非血缘供者骨髓移植治疗骨髓增生异常综合征及继发性急性髓细胞白血病：一项欧洲骨髓移植调查
作者：曾慧兰(译) 李扬秋(校)
单位：广州暨南大学医学院第一附属医院 曾慧兰(译)；广州暨南大学医学院 李扬秋(校)
关键词：
德国医学000103Unrelated bone marrow transplantation in patients with myelodysplastic syndromes and secondary acute myeloid leukemia : an EBMT survey
R.Arnold, T.de Witte, A.van Biezen, J.Hermans, N.Jacobsen, V.Runde, A.Gratwohl，JF.Apperley
(University Hospital Charité.Medical Clinic Ⅱ，Schumannstrsse 20/21.
, http://www.100md.com
D-10117 Berlin， Germany)
骨髓增生异常综合征(MDS)是造血干细胞获得性克隆性异常疾病，以无效造血及外周血细胞进行性减少为特征，粒细胞缺乏致感染及血小板减少致出血是最常见的死亡原因，10%～40%患者可能发展为急性髓细胞白血病(AML)。
小剂量细胞生长抑制剂、细胞生长因子及其它分化诱导剂可延长MDS患者生存期、改善部分患者的生存质量，但总疗效有限。长期疗效唯有待消除恶性造血克隆、重建正常造血功能。以AML化疗方案治疗，完全缓解率(CR)15%～61%不等，但缓解期通常较短且3年总生存率仅7%。异基因骨髓移植(ALLoBMT)为MDS提供了可能治愈的方法，BMT后2～4年的无病生存(DFS)率达35%～45%。近30% MDS及继发性AML(sAML)较年轻的患者可获得HLA相合同胞供者，约5%可获一个位点不合的家族供者，越来越多的非血缘志愿者登记则为75%的患者提供了找到相合非血缘供者的机会。但目前关于非血缘供者BMT治疗大宗MDS及sAML病例的报道尚极少。本文报道自1986年 ～1996年欧洲118例患者接受非血缘供者BMT的调查结果。
, 百拇医药
病例和方法
Leiden 领导的欧洲骨髓移植慢性白血病组收集了来自49个移植中心共118例MDS及sAML患者接受非血缘供者BMT的资料。
临床特征 中位年龄24岁(0.3～53岁)，男64例，女54例。其中难治性贫血/难治性贫血伴环形铁粒幼细胞增多(RA/RARS)24例，难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB)26例，难治性贫血伴原始细胞增多转变中(RAEB-t)34例，慢性粒单核细胞白血病(CMML)12例，sAML?22例。5/34例RAEB-t及6/22例sAML患者处于首次CR(CR1)期。
供者选择 用标准HLA配型方法筛选供者，较早期用血清学方法，近来用Ⅱ级配型包括寡核苷酸配型方法。105例HLA-A、-B、-DR相合，13例1或2个HLA位点不合(小不合)。
预处理方案 69例接受全身放疗(TBI)结合化疗的预处理方案，30例接受化疗加或不加免疫治疗，另19例资料不详。
, http://www.100md.com
GVHD预防 采用国际通用GVHD预防方案：单用环胞霉素A(CsA)8例，单用甲氨蝶呤(MTX)2例，CsA+MTX?25例，其它组合用药44例，T细胞去除36例，3例资料遗失。
统计学分析 1997年2月进行统计，以移植至事件分析时计时。总生存、无病生存(DFS)、复发危险、移植相关死亡率(TRM)以Kaplan Meier曲线表示，非配对比较采用对数级检验
结 果
植活情况 14/118例未植活，4例接受二次移植失败，81例获得永久植活，19例资料遗失。
GVHD 100例可供评价患者中，65例未发生急性移植物抗宿主病(aGVHD)或仅Ⅰ度aGVHD，47例发生Ⅱ～Ⅳ度aGVHD。62/118例移植后存活>100天，其中60例有资料可供评价慢性GVHD(cGVHD)发生情况：37/60例无cGVHD，23/60例发生cGVHD；其中15例病变局限，8例病变广泛。
, 百拇医药
