血管紧张素新成员血管紧张素-(1-7)参与转换酶抑制剂对肾脏的作用
作者：胡亚蓉 郭冀珍
单位：上海第二医科大学附属瑞金医院高血压科，上海 200025
关键词：肾素-血管紧张素系统；血管紧张素-(1-7)；血管紧张素转换酶抑制剂
中国临床药理学杂志000117
摘 要：近几年研究证明，血管紧张素-(1-7)[Ang-(1-7)]是一种与血管紧张素II同样重要并有相反作用的血管紧张素家族的 终末活性产物，其没有收缩血管、致口渴、促醛固酮释放以及促增殖作用。在动物和人体中都发现它有舒张血管和抗高血压作用。本文主要论述血管紧张素-(1-7)的产生、作用及可能参与血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)肾保护作用。
The Renal Protection Actions of Angiotensin-(1-7) and
, 百拇医药
Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor
HU Ya-Rong GUO Ji-Zhen
(Department of Clinical Hypertension, RuiJin Hospital ,ShangHai Second
Medical University,ShangHai 200025)
Abstract：Substantial evidences now exists that Angiotensin-(1-7) is an important product of the renin-angiotensin system, which possesses novel biological funtions that are distinct from AngII. Angiotensin-(1-7) is devoid of vasoconstrictor, thirst-stimulating actions, promoting aldosterone release or proliferative response. In fact, new findings have revealed vasodilator and anti-hypertensive actions of angiotensin-(1-7) in animals and humans.This article reviews the production and actions of angiotensin-(1-7), and the relationship between angiotensin-(1-7) and angiotensin-converting enzyme inhibitor on renal protection actions.
, 百拇医药
Key words：renin-angiotensin system,angiotensin-(1-7),angiotensin-converting enzyme inhibitor
随着各种血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素II I型受体拮抗剂(AT1RA)越来越多应用于降压治疗,以及深入进行细胞和分子生物学技术的实验研究，使人们认识到肾素-血管紧张素系统在高血压发病中的重要性。经典的AngⅡ是肾素-血管紧张素系统(RAS)最终活性产物已具有局限性。近几年的研究证明RAS系统还存在各种旁道代谢产物，其中血管紧张素-(1-7)[Ang-(1-7)]是一种可能与血管紧张素II同样重要的有相反作用的血管紧张素家族的终末活性产物，并可能参与ACEI的降压作用及靶器官保护作用。
最近的研究证实肾脏是血管紧张素-(1-7)的主要代谢及产生的器官,尤其肾小管上皮细胞存在代谢旁道使血管紧张素I转变为血管紧张素-(1-7),仅生成少量血管紧张素II;并且血管紧张素-(1-7)可通过酶的作用调节近曲小管钠转运,ACEI可加强这些作用。但ACEI对肾脏具有保护作用机理尚有待于研究,因此进一步探讨血管紧张素-(1-7)在ACEI肾保护作用中的机理是有意义的[1]。
, 百拇医药
1. 血管紧张素-(1-7)在RAS中的地位
1.1 血管紧张素-(1-7)的产生
血管紧张素-(1-7)是一种七肽血管紧张素,研究发现阻断内源性AngII的产生可提高血管紧张素-(1-7)的产生,如静脉注射ACEI，依那普利拉1h后，动脉血AngⅠ/Ang-(1-7)比率从14：1降到7. 5：1，同时循环中AngⅡ明显减少。Lawrence等，用放免法分析AngⅡ的N末端来测量人血浆中血管紧张素肽代谢的羧基片断，发现服ACEI的病人，血管紧张素-(1-7)血浆水平提高是由AngⅠ水平增强引起，并不需要通过AngⅡ中间加工，可能通过特异酶旁路来产生各种不同形式的活性血管紧张素。最近证明血管紧张素-(1-7)是由组织肽链内切酶作用于AngⅠ或AngⅡ产生，是一条不依赖于AngI到AngII的旁路。
