双脱氧尿苷的合成
作者：刘君 陈雁君 温新民
单位：刘君(山东济宁医学院化学教研室，济宁 272013)；陈雁君(山东济宁医学院化学教研室，济宁 272013)；温新民(山东济宁医学院化学教研室，济宁 272013)
关键词：2′，3′-二脱氧核苷；核苷类似物；抗病毒；合成
摘 要摘 要：以2′-脱氧尿苷为原料，先用甲磺酰氯将3′，5′-羟基保护制得化合物(2)，然后在氢氧化钠水溶液中形成3′，5′-O-环状物(3)，再与叔丁醇钾(t-BuOK)作用生成(4)，最后通过Pd-C加氢得到目标化合物2′，3′-二脱氧尿苷(5)，总收率为21.2%.
The Synthesis of 2′,3′-Dideoxyuridine
Liu Jun Chen Yanjun Wen Xinmin
, http://www.100md.com
(Department of Chemistry Jining Medical College,Shangdong Jining 272013)
Abstract：From 2′-deoxyuridine,3′,5′-di-O-mesyluridine(2) was prepared in 69.5% yield,which after treatment with NaOH in water gave 64.5%(3),then with tert-BuOK in DMSO gave 66.5%(4).Finally (4) reacted with H2 to yield 71%(5).The total yield of (5) was 21.2%.
Key words：2′,3′-dideoxynucleoside;nucleoside analogs;antiviral;synthesis▲
, 百拇医药
艾滋病(AIDS)是由人类免疫缺陷病毒(HIV)引起的传染病.自1981年发现首例患者以来，世界范围内相继发现了大量AIDS病毒感染和AIDS病人.目前用于临床治疗的药物主要有3′-叠氮-2′，3′-二脱氧胸苷(AZT)、2′，3′-二脱氧胞苷(DDC)和2′，3′-二脱氧肌苷(DDI)3种药物〔1〕，它们均为核苷类药物.但是这些抗HIV药物均有不同程度的毒副作用.近来报道2′，3′-二脱氧尿苷类似物具有较好的抗HIV活性〔2，3〕.本文将报道2′，3′-二脱氧尿苷的合成.
1 合成路线设计
以2′-脱氧尿苷为原料，由化合物(1)制备(4)，参照文献〔4〕方法进行，由(4)制备(5)参照文献〔5〕方法制备时，发现产物很难分离提纯，产率偏低(50%)，改变反应条件(由10% Pd-C改为5% Pd-C作催化剂)，延长反应时间(0.5 h改为12 h)，则化合物的收率达71%，合成路线见图1.
, 百拇医药
Fig.1 The route of synthesis
2 实验部分
熔点用Yanaco显微熔点测定仪测定，温度未经校正.一维核磁谱用Bruker-AM-500 Hz核磁共振谱仪进行，TMS为内标，DMSO-d6为溶剂.MS(FAB+)用ZAB-HS型质谱仪测定，紫外可见吸收光谱用Schimadzu-240型紫外可见分光光度计测定.
2.1 3′,5′-O-二甲磺酰尿苷(2)的制备
取2′-脱氧尿苷2.5 g(11 mmol)于50 mL圆底烧瓶中，加20 mL无水吡啶溶解，冰盐浴冷却至-10℃，用注射器滴加1.8 mL(24.5 mmol)甲磺酰氯.-10℃搅拌2 h，放置冰箱过夜(t=4 ℃).再将产物倒入1 L冰水中，过滤，旋转蒸发得泡沫状固体2.91 g,产率：69.5%，乙醇重结晶得灰白色固体，mp 142～144℃(文献〔4〕 mp 145～146.5℃).
, 百拇医药
2.2 3′,5′-环氧-(β-D-脱氧)-1-尿苷(3)的制备
按文献〔4〕方法制得，收率为64.5%(文献〔4〕收率：71%)，mp 196～198℃(文献〔4〕mp 206～210℃).
2.3 2′,3′-二脱氧-2′，3′-二脱氧尿苷(4)的制备
取(3)0.105 g(0.5 mmol)溶于10 mL DMSO中，加0.115 g(1.02 mmol)t-BuOK(参照文献〔6〕制备)，室温搅拌6 h，然后用含50%乙醇的乙酸溶液中和，减压蒸去DMSO，残余物用10 mL×5热丙酮洗涤、过滤、蒸去丙酮，加60 mL乙醇溶解，再加少量活性炭脱色，蒸去乙醇，加少量苯旋转蒸发至出现浑浊，静置，过滤，得淡黄色固体，产率：66.5%.用苯-乙酸乙酯(V∶V=9∶1)重结晶，mp 150～152℃(文献〔4〕 mp 153～154℃).MS(FAB+)m/z:211.UV(H2O)λmaxnm：261和231.1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.69(2H，d,5′-H)，4.89(1H，m,4′-H)，5.70(1H，m,5-H)，6.03(1H，d,3′-H)，6.51(1H，d,2′-H)，6.92(1H，d,1′-H)，7.86(1H,d,6-H).
