胰岛素样生长因子-I及其肺内存在的意义
作者：陈晓玲 王秋红 黄善生
单位：陈晓玲 黄善生(河北医科大学基础医学研究所病理生理学研究室 石家庄 050017)；王秋红(河北医科大学基础医学院病理生理学教研室)
关键词：胰岛素样生长因子-I；肺/病理生理学；肺纤维化；肺肿瘤
河北医科大学学报000136分类号：R363▲
胰岛素样生长因子(insulin-like growth factors, IGFs)是一组小分子肽类物质。已知它们在机体各器官内普遍存在,是调节机体胚胎器官生长发育的重要因子之一。近几年发现，在肺纤维化形成过程中肺内的IGF-Ⅰ含量增高[1～3]；在A549肺腺癌细胞上亦检测到了IGF-Ⅰ受体[4]，因而认为IGF-Ⅰ与上述疾病的发生发展关系密切。为探讨IGF-Ⅰ与肺内疾病的关系，本文就IGF-Ⅰ近年来的某些研究进展与其肺内存在的病理生理意义作一综述。
, 百拇医药
1 IGFs的分类及特性
IGF是1957年由Daughaday等首先发现的。进入90年代后,人们对IGFs的研究才有长足的进步，目前已分离出两种即IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ。二者均为带3个二硫键的单链多肽，且62 %氨基酸具有同源性。IGFs的相对分子质量为7 ku。它们以自分泌、旁分泌和内分泌的方式作用于靶器官。几乎所有内分泌的IGF-Ⅰ或IGF-Ⅱ在体液中均与胰岛素样生长因子结合蛋白(insulin-like growth facter binding proteins, IGFBPs) 形成相对分子质量为150 ku或50 ku的复合物，且无生理活性。血浆中IGF-I半寿期的长短取决于它们的存在形式。例如，以游离形式存在的IGF-Ⅰ的半寿期是10～12 min；以50 ku复合物形式存在的IGF-Ⅰ半寿期是20～30 min；以150 ku复合物形式存在的半寿期可长达12～15 h。血浆中约75 %的IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ是以150 ku的复合物形式存在的;在除血浆外的其它体液中，IGF-Ⅰ或IGF-Ⅱ主要以50 ku复合物形式存在。
, 百拇医药
2 IGF-I促生长分化的作用形式
IGF-Ⅰ能影响许多器官内细胞的增殖和分化。IGF-Ⅰ的上述功能是通过IGF-I受体(IGF-I recepter,IGF-ⅠR)介导的[5,6]。IGF-ⅠR是由4个亚基(a2β2)组成的跨膜糖蛋白。位于细胞外的α链具有配体结合部位; β链有跨膜和胞内两部分，并具有酪氨酸激酶活性部位。IGF-ⅠR基因位于人的第15号染色体和鼠的第7号染色体上。IGF-Ⅰ的促生长、分化作用以及IGF-Ⅰ与IGF-ⅠR结合的有效性受IGFBPs的调节。因此，IGF-Ⅰ的作用效果不仅与其自身表达有关，而且还与IGF-IR以及IGFBPs的表达和活性有关。人们往往把 IGF-Ⅰ、IGF-ⅠR和IGFBPs统称为胰岛素样生长因子系统(insulin-like growth factors system )。
目前已分离出6种IGFBPs即IGFBP-1～IGFBP-6。IGFBPs在机体各器官中的分布不同，其功能亦不完全相同。IGFBPs可分为血浆IGFBPs和组织IGFBPs两大类,它们可互相转化。血浆中的IGFBPs除携带IGF-I外，还协助IGF-Ⅰ通过血管壁到靶器官。组织中的IGFBPs调节着IGF-Ⅰ与IGF-ⅠR间的相互作用。其调节结果可以增强，也可抑制IGF-Ⅰ的作用。这种调节作用的机制，尚不完全清楚。目前认为,组织中的IGFBPs通过改变其自身与IGF-I的亲和力，来调节IGF-I与IGF-IR 结合的数量，从而影响着IGF-I的作用效果。IGFBPs与IGF-IR竞争性地与IGF-I结合。IGFBPs与IGF-I的亲和力与IGFBPs是否和细胞膜结合有关。与细胞膜结合的IGFBPs对IGF-I的亲和力大，而在培养液中游离的IGFBPs对IGF-I的亲和力小。因此，当IGFBPs结合在细胞膜上时，IGF-I与其结合的多，与IGF-IR结合的就少，IGF-I的促增殖作用也小。反之，当IGFBPs处于游离状态时，它对IGF-I的亲和力小，从而使较多的IGF-I与IGF-IR结合产生较强的促增殖作用。IGFBPs粘附到细胞膜表面的机制目前尚不清楚。
, http://www.100md.com
3 与IGF-I作用有关的细胞内信号传导通路