血管紧张素-(1-7)既可以由AngI的第七位脯氨酸和第八位苯丙氨酸之间断裂，再由脯氨酰肽链内切酶(EC3.4.24.26)(PE)或中性肽链内切酶14，11(EC3.4.24.11)或金属肽链内切酶24，15(AC3.4.24.15)(NEP)连接产生，也可以由脯氨酰肽链内切酶(PE)或羧肽酶(PCP)切除
, 百拇医药
ATⅡ羧基端的苯丙氨酸产生。见下图
1.2 血管紧张素-(1-7)与AngII的关系
血管紧张素-(1-7)与AngII有着不同的细胞内功能，但是，在加压素，前列腺素及一氧化氮释放及引起神经兴奋方面和AngII有着相似之处但它不具有AII所有的明显致口渴，刺激血管收缩，使醛固酮释放以及致增殖作用。在人胶质组织中测量钙离子代谢，结果提示血管紧张素-(1-7)的调节作用和AngⅡ有着明显区别和特异性，AngⅡ引起剂量依赖性释放PGE2和6-Keto-PGF1(是和细胞内钙离子上升有关。而血管紧张素-(1-7)通过受体介导作用提高磷酸化产物，而不引起细胞内钙离子上升。由此证明了两种血管紧张素肽存在多种信号旁路的可能，这可能与受体异源性有关。
1.3 受体研究
, http://www.100md.com
Tallant等[2]第一次在牛主动脉内皮细胞(BAEC)中发现有一个饱和的，高亲和力的125Ⅰ-Ang-(1-7)结合点，亲和力为19.3±10.7 nmol.L-1，蛋白质密度为1351±710 fmol.mg-1。血管紧张素I型受体拮抗剂(AT1RA)Losartan和血管紧张素II型受体拮抗剂(AT2RA)PD123319都可能竞争抑制它，但是非特异性AII拮抗剂Sar1-Ile8-AngⅡ能与高亲和力位点(IC50=1.3)和低亲和力位点(IC50=6.2)结合，提示Ang(1-7)有特异性的非AT1，AT2受体。新研制的血管紧张素-(1-7)受体拮抗剂A-779能完全抑制125I-Ang(1-7)与BEAC的结合，更证实特异性受体存在。
给动物喂血管紧张素II I型受体拮抗剂(AT1RA)也可引起与用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)相似的周围血血管紧张素-(1-7)浓度明显上升，其机理可能由于AT1受体阻断后出现上调使血AII上升，在酶的作用下，通过旁道使血管紧张素-(1-7)上升(表1)，在人胶质细胞中，AT2受体拮抗剂CGP42112A减弱由血管紧张素(1-7)引起的PGE2和6-Keto-PGF1(的释放这种由AT2受体调节的作用与AT1RA正相反。上述资料提示血管紧张素-(1-7)与AII(包括AT1，AT2)受体之间有否关系尚待研究。
, 百拇医药
2.血管紧张素-(1-7)与激肽(BK)、一氧化氮(NO)、前列腺素(PG)之间在舒血管、抗增殖作用中的关系
2.1 舒血管作用
与血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)相似，Ang-(17)除作用于肾素-血管紧张素系统(RAS)外，还作用于激肽(BK)、一氧化氮(NO)、前列腺素(PG)等血管调节物质。血管紧张素-(1-7)有舒血管作用已在动物实验中证实，去除内皮或用NO合成酶抑制剂预处理后此作用则被阻断[3]。Porsti等[4]和Brosnihan等[3]报导特异性BKβ2受体拮抗剂Hoe140能部分抑制血管紧张素-(1-7)引起的舒血管反应，而且血管紧张素-(1-7)通过释放一氧化氮或抑制血管紧张素转换酶活性来增加激肽的舒血管作用。其对激肽舒血管反应的协同作用是通过新的Ang受体，不是由已知的Ang受体作用，因为加入AT1、AT2或Sar1-Thr8-AngⅡ受体拮抗剂后这个作用还持续存在[5]。
, 百拇医药
2.2 抗增殖作用
在猪和鼠的血管平滑肌细胞(VSMC)中观察到AngⅡ激活磷脂酶C和D并且释放前列腺素，而血管紧张素-(1-7)仅释放前列腺素。进一步激活的磷脂酶C能刺激细胞增殖，相反前列腺素抑制增殖，用3H-胸腺嘧啶掺入法可以证实，在VSMC中加入小牛血清、血小板衍生生长因子或AngⅡ后，3H-胸腺嘧啶掺入数明显升高，如果再加入血管紧张素-(1-7)，则3H-胸腺嘧啶掺入数明显降低，其效应与剂量正相关。[6]
3. 血管紧张素-(1-7)[Ang-(1-7)]在ACEI肾保护作用中的作用机制：
3.1 血管紧张素-(1-7)和肾脏