BMT后生存及复发 至今已有84例患者死亡，19例死于复发，65例死于TRM；TRM死因中GVHD?16例，间质性肺炎(IP)14例，其它感染14例，其它死因21例。尚存活34例，中位随访时间20个月(1～89个月)。
21/118例患者复发，其中2例尚存活；97/118例末次随访时无疾病进展证据。全组移植后2年总生存率、DFS、复发率及TRM分别为28%、28%、35%及58%。
影响预后的单因素分析
移植时疾病状态：不同病期对生存率、DFS及TRM无显著影响，唯RA/RAS患者的移植后复发率13%～15%，明显低于RAEB、RAEB-t、CMML的29%、85%、45%(P<0.01)。
年龄：是影响非血缘供者BMT预后的主要因素。患者年龄>35岁，总生存率、DFS明显下降，因为TRM随之增加。年龄<18岁、18～35岁、>35岁组的BMT后2年TRM分别为40%、61%及81%。
, http://www.100md.com
从诊断到BMT的间隔时间：是影响治疗结果的主要因素。诊断6个月内接受BMT者DFS?55%，而12个月以后BMT者则降为16%，因为TRM随之增高。
GVHD：对治疗结果无显著影响。复发率与aGVHD程度相关，发生0～1度aGVHD者复发率42%，2～4度aGVHD者则为26%(P=0.02)，而cGVHD发生与否对复发率影响无统计学意义(分别为41%、26%，P=0.13)
讨 论
对于可找到组织匹配同胞供者的大部分较年轻MDS及sAML患者，AlloBMT是治疗的选择，Seattle及Duarte已有大系列病例报道。欧洲骨髓移植慢性白血病组1990年亦首次分析报道几百例MDS患者接受BMT的情况。约2/3患者因无合适的同胞供者而无法受益于AlloBMT，目前规模越来越大的非血缘志愿者登记注册则已使之成为现实，但有关报道尚极少。本文在此报道迄今例数最大的MDS及sAML患者接受非血缘供者AlloBMT的资料。
, http://www.100md.com
我们发现AlloBMT可治疗相当比例患者，但移植相关死亡率(TRM)也很高，这与来自NMDP的报道及Seattle的单中心资料相似。TRM显然与患者年龄有关，年龄增大，发生死亡的危险远大于复发风险；疾病时间越长，TRM亦随之增加。NMDP及Seattle的资料分别见于1986年及1987年，近年不断改善的供者筛选方法及感染、GVHD预防措施已大大提高了治疗效果，在不久的将来还将进一步提高。
相匹配非血缘供者BMT(MUDBMT)后复发取决于疾病状态。原始细胞低的RA、RAEB复发率分别为13%及15%，一旦进展到RAEB-t及sAML，复发率即升至29%及45%。本组结果显示了移植物抗白血病效应(GVL)，即复发率与aGVHD程度相关，发生0～1度aGVHD者复发率42%，显著高于2～4度aGVHD者(26%)；而cGVHD发生与否对复发率影响无统计学意义。尚观察到1例BMT后48个月晚期复发。GVHD预防方法，如T细胞去除与非T细胞去除对复发率无显著影响，这可能是由于例数太少或T细胞去除方法不尽相同。
较年轻的RA、RAEB 、RAEB-t、CMML及sAML患者现已被确认为AlloBMT的适应证，供者筛选应尽早在疾病早期进行。在大部分研究机构，RA、RAEB、RAEB-t及sAML患者常首先接受化疗，但目前主张<18岁患者确诊后即予MUDBMT；年龄偏大者，若输血次数逐渐频繁，因白细胞减少而至感染症状时应考虑实施BMT。对于少数达完全缓解的老年患者，可有各种治疗方案，而ABMT不失为合理选择。, 百拇医药
单位：广州暨南大学医学院第一附属医院 曾慧兰(译)；广州暨南大学医学院 李扬秋(校)
关键词：
德国医学000103Unrelated bone marrow transplantation in patients with myelodysplastic syndromes and secondary acute myeloid leukemia : an EBMT survey
R.Arnold, T.de Witte, A.van Biezen, J.Hermans, N.Jacobsen, V.Runde, A.Gratwohl，JF.Apperley
(University Hospital Charité.Medical Clinic Ⅱ，Schumannstrsse 20/21.