IGF-Ⅰ以自分泌、旁分泌和内分泌的方式作用于靶器官的细胞，与IGF-ⅠR结合后，IGF-ⅠR胞浆侧的酪氨酸激酶被激活，在使其自身β亚基上的酪氨酸残基磷酸化的同时,还可使多种蛋白质的酪氨酸残基磷酸化，从而启动信息在细胞内的传递。已知IGF-ⅠR酪氨酸激酶作用的主要底物有胰岛素受体底物-1(insulin receptor substrate-1,IRS-1)、IRS-2、Shc蛋白、原癌基因crk-Ⅱ的蛋白产物Crk-Ⅱ等，其中对IRS-1的下游底物研究的较多。IRS-1包括21个可被磷酸化的酪氨酸残基，并含有SH2区蛋白的识别位点，可结合多个带有SH2区的蛋白。IRS-1多位点磷酸化至少能启动两条细胞内信号传导通路，一条通路涉及到有丝分裂活性蛋白激酶(MAPK);另一条是磷脂酰肌醇(PI3K)通路。目前认为，MAPK通路与促细胞增殖有关；而磷脂酰肌醇(PI3K)通路有抑制细胞凋亡的作用。如IRS-1与生长因子受体结合蛋白(growth factor receptor-bound protein-2,GRB2)结合,然后IRS-1、GRB2共同与ras激活因子(Sos)形成复合物，激活ras/raf/MAPK通路,使细胞生长、分化[7,8]。但因胰岛素受体酪氨酸激酶和IGF-ⅠR酪氨酸激酶的作用底物都是IRS-1，所以IRS-1并非IGF-ⅠR的特异底物。目前发现，原癌基因产物Crk-Ⅱ蛋白为IGF-ⅠR特异的底物，Crk-Ⅱ既可通过GRB2激活Sos,也可直接激活Sos从而激活ras/raf/ MAPK通路使细胞生长、分化[9]。Sasaoka等证明[10],IGF-I与大鼠成纤维细胞IGF-IR受体结合后,通过GRB2/Sos还激活ras基因的蛋白产物P21，诱导细胞内DNA合成。
, 百拇医药
4 肺内IGF-Ⅰ的作用
有关肺内IGF-Ⅰ的研究尚不充分,但越来越多的研究证据表明，IGF-Ⅰ在胚胎肺的发育和某些肺部疾病的发生发展中起重要的作用。
4.1 在胚胎肺发育中的作用:调节胚胎肺发育的因子很多，IGF-Ⅰ是其中之一,IGF-Ⅰ促进胚胎肺发育的作用已得到公认。依现有的资料推测，胚胎肺发育的不同时期，IGF-Ⅰ的作用大小及靶细胞也不同，其细节尚不清楚。用Northern 杂交的方法发现[11]，在大鼠胚胎肺发育过程中，IGF-Ⅰ和IGF-ⅠR的mRNA表达较成年大鼠(生后60d)肺明显增强，且其含量相对稳定，而不同类型IGFBPs的含量则发生不同的变化。因此认为，IGF-Ⅰ在胚胎肺发育不同时期特异性的作用，不是通过其含量变化实现的，而是受IGFBPs含量的调节。各类型IGFBPs对 IGF-Ⅰ的作用产生不同影响，由此使IGF-Ⅰ的作用适合不同时期胚胎肺发育的需要。发育迟缓的胚胎肺中IGFBP-1基因高表达[12]，而在整个正常胚胎期肺中却未检测到 IGFBP-1的基因表达[11]，这些实验证据提示，IGFBP-1可能有抑制胚胎肺发育的作用。IGFBP-2可能有增强IGF-Ⅰ促肺上皮细胞增殖的作用。上述观点的实验依据是，在胚胎鼠肺上皮细胞内有IGFBP-2的基因表达[13]；胚胎肺上皮细胞分泌IGFBP-2的量随细胞密度的增加而减低[14]；IGFBP-2的mRNA在妊娠22d前的胚胎鼠肺中一直处于较高水平,但妊娠22d后,它们的基因表达明显减少[11]。此外，其它类型的IGFBP也对IGF-I有调节作用，如IGFBP-3～5的mRNA在妊娠22d前的胚胎鼠肺中也一直处于较高水平[11]；细胞培养结果显示，IGF-Ⅰ促进细胞增殖的作用能由IGFBP-4的存在而受到抑制，由IGFBP-5存在而加强[15]。除此之外，胚胎肺发育迟缓也与上述因子的含量异常有关[12]。
, 百拇医药
4.2 在肺纤维化形成中的作用:在肺部疾病中，肺纤维化的发病率较高。目前认为，肺内的IGF-I是重要的致肺纤维化因子之一。曾有人用高压液相技术在肺纤维化大鼠肺泡巨噬细胞上清液中发现一异常增高的蛋白洗脱峰,相对分子质量6～9 ku,并能明显促进同系大鼠肺成纤维细胞生长。放射免疫分析进一步证实,这一洗脱峰具有较强的IGF-Ⅰ免疫反应性[1]。其他学者的实验也发现，肺纤维化时肺灌洗液细胞(主要是巨噬细胞)中IGF-Ⅰ的基因表达明显增强[2]。石棉肺时,支气管腺体、气管支气管平滑肌、肺血管平滑肌和巨噬细胞均有IGF-I 基因表达[16]。肺内IGF-Ⅰ的增多与肺纤维化的严重程度成正比[3]。肺纤维化过程中肺内IGF-IR、IGFBPs的含量和分布是否发生变化,尚未见报道。因此，肺内IGF-Ⅰ致纤维化的机制尚需探讨。
4.3 IGF-I与肺肿瘤的关系:IGF-Ⅰ与一些肺肿瘤的生长和转移有关。目前已在一些肺肿瘤细胞上检测到IGF-IR，作者还发现IGF-Ⅰ有促进肺肿瘤细胞生长的作用[4,17]；此外，IGF-Ⅰ能通过促进肺癌细胞分泌IGFBPs反馈调节IGF-Ⅰ自身的作用。有文献报道，IGF-Ⅰ能抑制A549肺腺癌细胞分泌IGFBP-4并促进IGFBP-3的分泌[18]。IGFBP-4通过与IGF-IR竞争游离状态的IGF-Ⅰ而阻止IGF-I作用的发挥[19]，而IGFBP-3能防止IGF-IR下调[20]，从而，使IGF-I的作用加强。因此，IGF-Ⅰ通过上述机制而加强其自身促肺腺癌细胞生长的作用。还有文献报道，IGF-Ⅰ有促进恶性肿瘤转移的作用[21]。