肾脏是AngII的重要靶器官，AII引起肾血管收缩，醛固酮释放，肾小球滤过率下降，刺激钠和碳酸氢盐在近曲小管的转运及系膜细胞的增殖。最近发现血管紧张素-(1-7)对自发性高血压大鼠(SHR)大鼠的肾有相反的利尿作用，同时伴前列腺素上升，其利尿作用被环氧化酶抑制剂消炎痛所抵销。同时，血管紧张素-(1-7)不影响肾血流。不会刺激醛固酮分泌。
, 百拇医药
在缩血管阈值以下低剂量的AngII,可激活近曲小管AT1受体，使尿钠和水排泄减少，而此时血管紧张素-(1-7)可能由于与AngII受体有竞争，使AT1受体激活减少，从而产生钠利尿作用。但是当大剂量AngII时，反而引起钠利尿作用，这可能由于AngII转化为血管紧张素-(1-7)之故。同样，对动物血管紧张素-(1-7)生理浓度时，血管紧张素-(1-7)能提高近曲小管对碳酸氢盐的重吸收，超过生理浓度时则起相反作用。
肾小管水平是血管紧张素-(1-7)调节钠运转的重要部位，血管紧张素-(1-7)可抑制培养的肾小管上皮细胞的细胞膜钠流动，这可能通过磷脂酶A2的作用。由于肾小管上皮内含RAS的各种成分，研究发现小管上皮能将AngI转化为血管紧张素-(1-7)，同时仅形成小量AngII。从而提示肾内包含着许多必须的舒血管调节活性物质及酶使血管紧张素-(1-7)能在肾内代谢降解。
最近在人和大鼠尿中都测出血管紧张素-(1-7),尿中血管紧张素-(1-7)平均浓度为4.8±0.4pmol/24h，远大于血中ATII的平均浓度0.73±0.40pmol/24h,也提示Ang-(1-7)以较活跃的状态存在于肾脏中。
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3.2血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)对血管紧张素-(1-7)[Ang-(1-7)]的作用
Chappell等给大鼠以赖诺普利，每日20 mg.kg 口服，5天后尿血管紧张素-(1-7)浓度比原来提高88%；联合运用赖诺普利和肽链内切酶抑制剂，尿血管紧张素-(1-7)则下降到原来水平，而AngⅡ明显上升。这些提示了肾脏是产生血管紧张素-(1-7)的重要器官，它在ACEI作用中也是重要的，同时也证明肽链内切酶参与了肾内从AngⅠ生成血管紧张素-(1-7)的过程。对培养的小管上皮细胞血管紧张素-(1-7)可能通过磷酸脂酶A2的作用，抑制膜的钠转运，而ACEI、卡托普利可以明显加强磷酸脂酶A2对AngI的反应，因此，提示ACEI在小管细胞水平对血管紧张素-(1-7)生成的作用。Ferrario等对18名未接受治疗的高血压患者和31名健康志愿者的尿血管紧张素-(1-7)进行了研究，发现正常人尿中血管紧张素-(1-7)平均浓度为62.6±22.6 pmol.L-1(98.9±44.7 pmol/24h)，同时测血浆血管紧张素-(1-7)浓度，发现尿中浓度比血浆中高2.5倍。而高血压患者尿中血管紧张素-(1-7)平均浓度39.4±18.0 pmol.L(60.2±14.6 pmol/24h),比正常人明显减少(P<0.001)。提示高血压患者肾脏存在异常，使血管紧张素-(1-7)生成减少。此外，高血压患者中的尿血管紧张素-(1-7)浓度与血压水平呈负相关，高血压患者中接受ACEI治疗的病人血浆血管紧张素-(1-7)明显上升，提示血管紧张素-(1-7)可能作为内源性抗高血压物质。给高血压大鼠注射血管紧张素-(1-7)可使大鼠血压明显下降，因此，ACEI、血管紧张素-(1-7)很可能参与ACEI降压作用机制。进一步在高血压合并肾功能减退或终末期肾病时，血管紧张素-(1-7)的异常变化及作用机制尚有待研究，在血管紧张素-(1-7)抗AngII所致小球及小管增殖的作用方面，血管紧张素-(1-7)可能机制是通过PG及/或NO调节的一种负反馈机制。ACEI通过阻断血管紧张素-(1-7)降解而血管紧张素-(1-7)又增加与BK的亲和力。长期而不是短期服用，调节了肾组织内Ang-(1-7)和AngII的平衡，从而对高血压患者肾有较好的保护作用。通过对血管紧张素-(1-7)在ACEI作用机理研究，可能对探讨一种新的血管紧张素-(1-7)受体激动剂治疗高血压及/或肾功能不良有用。
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参考文献
1.Iyer SN,Chappell MC,Averill DB, et al.Vasodepressor Actions of Angiotensin-(1-7) Unmasked During Combined Treatment With Lisinopril and Losartan.Hypertension,1998;31:699～705.