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2.4 2′,3′-二脱氧尿苷(5)的制备
取(4)90 mg(0.55 mmol)溶于25 mL二烷中，加5% Pd-C催化剂(按文献〔7〕合成)120 mg，通氢气，在常压下搅拌12 h，过滤，蒸去溶剂.残余物加少量苯-石油醚(60～90℃,1∶1)，析出白色固体64 mg(产率：71%)，mp 114～116℃.MS(FAB+)m/z:213.UV(H2O)λmaxnm:263，232.1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.84(2H，m,3′-H)，2.00(1H，m,2′-Ha)，2.28(1H，m,2′-Hb)，3.52(1H，m,5′-Hb)，3.67(1H，m,5′-Ha)，4.02(1H，m,4′-H)，5.57(1H，d,5-H)，5.94(1H，m,1′-H)，7.92(1H，d,6-H)，11.20(1H，s,NH).总收率为21.2%.
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参考文献：
[1]钱宗玲.艾滋病药物最新研究进展.中国新药杂志，1997，6(6)：407～409
[2]Chu CK,Bhadti VS,Doshi KJ,et al.Brain targeting of anti-HIV rucleoside:synthesis and in vitro and in vivo studies of dihydropyridine derivatives of 3′-azido-2′,3′-dideoxyuridine and 3′-azido-3′-deoxythymidine.J Med Chem,1990,33(8):2188～2192
[3]Aerschot AV,Heidewijn P,Balzarini J,et al.3′-Fluoro-2′,3′-dideoxy-5-chlorouridine:most selective anti-HIV-1 agents among a series of new 2′ and 3′-fluorinated 2′,3′-dideoxynucleoside analogues.J Med Chem,1989,32(8):1743～1749
, 百拇医药
[4]Horwitz JP,Chua J,Da Rooge MA,et al.The formation of 2′,3′-unsaturated pyrimidine nucleosides via a novel β-elimination reaction.J Org Chem,1966,31:205～211
[5]Synthesis and in vitro evaluation of some modified 4-thiopyrimidine nucleosides for prevention or reversal of AIDS-associated neurdogical disorders.J Med Chem,1990,33(1):258～263
[6]付献彩.实用化学便览.南京：南京大学出版社，1989.673～674
[7]E.C.霍宁.有机合成.第三集.北京：科学出版社，1981.422～425
收稿日期：1999-09-06
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单位：刘君(山东济宁医学院化学教研室，济宁 272013)；陈雁君(山东济宁医学院化学教研室，济宁 272013)；温新民(山东济宁医学院化学教研室，济宁 272013)
关键词：2′，3′-二脱氧核苷；核苷类似物；抗病毒；合成
摘 要摘 要：以2′-脱氧尿苷为原料，先用甲磺酰氯将3′，5′-羟基保护制得化合物(2)，然后在氢氧化钠水溶液中形成3′，5′-O-环状物(3)，再与叔丁醇钾(t-BuOK)作用生成(4)，最后通过Pd-C加氢得到目标化合物2′，3′-二脱氧尿苷(5)，总收率为21.2%.
The Synthesis of 2′,3′-Dideoxyuridine
Liu Jun Chen Yanjun Wen Xinmin
, http://www.100md.com
(Department of Chemistry Jining Medical College,Shangdong Jining 272013)
Abstract：From 2′-deoxyuridine,3′,5′-di-O-mesyluridine(2) was prepared in 69.5% yield,which after treatment with NaOH in water gave 64.5%(3),then with tert-BuOK in DMSO gave 66.5%(4).Finally (4) reacted with H2 to yield 71%(5).The total yield of (5) was 21.2%.
Key words：2′,3′-dideoxynucleoside;nucleoside analogs;antiviral;synthesis▲
, 百拇医药
艾滋病(AIDS)是由人类免疫缺陷病毒(HIV)引起的传染病.自1981年发现首例患者以来，世界范围内相继发现了大量AIDS病毒感染和AIDS病人.目前用于临床治疗的药物主要有3′-叠氮-2′，3′-二脱氧胸苷(AZT)、2′，3′-二脱氧胞苷(DDC)和2′，3′-二脱氧肌苷(DDI)3种药物〔1〕，它们均为核苷类药物.但是这些抗HIV药物均有不同程度的毒副作用.近来报道2′，3′-二脱氧尿苷类似物具有较好的抗HIV活性〔2，3〕.本文将报道2′，3′-二脱氧尿苷的合成.
1 合成路线设计
以2′-脱氧尿苷为原料，由化合物(1)制备(4)，参照文献〔4〕方法进行，由(4)制备(5)参照文献〔5〕方法制备时，发现产物很难分离提纯，产率偏低(50%)，改变反应条件(由10% Pd-C改为5% Pd-C作催化剂)，延长反应时间(0.5 h改为12 h)，则化合物的收率达71%，合成路线见图1.