, http://www.100md.com
总之，肺内IGF-Ⅰ存在的意义已开始受到人们的重视，其作用机理尚不清楚。深入了解肺内IGF-Ⅰ，将为进一步探讨肺内IGF-Ⅰ的病理生理学意义奠定理论基础。■
参考文献：
[1]陈非,邓鸿业,丁桂凤,等. 染矽尘大鼠肺泡巨噬细胞胰岛素样生长因子的研究. 中华劳动卫生职业病杂志, 1993,11(5):257
[2]Maeda A, Hiyama K, Yamakido H, et al. Increased expression of platelet-derived growth factor A and insulin-like growth factor I in BAL cell during the development of bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice. Chest,1996,109(3):780
, 百拇医药
[3]Vanhee D, Gosset P, Wallaert B,et al.Mechanisms of fibrosis in coal workers′ pneumoconiosis:increased production of platelet-derived growth factor、insulin-like growth factor type I and tranforming growth factor-βand relationship to disease severity. Am J Respir Crit Care Med ,1994,150(3):1049
[4]Favoni RE, Cupis AD,Ravera F,et al. Expression and function of the insulin-like growth factor system in human non-small-cell lung cancer and normal lung cell line. Int J Cancer,1994,56(7):858
, 百拇医药
[5]LeRoith D, Werner H, Beitner JD, et al.Molecular and cellular aspects of the insulin-like growth factor-I receptor.Endocr Rev,1995,16(1):143
[6]Rotwein P. Structure、evolution、expression and regulation of insulin-like growth factors I and II. Growth Factors, 1991,5(1):3
[7]Myers MG, White MF. New frontiers in insulin receptor substrate signaling.Trends Endor Metab. 1995,6(2):209
[8]Myers MG, Grammer TC, Wang LM,et al: IRS-1mediates pI-3′ kinase and p70s6k signaling during insulin、IGF-I and IL-4 stimulation.J Biol Chem, 1994, 269 (46):28783
, http://www.100md.com
[9]Beitner-Johnson D, LeRoith D. Insulin-like growth factor-I stimulates tyrosine phosphorylation of endogenous c-Crk. J Biol Chem, 1995,270(10):5187
[10]Sasaoka T,Ishiki M,Sawa J, et al.Comparison of the insulin and insulin-like growth factor I mitogenic intracellular signalling pathways Endocrinol, 1996, 137(10):4427
[11]Moats-Staats BM, Price WA, Xu L, et al. Regulation of the insulin-like growth factor system during normal rat lung development. Am J Respir Cell Mol Biol,1995,12(1):56
, 百拇医药