2.Tallat EA,LU XW, Weiss RB,et al.Bovine Aortic Endothelial Cells Contain an Angiotensin-(1-7) Receptor. Hypertension, 1997; 29 (Part 2):388～393.
3.Brosnihan KB,LI P,Ferrario CM.Angiotensin-(1-7)dilates canine coronary arteries through kinins and nitric oxide. Hypertension,1996;27:523～528.
, 百拇医药
4.Porsti I,Bara AT,Busse R,et al.Release of nitrio oxide by angiotensin-(1-7) from porcine coronary endothelium:implications for a novel angiotensin receptor.Br J Pharmacol,1994;111:652～654.
5.LI P,Chappell MC,Ferrario CM,et al.Angiotensin-(1-7)augments bradykinin-induced vasodilate by competing with ACE and releasing nitric oxide.Hypertension,1997;29(Part 2):394～400.
6.Freeman EJ,Chisolm GM,Ferrario CM,et al.Angiotensin-(1-7) inhibits vascular smooth muscle cell growth.Hypertension,1996;28:104～108.
7.Ferrario CM,Martell N,Yunis C,et al.Characterizaton of Angiotensin-(1-7) in the Urine of Normal and Essential Hypertensive Subjects. Am J Hypertension,1998;11:137～146.
收稿：1999-2-3
修回：1999-10-9, 百拇医药
单位：上海第二医科大学附属瑞金医院高血压科，上海 200025
关键词：肾素-血管紧张素系统；血管紧张素-(1-7)；血管紧张素转换酶抑制剂
中国临床药理学杂志000117
摘 要：近几年研究证明，血管紧张素-(1-7)[Ang-(1-7)]是一种与血管紧张素II同样重要并有相反作用的血管紧张素家族的 终末活性产物，其没有收缩血管、致口渴、促醛固酮释放以及促增殖作用。在动物和人体中都发现它有舒张血管和抗高血压作用。本文主要论述血管紧张素-(1-7)的产生、作用及可能参与血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)肾保护作用。
The Renal Protection Actions of Angiotensin-(1-7) and
, 百拇医药
Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor
HU Ya-Rong GUO Ji-Zhen
(Department of Clinical Hypertension, RuiJin Hospital ,ShangHai Second
Medical University,ShangHai 200025)
Abstract：Substantial evidences now exists that Angiotensin-(1-7) is an important product of the renin-angiotensin system, which possesses novel biological funtions that are distinct from AngII. Angiotensin-(1-7) is devoid of vasoconstrictor, thirst-stimulating actions, promoting aldosterone release or proliferative response. In fact, new findings have revealed vasodilator and anti-hypertensive actions of angiotensin-(1-7) in animals and humans.This article reviews the production and actions of angiotensin-(1-7), and the relationship between angiotensin-(1-7) and angiotensin-converting enzyme inhibitor on renal protection actions.
