶解后，加入甲基丙二酸二乙酯30 g(0.17 mol)，室温搅拌1 h，加入(2)35.5 g(0.15 mol)继续搅拌12 h，回收溶剂至干，加入氢氧化钠16 g(0.4 mol)和水100 mL，加热回流搅拌4 h，冷却，加入乙酸乙酯50 mL和水50 mL，分出水层，有机层用水提取(30 mL×2)，合并水层，用浓盐酸调pH至2，乙酸乙酯提取(80 mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，回收溶剂，用苯-石油醚重结晶得白色固体18.8 g，产率：71%,mp 44～46℃，1H-NMR δ：7.24(2H，d,J=8.2 Hz)，7.11(2H,d，J=8.2 Hz)，3.06(1H，m,J=6.4 Hz)，2.77(1H，d,J=5.3 Hz)，2.63(1H，d,J=5.3 Hz)，1.62(2H，q,J=7.4 Hz)，1.26(6H，s)，1.17(3H，d,J=6.8 Hz)，0.67(3H，t,J=7.4 Hz).
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1.3 顺-4-[3-(4-叔戊基苯基)-2-甲基丙酰基]-2，6-二甲基吗啉(4)的制备
化合物(3)3.0 g(9 mmol)和氯化亚砜1.5 g(13.6 mmol)，回流反应3 h，回收过量的氯化亚砜得2-甲基-3-(4-叔戊基苯基)丙酰氯粗品.
将顺-2，6-二甲基吗啉盐酸盐0.6 g(3.9 mmol)溶于二氯甲烷10 mL中，冰浴下，滴加1.5 g上述酰氯粗品的二氯甲烷溶液10 mL，滴完后，加热回流6 h，回收二氯甲烷，冷却，倒入1%氢氧化钠水溶液70 mL，搅拌1 h，乙醚提取(20 mL×2)，合并醚层，硫酸钠干燥，回收乙醚，残留物用硅胶柱色谱分离.石油醚-乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得无色油状物1.17 g，产率：98.3%.元素分析C21H33NO2，理论值(%)：C 76.09，H 10.03，N 4.23；实测值(%)：C 76.21，H 10.08，N 4.19.1H-NMR δ：7.23(2H,d,J=8.2 Hz)，7.11(2H,d,J=8.2 Hz)，3.41(2H,m),3.14(1H,m),2.95(2H,m)，2.63(2H，m)，2.19(2H，m)，1.62(2H,q,J=7.4 Hz)，1.26(6H,s)，1.17(6H,d,J=6.3 Hz)，1.10(3H,d,J=6.2 Hz)，0.67(3H,t,J=7.4 Hz).
：1640，1500，850，810，790., http://www.100md.com
1.4 阿莫罗芬的合成
3.0 g氢化铝锂悬浮于30 mL无水乙醚中，搅拌，滴加1.5 g(4)和20 mL乙醚的混合液，反应放热，滴加过程中乙醚沸腾，控制加料速度，得以平稳温和地回流，约30 min滴完，然后加热回流12 h，冷却，缓慢加入10 g碎冰，搅拌30 min，过滤，回收溶剂至干，残留物用硅胶柱色谱纯化，石油醚-乙酸乙酯(10∶1)洗脱，得无色油状物1.37 g,产率：95%.元素分析C21H35NO，理论值(%):C 79.44，H 11.11，N 4.41；实测值(%)：C 79.61，H 11.27，N 4.55.其1H-NMR，IR数据符合结构特征.■
基金项目：军队“九五”重点课题 No.96z030
参考文献：
[1]Haria M,Bryson HM.Amorolfine a review of its pharmacological properties and therapeutic potential in the treatment of onychomycosis and other superficial fungal infections.Drugs,1995，49(1)：103～120
, 百拇医药
[2]Mertin D,Lippold BC.In vitro permeability of the human nail and of a keratin membrane from bovine hooves:prediction of the penetration rate of antimycotics through the nail plate and their efficacy.J Pharm Pharmacol,1997，49(9)：866～876
[3]Albert P,Klaus B.Piperidine and morpholine derivative.Ger Pat，2752096.1978-06-01(CA 89：129409g)
[4]Albert P.Morpholine derivatives,pharmaceutical preparation containing these derivatives,and use of the derivatives as antimycotics.EP 24334.1981-03-04(CA 95：80987b)
收稿日期：1999-08-04, 百拇医药