[12]Price WA, Stiles AD,Moats-Staats BM, et al. Gene expression of insulin -like growth factor (IGFs), the type 1 IGF receptor, and IGF-binding proteins in dexamethasone-induced fetal growth retardation. Endocrinol,1992,130(3):1424
[13]Klempt M, Hutchins AM,Gluckman PD, et al. IGF binding protein-2 gene expression and the location of IGF-I and IGF-Ⅱ in fetal rat lung. Development,1992, 115(3):765
[14]Price WA, Moats-Staats BM, D'Ercole AJ,et al. Insulin-like growth factor binding protein production and regulation in fetal rat lung cell. AM J Respir Cell Mol Biol,1993,8(4):425
, http://www.100md.com
[15]Yateman ME, Claffey DC, Cwyfan SC,et al. Cytokines modulate the sensitivity of human fibroblasts to stimulation with insulin-like growth factor-I (IGF-I) by altering endogenous IGF-binding protein production. J Endocrinol,1993,137(1):151
[16]LeeTC,Gold LI,Reibnian J,et al.Immunohistochemical localization of transforming growth factor-beta and insulin-like growth factor-I in asbestosis in the sheep model. Int Arch Occup Environ Health, 1997, 69(3):157
, 百拇医药
[17]Ankrapp DP,Bevan DR. Insulin-like growth factor-I and human lung fibroblast-derived insulin-like growth factor-I stimulate the proliferation of human lung carcinoma cells in vitro.Cancer Res, 1993,53(14):3399
[18]Price WA,Moats-Staats BM,Stile AD. Insulin-like growth factor-I(IGF-I) regulates IGFBP-3 and IGFBP-4 by multiple mechanisms in A549 human adenocarcinoma cells.Am J Respir Cell Mol Biol,1995,13(4):466
[19]Roghani M, Segovia B, Whitechurch O, et al. Purification from human cerebrospinal fluid of insulin-like growth factor binding proteins(IGFBPs). Growth Regulation,1991,1(3):125
, http://www.100md.com
[20]Conover CA. A unique receptor-independent mechanism by which insulin-like growth factor I regulates the availability of insulin-like growth factor binding proteins in normal and transformed human fibroblasts. J Clin Invest,1991,88(4):1354
[21]Long L, Rubin R, Baserga R,et al. Loss of the metastatic phenotype in murine carcinoma cells expressing an antisense RNA to the insulin-like growth factor receptor. Cancer Res,1995,55(5):1006