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Key words：renin-angiotensin system,angiotensin-(1-7),angiotensin-converting enzyme inhibitor
随着各种血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素II I型受体拮抗剂(AT1RA)越来越多应用于降压治疗,以及深入进行细胞和分子生物学技术的实验研究，使人们认识到肾素-血管紧张素系统在高血压发病中的重要性。经典的AngⅡ是肾素-血管紧张素系统(RAS)最终活性产物已具有局限性。近几年的研究证明RAS系统还存在各种旁道代谢产物，其中血管紧张素-(1-7)[Ang-(1-7)]是一种可能与血管紧张素II同样重要的有相反作用的血管紧张素家族的终末活性产物，并可能参与ACEI的降压作用及靶器官保护作用。
最近的研究证实肾脏是血管紧张素-(1-7)的主要代谢及产生的器官,尤其肾小管上皮细胞存在代谢旁道使血管紧张素I转变为血管紧张素-(1-7),仅生成少量血管紧张素II;并且血管紧张素-(1-7)可通过酶的作用调节近曲小管钠转运,ACEI可加强这些作用。但ACEI对肾脏具有保护作用机理尚有待于研究,因此进一步探讨血管紧张素-(1-7)在ACEI肾保护作用中的机理是有意义的[1]。
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1. 血管紧张素-(1-7)在RAS中的地位
1.1 血管紧张素-(1-7)的产生
血管紧张素-(1-7)是一种七肽血管紧张素,研究发现阻断内源性AngII的产生可提高血管紧张素-(1-7)的产生,如静脉注射ACEI，依那普利拉1h后，动脉血AngⅠ/Ang-(1-7)比率从14：1降到7. 5：1，同时循环中AngⅡ明显减少。Lawrence等，用放免法分析AngⅡ的N末端来测量人血浆中血管紧张素肽代谢的羧基片断，发现服ACEI的病人，血管紧张素-(1-7)血浆水平提高是由AngⅠ水平增强引起，并不需要通过AngⅡ中间加工，可能通过特异酶旁路来产生各种不同形式的活性血管紧张素。最近证明血管紧张素-(1-7)是由组织肽链内切酶作用于AngⅠ或AngⅡ产生，是一条不依赖于AngI到AngII的旁路。
血管紧张素-(1-7)既可以由AngI的第七位脯氨酸和第八位苯丙氨酸之间断裂，再由脯氨酰肽链内切酶(EC3.4.24.26)(PE)或中性肽链内切酶14，11(EC3.4.24.11)或金属肽链内切酶24，15(AC3.4.24.15)(NEP)连接产生，也可以由脯氨酰肽链内切酶(PE)或羧肽酶(PCP)切除
, 百拇医药
ATⅡ羧基端的苯丙氨酸产生。见下图
1.2 血管紧张素-(1-7)与AngII的关系
血管紧张素-(1-7)与AngII有着不同的细胞内功能，但是，在加压素，前列腺素及一氧化氮释放及引起神经兴奋方面和AngII有着相似之处但它不具有AII所有的明显致口渴，刺激血管收缩，使醛固酮释放以及致增殖作用。在人胶质组织中测量钙离子代谢，结果提示血管紧张素-(1-7)的调节作用和AngⅡ有着明显区别和特异性，AngⅡ引起剂量依赖性释放PGE2和6-Keto-PGF1(是和细胞内钙离子上升有关。而血管紧张素-(1-7)通过受体介导作用提高磷酸化产物，而不引起细胞内钙离子上升。由此证明了两种血管紧张素肽存在多种信号旁路的可能，这可能与受体异源性有关。
1.3 受体研究
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Tallant等[2]第一次在牛主动脉内皮细胞(BAEC)中发现有一个饱和的，高亲和力的125Ⅰ-Ang-(1-7)结合点，亲和力为19.3±10.7 nmol.L-1，蛋白质密度为1351±710 fmol.mg-1。血管紧张素I型受体拮抗剂(AT1RA)Losartan和血管紧张素II型受体拮抗剂(AT2RA)PD123319都可能竞争抑制它，但是非特异性AII拮抗剂Sar1-Ile8-AngⅡ能与高亲和力位点(IC50=1.3)和低亲和力位点(IC50=6.2)结合，提示Ang(1-7)有特异性的非AT1，AT2受体。新研制的血管紧张素-(1-7)受体拮抗剂A-779能完全抑制125I-Ang(1-7)与BEAC的结合，更证实特异性受体存在。