, 百拇医药
Fig.1 The route of synthesis
2 实验部分
熔点用Yanaco显微熔点测定仪测定，温度未经校正.一维核磁谱用Bruker-AM-500 Hz核磁共振谱仪进行，TMS为内标，DMSO-d6为溶剂.MS(FAB+)用ZAB-HS型质谱仪测定，紫外可见吸收光谱用Schimadzu-240型紫外可见分光光度计测定.
2.1 3′,5′-O-二甲磺酰尿苷(2)的制备
取2′-脱氧尿苷2.5 g(11 mmol)于50 mL圆底烧瓶中，加20 mL无水吡啶溶解，冰盐浴冷却至-10℃，用注射器滴加1.8 mL(24.5 mmol)甲磺酰氯.-10℃搅拌2 h，放置冰箱过夜(t=4 ℃).再将产物倒入1 L冰水中，过滤，旋转蒸发得泡沫状固体2.91 g,产率：69.5%，乙醇重结晶得灰白色固体，mp 142～144℃(文献〔4〕 mp 145～146.5℃).
, 百拇医药
2.2 3′,5′-环氧-(β-D-脱氧)-1-尿苷(3)的制备
按文献〔4〕方法制得，收率为64.5%(文献〔4〕收率：71%)，mp 196～198℃(文献〔4〕mp 206～210℃).
2.3 2′,3′-二脱氧-2′，3′-二脱氧尿苷(4)的制备
取(3)0.105 g(0.5 mmol)溶于10 mL DMSO中，加0.115 g(1.02 mmol)t-BuOK(参照文献〔6〕制备)，室温搅拌6 h，然后用含50%乙醇的乙酸溶液中和，减压蒸去DMSO，残余物用10 mL×5热丙酮洗涤、过滤、蒸去丙酮，加60 mL乙醇溶解，再加少量活性炭脱色，蒸去乙醇，加少量苯旋转蒸发至出现浑浊，静置，过滤，得淡黄色固体，产率：66.5%.用苯-乙酸乙酯(V∶V=9∶1)重结晶，mp 150～152℃(文献〔4〕 mp 153～154℃).MS(FAB+)m/z:211.UV(H2O)λmaxnm：261和231.1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.69(2H，d,5′-H)，4.89(1H，m,4′-H)，5.70(1H，m,5-H)，6.03(1H，d,3′-H)，6.51(1H，d,2′-H)，6.92(1H，d,1′-H)，7.86(1H,d,6-H).
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2.4 2′,3′-二脱氧尿苷(5)的制备
取(4)90 mg(0.55 mmol)溶于25 mL二烷中，加5% Pd-C催化剂(按文献〔7〕合成)120 mg，通氢气，在常压下搅拌12 h，过滤，蒸去溶剂.残余物加少量苯-石油醚(60～90℃,1∶1)，析出白色固体64 mg(产率：71%)，mp 114～116℃.MS(FAB+)m/z:213.UV(H2O)λmaxnm:263，232.1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.84(2H，m,3′-H)，2.00(1H，m,2′-Ha)，2.28(1H，m,2′-Hb)，3.52(1H，m,5′-Hb)，3.67(1H，m,5′-Ha)，4.02(1H，m,4′-H)，5.57(1H，d,5-H)，5.94(1H，m,1′-H)，7.92(1H，d,6-H)，11.20(1H，s,NH).总收率为21.2%.
, http://www.100md.com
参考文献：
[1]钱宗玲.艾滋病药物最新研究进展.中国新药杂志，1997，6(6)：407～409
[2]Chu CK,Bhadti VS,Doshi KJ,et al.Brain targeting of anti-HIV rucleoside:synthesis and in vitro and in vivo studies of dihydropyridine derivatives of 3′-azido-2′,3′-dideoxyuridine and 3′-azido-3′-deoxythymidine.J Med Chem,1990,33(8):2188～2192
[3]Aerschot AV,Heidewijn P,Balzarini J,et al.3′-Fluoro-2′,3′-dideoxy-5-chlorouridine:most selective anti-HIV-1 agents among a series of new 2′ and 3′-fluorinated 2′,3′-dideoxynucleoside analogues.J Med Chem,1989,32(8):1743～1749
, 百拇医药
[4]Horwitz JP,Chua J,Da Rooge MA,et al.The formation of 2′,3′-unsaturated pyrimidine nucleosides via a novel β-elimination reaction.J Org Chem,1966,31:205～211
[5]Synthesis and in vitro evaluation of some modified 4-thiopyrimidine nucleosides for prevention or reversal of AIDS-associated neurdogical disorders.J Med Chem,1990,33(1):258～263
[6]付献彩.实用化学便览.南京：南京大学出版社，1989.673～674
[7]E.C.霍宁.有机合成.第三集.北京：科学出版社，1981.422～425
收稿日期：1999-09-06
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