收稿日期：1998-12-22, 百拇医药
单位：陈晓玲 黄善生(河北医科大学基础医学研究所病理生理学研究室 石家庄 050017)；王秋红(河北医科大学基础医学院病理生理学教研室)
关键词：胰岛素样生长因子-I；肺/病理生理学；肺纤维化；肺肿瘤
河北医科大学学报000136分类号：R363▲
胰岛素样生长因子(insulin-like growth factors, IGFs)是一组小分子肽类物质。已知它们在机体各器官内普遍存在,是调节机体胚胎器官生长发育的重要因子之一。近几年发现，在肺纤维化形成过程中肺内的IGF-Ⅰ含量增高[1～3]；在A549肺腺癌细胞上亦检测到了IGF-Ⅰ受体[4]，因而认为IGF-Ⅰ与上述疾病的发生发展关系密切。为探讨IGF-Ⅰ与肺内疾病的关系，本文就IGF-Ⅰ近年来的某些研究进展与其肺内存在的病理生理意义作一综述。
, 百拇医药
1 IGFs的分类及特性
IGF是1957年由Daughaday等首先发现的。进入90年代后,人们对IGFs的研究才有长足的进步，目前已分离出两种即IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ。二者均为带3个二硫键的单链多肽，且62 %氨基酸具有同源性。IGFs的相对分子质量为7 ku。它们以自分泌、旁分泌和内分泌的方式作用于靶器官。几乎所有内分泌的IGF-Ⅰ或IGF-Ⅱ在体液中均与胰岛素样生长因子结合蛋白(insulin-like growth facter binding proteins, IGFBPs) 形成相对分子质量为150 ku或50 ku的复合物，且无生理活性。血浆中IGF-I半寿期的长短取决于它们的存在形式。例如，以游离形式存在的IGF-Ⅰ的半寿期是10～12 min；以50 ku复合物形式存在的IGF-Ⅰ半寿期是20～30 min；以150 ku复合物形式存在的半寿期可长达12～15 h。血浆中约75 %的IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ是以150 ku的复合物形式存在的;在除血浆外的其它体液中，IGF-Ⅰ或IGF-Ⅱ主要以50 ku复合物形式存在。
, 百拇医药
2 IGF-I促生长分化的作用形式
IGF-Ⅰ能影响许多器官内细胞的增殖和分化。IGF-Ⅰ的上述功能是通过IGF-I受体(IGF-I recepter,IGF-ⅠR)介导的[5,6]。IGF-ⅠR是由4个亚基(a2β2)组成的跨膜糖蛋白。位于细胞外的α链具有配体结合部位; β链有跨膜和胞内两部分，并具有酪氨酸激酶活性部位。IGF-ⅠR基因位于人的第15号染色体和鼠的第7号染色体上。IGF-Ⅰ的促生长、分化作用以及IGF-Ⅰ与IGF-ⅠR结合的有效性受IGFBPs的调节。因此，IGF-Ⅰ的作用效果不仅与其自身表达有关，而且还与IGF-IR以及IGFBPs的表达和活性有关。人们往往把 IGF-Ⅰ、IGF-ⅠR和IGFBPs统称为胰岛素样生长因子系统(insulin-like growth factors system )。
目前已分离出6种IGFBPs即IGFBP-1～IGFBP-6。IGFBPs在机体各器官中的分布不同，其功能亦不完全相同。IGFBPs可分为血浆IGFBPs和组织IGFBPs两大类,它们可互相转化。血浆中的IGFBPs除携带IGF-I外，还协助IGF-Ⅰ通过血管壁到靶器官。组织中的IGFBPs调节着IGF-Ⅰ与IGF-ⅠR间的相互作用。其调节结果可以增强，也可抑制IGF-Ⅰ的作用。这种调节作用的机制，尚不完全清楚。目前认为,组织中的IGFBPs通过改变其自身与IGF-I的亲和力，来调节IGF-I与IGF-IR 结合的数量，从而影响着IGF-I的作用效果。IGFBPs与IGF-IR竞争性地与IGF-I结合。IGFBPs与IGF-I的亲和力与IGFBPs是否和细胞膜结合有关。与细胞膜结合的IGFBPs对IGF-I的亲和力大，而在培养液中游离的IGFBPs对IGF-I的亲和力小。因此，当IGFBPs结合在细胞膜上时，IGF-I与其结合的多，与IGF-IR结合的就少，IGF-I的促增殖作用也小。反之，当IGFBPs处于游离状态时，它对IGF-I的亲和力小，从而使较多的IGF-I与IGF-IR结合产生较强的促增殖作用。IGFBPs粘附到细胞膜表面的机制目前尚不清楚。
, http://www.100md.com
3 与IGF-I作用有关的细胞内信号传导通路