给动物喂血管紧张素II I型受体拮抗剂(AT1RA)也可引起与用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)相似的周围血血管紧张素-(1-7)浓度明显上升，其机理可能由于AT1受体阻断后出现上调使血AII上升，在酶的作用下，通过旁道使血管紧张素-(1-7)上升(表1)，在人胶质细胞中，AT2受体拮抗剂CGP42112A减弱由血管紧张素(1-7)引起的PGE2和6-Keto-PGF1(的释放这种由AT2受体调节的作用与AT1RA正相反。上述资料提示血管紧张素-(1-7)与AII(包括AT1，AT2)受体之间有否关系尚待研究。
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2.血管紧张素-(1-7)与激肽(BK)、一氧化氮(NO)、前列腺素(PG)之间在舒血管、抗增殖作用中的关系
2.1 舒血管作用
与血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)相似，Ang-(17)除作用于肾素-血管紧张素系统(RAS)外，还作用于激肽(BK)、一氧化氮(NO)、前列腺素(PG)等血管调节物质。血管紧张素-(1-7)有舒血管作用已在动物实验中证实，去除内皮或用NO合成酶抑制剂预处理后此作用则被阻断[3]。Porsti等[4]和Brosnihan等[3]报导特异性BKβ2受体拮抗剂Hoe140能部分抑制血管紧张素-(1-7)引起的舒血管反应，而且血管紧张素-(1-7)通过释放一氧化氮或抑制血管紧张素转换酶活性来增加激肽的舒血管作用。其对激肽舒血管反应的协同作用是通过新的Ang受体，不是由已知的Ang受体作用，因为加入AT1、AT2或Sar1-Thr8-AngⅡ受体拮抗剂后这个作用还持续存在[5]。
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2.2 抗增殖作用
在猪和鼠的血管平滑肌细胞(VSMC)中观察到AngⅡ激活磷脂酶C和D并且释放前列腺素，而血管紧张素-(1-7)仅释放前列腺素。进一步激活的磷脂酶C能刺激细胞增殖，相反前列腺素抑制增殖，用3H-胸腺嘧啶掺入法可以证实，在VSMC中加入小牛血清、血小板衍生生长因子或AngⅡ后，3H-胸腺嘧啶掺入数明显升高，如果再加入血管紧张素-(1-7)，则3H-胸腺嘧啶掺入数明显降低，其效应与剂量正相关。[6]
3. 血管紧张素-(1-7)[Ang-(1-7)]在ACEI肾保护作用中的作用机制：
3.1 血管紧张素-(1-7)和肾脏
肾脏是AngII的重要靶器官，AII引起肾血管收缩，醛固酮释放，肾小球滤过率下降，刺激钠和碳酸氢盐在近曲小管的转运及系膜细胞的增殖。最近发现血管紧张素-(1-7)对自发性高血压大鼠(SHR)大鼠的肾有相反的利尿作用，同时伴前列腺素上升，其利尿作用被环氧化酶抑制剂消炎痛所抵销。同时，血管紧张素-(1-7)不影响肾血流。不会刺激醛固酮分泌。
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在缩血管阈值以下低剂量的AngII,可激活近曲小管AT1受体，使尿钠和水排泄减少，而此时血管紧张素-(1-7)可能由于与AngII受体有竞争，使AT1受体激活减少，从而产生钠利尿作用。但是当大剂量AngII时，反而引起钠利尿作用，这可能由于AngII转化为血管紧张素-(1-7)之故。同样，对动物血管紧张素-(1-7)生理浓度时，血管紧张素-(1-7)能提高近曲小管对碳酸氢盐的重吸收，超过生理浓度时则起相反作用。
肾小管水平是血管紧张素-(1-7)调节钠运转的重要部位，血管紧张素-(1-7)可抑制培养的肾小管上皮细胞的细胞膜钠流动，这可能通过磷脂酶A2的作用。由于肾小管上皮内含RAS的各种成分，研究发现小管上皮能将AngI转化为血管紧张素-(1-7)，同时仅形成小量AngII。从而提示肾内包含着许多必须的舒血管调节活性物质及酶使血管紧张素-(1-7)能在肾内代谢降解。
最近在人和大鼠尿中都测出血管紧张素-(1-7),尿中血管紧张素-(1-7)平均浓度为4.8±0.4pmol/24h，远大于血中ATII的平均浓度0.73±0.40pmol/24h,也提示Ang-(1-7)以较活跃的状态存在于肾脏中。
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3.2血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)对血管紧张素-(1-7)[Ang-(1-7)]的作用