IGF-Ⅰ以自分泌、旁分泌和内分泌的方式作用于靶器官的细胞，与IGF-ⅠR结合后，IGF-ⅠR胞浆侧的酪氨酸激酶被激活，在使其自身β亚基上的酪氨酸残基磷酸化的同时,还可使多种蛋白质的酪氨酸残基磷酸化，从而启动信息在细胞内的传递。已知IGF-ⅠR酪氨酸激酶作用的主要底物有胰岛素受体底物-1(insulin receptor substrate-1,IRS-1)、IRS-2、Shc蛋白、原癌基因crk-Ⅱ的蛋白产物Crk-Ⅱ等，其中对IRS-1的下游底物研究的较多。IRS-1包括21个可被磷酸化的酪氨酸残基，并含有SH2区蛋白的识别位点，可结合多个带有SH2区的蛋白。IRS-1多位点磷酸化至少能启动两条细胞内信号传导通路，一条通路涉及到有丝分裂活性蛋白激酶(MAPK);另一条是磷脂酰肌醇(PI3K)通路。目前认为，MAPK通路与促细胞增殖有关；而磷脂酰肌醇(PI3K)通路有抑制细胞凋亡的作用。如IRS-1与生长因子受体结合蛋白(growth factor receptor-bound protein-2,GRB2)结合,然后IRS-1、GRB2共同与ras激活因子(Sos)形成复合物，激活ras/raf/MAPK通路,使细胞生长、分化[7,8]。但因胰岛素受体酪氨酸激酶和IGF-ⅠR酪氨酸激酶的作用底物都是IRS-1，所以IRS-1并非IGF-ⅠR的特异底物。目前发现，原癌基因产物Crk-Ⅱ蛋白为IGF-ⅠR特异的底物，Crk-Ⅱ既可通过GRB2激活Sos,也可直接激活Sos从而激活ras/raf/ MAPK通路使细胞生长、分化[9]。Sasaoka等证明[10],IGF-I与大鼠成纤维细胞IGF-IR受体结合后,通过GRB2/Sos还激活ras基因的蛋白产物P21，诱导细胞内DNA合成。
, 百拇医药
4 肺内IGF-Ⅰ的作用
有关肺内IGF-Ⅰ的研究尚不充分,但越来越多的研究证据表明，IGF-Ⅰ在胚胎肺的发育和某些肺部疾病的发生发展中起重要的作用。
4.1 在胚胎肺发育中的作用:调节胚胎肺发育的因子很多，IGF-Ⅰ是其中之一,IGF-Ⅰ促进胚胎肺发育的作用已得到公认。依现有的资料推测，胚胎肺发育的不同时期，IGF-Ⅰ的作用大小及靶细胞也不同，其细节尚不清楚。用Northern 杂交的方法发现[11]，在大鼠胚胎肺发育过程中，IGF-Ⅰ和IGF-ⅠR的mRNA表达较成年大鼠(生后60d)肺明显增强，且其含量相对稳定，而不同类型IGFBPs的含量则发生不同的变化。因此认为，IGF-Ⅰ在胚胎肺发育不同时期特异性的作用，不是通过其含量变化实现的，而是受IGFBPs含量的调节。各类型IGFBPs对 IGF-Ⅰ的作用产生不同影响，由此使IGF-Ⅰ的作用适合不同时期胚胎肺发育的需要。发育迟缓的胚胎肺中IGFBP-1基因高表达[12]，而在整个正常胚胎期肺中却未检测到 IGFBP-1的基因表达[11]，这些实验证据提示，IGFBP-1可能有抑制胚胎肺发育的作用。IGFBP-2可能有增强IGF-Ⅰ促肺上皮细胞增殖的作用。上述观点的实验依据是，在胚胎鼠肺上皮细胞内有IGFBP-2的基因表达[13]；胚胎肺上皮细胞分泌IGFBP-2的量随细胞密度的增加而减低[14]；IGFBP-2的mRNA在妊娠22d前的胚胎鼠肺中一直处于较高水平,但妊娠22d后,它们的基因表达明显减少[11]。此外，其它类型的IGFBP也对IGF-I有调节作用，如IGFBP-3～5的mRNA在妊娠22d前的胚胎鼠肺中也一直处于较高水平[11]；细胞培养结果显示，IGF-Ⅰ促进细胞增殖的作用能由IGFBP-4的存在而受到抑制，由IGFBP-5存在而加强[15]。除此之外，胚胎肺发育迟缓也与上述因子的含量异常有关[12]。
, 百拇医药
4.2 在肺纤维化形成中的作用:在肺部疾病中，肺纤维化的发病率较高。目前认为，肺内的IGF-I是重要的致肺纤维化因子之一。曾有人用高压液相技术在肺纤维化大鼠肺泡巨噬细胞上清液中发现一异常增高的蛋白洗脱峰,相对分子质量6～9 ku,并能明显促进同系大鼠肺成纤维细胞生长。放射免疫分析进一步证实,这一洗脱峰具有较强的IGF-Ⅰ免疫反应性[1]。其他学者的实验也发现，肺纤维化时肺灌洗液细胞(主要是巨噬细胞)中IGF-Ⅰ的基因表达明显增强[2]。石棉肺时,支气管腺体、气管支气管平滑肌、肺血管平滑肌和巨噬细胞均有IGF-I 基因表达[16]。肺内IGF-Ⅰ的增多与肺纤维化的严重程度成正比[3]。肺纤维化过程中肺内IGF-IR、IGFBPs的含量和分布是否发生变化,尚未见报道。因此，肺内IGF-Ⅰ致纤维化的机制尚需探讨。
4.3 IGF-I与肺肿瘤的关系:IGF-Ⅰ与一些肺肿瘤的生长和转移有关。目前已在一些肺肿瘤细胞上检测到IGF-IR，作者还发现IGF-Ⅰ有促进肺肿瘤细胞生长的作用[4,17]；此外，IGF-Ⅰ能通过促进肺癌细胞分泌IGFBPs反馈调节IGF-Ⅰ自身的作用。有文献报道，IGF-Ⅰ能抑制A549肺腺癌细胞分泌IGFBP-4并促进IGFBP-3的分泌[18]。IGFBP-4通过与IGF-IR竞争游离状态的IGF-Ⅰ而阻止IGF-I作用的发挥[19]，而IGFBP-3能防止IGF-IR下调[20]，从而，使IGF-I的作用加强。因此，IGF-Ⅰ通过上述机制而加强其自身促肺腺癌细胞生长的作用。还有文献报道，IGF-Ⅰ有促进恶性肿瘤转移的作用[21]。
, http://www.100md.com
总之，肺内IGF-Ⅰ存在的意义已开始受到人们的重视，其作用机理尚不清楚。深入了解肺内IGF-Ⅰ，将为进一步探讨肺内IGF-Ⅰ的病理生理学意义奠定理论基础。■
参考文献：
[1]陈非,邓鸿业,丁桂凤,等. 染矽尘大鼠肺泡巨噬细胞胰岛素样生长因子的研究. 中华劳动卫生职业病杂志, 1993,11(5):257
[2]Maeda A, Hiyama K, Yamakido H, et al. Increased expression of platelet-derived growth factor A and insulin-like growth factor I in BAL cell during the development of bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice. Chest,1996,109(3):780
, 百拇医药
[3]Vanhee D, Gosset P, Wallaert B,et al.Mechanisms of fibrosis in coal workers′ pneumoconiosis:increased production of platelet-derived growth factor、insulin-like growth factor type I and tranforming growth factor-βand relationship to disease severity. Am J Respir Crit Care Med ,1994,150(3):1049
[4]Favoni RE, Cupis AD,Ravera F,et al. Expression and function of the insulin-like growth factor system in human non-small-cell lung cancer and normal lung cell line. Int J Cancer,1994,56(7):858
, 百拇医药
[5]LeRoith D, Werner H, Beitner JD, et al.Molecular and cellular aspects of the insulin-like growth factor-I receptor.Endocr Rev,1995,16(1):143
[6]Rotwein P. Structure、evolution、expression and regulation of insulin-like growth factors I and II. Growth Factors, 1991,5(1):3
[7]Myers MG, White MF. New frontiers in insulin receptor substrate signaling.Trends Endor Metab. 1995,6(2):209
[8]Myers MG, Grammer TC, Wang LM,et al: IRS-1mediates pI-3′ kinase and p70s6k signaling during insulin、IGF-I and IL-4 stimulation.J Biol Chem, 1994, 269 (46):28783
, http://www.100md.com
[9]Beitner-Johnson D, LeRoith D. Insulin-like growth factor-I stimulates tyrosine phosphorylation of endogenous c-Crk. J Biol Chem, 1995,270(10):5187
[10]Sasaoka T,Ishiki M,Sawa J, et al.Comparison of the insulin and insulin-like growth factor I mitogenic intracellular signalling pathways Endocrinol, 1996, 137(10):4427
[11]Moats-Staats BM, Price WA, Xu L, et al. Regulation of the insulin-like growth factor system during normal rat lung development. Am J Respir Cell Mol Biol,1995,12(1):56
, 百拇医药