Chappell等给大鼠以赖诺普利，每日20 mg.kg 口服，5天后尿血管紧张素-(1-7)浓度比原来提高88%；联合运用赖诺普利和肽链内切酶抑制剂，尿血管紧张素-(1-7)则下降到原来水平，而AngⅡ明显上升。这些提示了肾脏是产生血管紧张素-(1-7)的重要器官，它在ACEI作用中也是重要的，同时也证明肽链内切酶参与了肾内从AngⅠ生成血管紧张素-(1-7)的过程。对培养的小管上皮细胞血管紧张素-(1-7)可能通过磷酸脂酶A2的作用，抑制膜的钠转运，而ACEI、卡托普利可以明显加强磷酸脂酶A2对AngI的反应，因此，提示ACEI在小管细胞水平对血管紧张素-(1-7)生成的作用。Ferrario等对18名未接受治疗的高血压患者和31名健康志愿者的尿血管紧张素-(1-7)进行了研究，发现正常人尿中血管紧张素-(1-7)平均浓度为62.6±22.6 pmol.L-1(98.9±44.7 pmol/24h)，同时测血浆血管紧张素-(1-7)浓度，发现尿中浓度比血浆中高2.5倍。而高血压患者尿中血管紧张素-(1-7)平均浓度39.4±18.0 pmol.L(60.2±14.6 pmol/24h),比正常人明显减少(P<0.001)。提示高血压患者肾脏存在异常，使血管紧张素-(1-7)生成减少。此外，高血压患者中的尿血管紧张素-(1-7)浓度与血压水平呈负相关，高血压患者中接受ACEI治疗的病人血浆血管紧张素-(1-7)明显上升，提示血管紧张素-(1-7)可能作为内源性抗高血压物质。给高血压大鼠注射血管紧张素-(1-7)可使大鼠血压明显下降，因此，ACEI、血管紧张素-(1-7)很可能参与ACEI降压作用机制。进一步在高血压合并肾功能减退或终末期肾病时，血管紧张素-(1-7)的异常变化及作用机制尚有待研究，在血管紧张素-(1-7)抗AngII所致小球及小管增殖的作用方面，血管紧张素-(1-7)可能机制是通过PG及/或NO调节的一种负反馈机制。ACEI通过阻断血管紧张素-(1-7)降解而血管紧张素-(1-7)又增加与BK的亲和力。长期而不是短期服用，调节了肾组织内Ang-(1-7)和AngII的平衡，从而对高血压患者肾有较好的保护作用。通过对血管紧张素-(1-7)在ACEI作用机理研究，可能对探讨一种新的血管紧张素-(1-7)受体激动剂治疗高血压及/或肾功能不良有用。
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参考文献
1.Iyer SN,Chappell MC,Averill DB, et al.Vasodepressor Actions of Angiotensin-(1-7) Unmasked During Combined Treatment With Lisinopril and Losartan.Hypertension,1998;31:699～705.
2.Tallat EA,LU XW, Weiss RB,et al.Bovine Aortic Endothelial Cells Contain an Angiotensin-(1-7) Receptor. Hypertension, 1997; 29 (Part 2):388～393.
3.Brosnihan KB,LI P,Ferrario CM.Angiotensin-(1-7)dilates canine coronary arteries through kinins and nitric oxide. Hypertension,1996;27:523～528.
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4.Porsti I,Bara AT,Busse R,et al.Release of nitrio oxide by angiotensin-(1-7) from porcine coronary endothelium:implications for a novel angiotensin receptor.Br J Pharmacol,1994;111:652～654.
5.LI P,Chappell MC,Ferrario CM,et al.Angiotensin-(1-7)augments bradykinin-induced vasodilate by competing with ACE and releasing nitric oxide.Hypertension,1997;29(Part 2):394～400.
6.Freeman EJ,Chisolm GM,Ferrario CM,et al.Angiotensin-(1-7) inhibits vascular smooth muscle cell growth.Hypertension,1996;28:104～108.
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收稿：1999-2-3
修回：1999-10-9, 百拇医药