[12]Price WA, Stiles AD,Moats-Staats BM, et al. Gene expression of insulin -like growth factor (IGFs), the type 1 IGF receptor, and IGF-binding proteins in dexamethasone-induced fetal growth retardation. Endocrinol,1992,130(3):1424
[13]Klempt M, Hutchins AM,Gluckman PD, et al. IGF binding protein-2 gene expression and the location of IGF-I and IGF-Ⅱ in fetal rat lung. Development,1992, 115(3):765
[14]Price WA, Moats-Staats BM, D'Ercole AJ,et al. Insulin-like growth factor binding protein production and regulation in fetal rat lung cell. AM J Respir Cell Mol Biol,1993,8(4):425
, http://www.100md.com
[15]Yateman ME, Claffey DC, Cwyfan SC,et al. Cytokines modulate the sensitivity of human fibroblasts to stimulation with insulin-like growth factor-I (IGF-I) by altering endogenous IGF-binding protein production. J Endocrinol,1993,137(1):151
[16]LeeTC,Gold LI,Reibnian J,et al.Immunohistochemical localization of transforming growth factor-beta and insulin-like growth factor-I in asbestosis in the sheep model. Int Arch Occup Environ Health, 1997, 69(3):157
, 百拇医药
[17]Ankrapp DP,Bevan DR. Insulin-like growth factor-I and human lung fibroblast-derived insulin-like growth factor-I stimulate the proliferation of human lung carcinoma cells in vitro.Cancer Res, 1993,53(14):3399
[18]Price WA,Moats-Staats BM,Stile AD. Insulin-like growth factor-I(IGF-I) regulates IGFBP-3 and IGFBP-4 by multiple mechanisms in A549 human adenocarcinoma cells.Am J Respir Cell Mol Biol,1995,13(4):466
[19]Roghani M, Segovia B, Whitechurch O, et al. Purification from human cerebrospinal fluid of insulin-like growth factor binding proteins(IGFBPs). Growth Regulation,1991,1(3):125
, http://www.100md.com
[20]Conover CA. A unique receptor-independent mechanism by which insulin-like growth factor I regulates the availability of insulin-like growth factor binding proteins in normal and transformed human fibroblasts. J Clin Invest,1991,88(4):1354
[21]Long L, Rubin R, Baserga R,et al. Loss of the metastatic phenotype in murine carcinoma cells expressing an antisense RNA to the insulin-like growth factor receptor. Cancer Res,1995,55(5):1006
收稿日期：1998-12-22, 百拇医药