, http://www.100md.com
D-10117 Berlin， Germany)
骨髓增生异常综合征(MDS)是造血干细胞获得性克隆性异常疾病，以无效造血及外周血细胞进行性减少为特征，粒细胞缺乏致感染及血小板减少致出血是最常见的死亡原因，10%～40%患者可能发展为急性髓细胞白血病(AML)。
小剂量细胞生长抑制剂、细胞生长因子及其它分化诱导剂可延长MDS患者生存期、改善部分患者的生存质量，但总疗效有限。长期疗效唯有待消除恶性造血克隆、重建正常造血功能。以AML化疗方案治疗，完全缓解率(CR)15%～61%不等，但缓解期通常较短且3年总生存率仅7%。异基因骨髓移植(ALLoBMT)为MDS提供了可能治愈的方法，BMT后2～4年的无病生存(DFS)率达35%～45%。近30% MDS及继发性AML(sAML)较年轻的患者可获得HLA相合同胞供者，约5%可获一个位点不合的家族供者，越来越多的非血缘志愿者登记则为75%的患者提供了找到相合非血缘供者的机会。但目前关于非血缘供者BMT治疗大宗MDS及sAML病例的报道尚极少。本文报道自1986年 ～1996年欧洲118例患者接受非血缘供者BMT的调查结果。
, 百拇医药
病例和方法
Leiden 领导的欧洲骨髓移植慢性白血病组收集了来自49个移植中心共118例MDS及sAML患者接受非血缘供者BMT的资料。
临床特征 中位年龄24岁(0.3～53岁)，男64例，女54例。其中难治性贫血/难治性贫血伴环形铁粒幼细胞增多(RA/RARS)24例，难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB)26例，难治性贫血伴原始细胞增多转变中(RAEB-t)34例，慢性粒单核细胞白血病(CMML)12例，sAML?22例。5/34例RAEB-t及6/22例sAML患者处于首次CR(CR1)期。
供者选择 用标准HLA配型方法筛选供者，较早期用血清学方法，近来用Ⅱ级配型包括寡核苷酸配型方法。105例HLA-A、-B、-DR相合，13例1或2个HLA位点不合(小不合)。
预处理方案 69例接受全身放疗(TBI)结合化疗的预处理方案，30例接受化疗加或不加免疫治疗，另19例资料不详。
, http://www.100md.com
GVHD预防 采用国际通用GVHD预防方案：单用环胞霉素A(CsA)8例，单用甲氨蝶呤(MTX)2例，CsA+MTX?25例，其它组合用药44例，T细胞去除36例，3例资料遗失。
统计学分析 1997年2月进行统计，以移植至事件分析时计时。总生存、无病生存(DFS)、复发危险、移植相关死亡率(TRM)以Kaplan Meier曲线表示，非配对比较采用对数级检验
结 果
植活情况 14/118例未植活，4例接受二次移植失败，81例获得永久植活，19例资料遗失。
GVHD 100例可供评价患者中，65例未发生急性移植物抗宿主病(aGVHD)或仅Ⅰ度aGVHD，47例发生Ⅱ～Ⅳ度aGVHD。62/118例移植后存活>100天，其中60例有资料可供评价慢性GVHD(cGVHD)发生情况：37/60例无cGVHD，23/60例发生cGVHD；其中15例病变局限，8例病变广泛。
, 百拇医药
BMT后生存及复发 至今已有84例患者死亡，19例死于复发，65例死于TRM；TRM死因中GVHD?16例，间质性肺炎(IP)14例，其它感染14例，其它死因21例。尚存活34例，中位随访时间20个月(1～89个月)。
21/118例患者复发，其中2例尚存活；97/118例末次随访时无疾病进展证据。全组移植后2年总生存率、DFS、复发率及TRM分别为28%、28%、35%及58%。
影响预后的单因素分析
移植时疾病状态：不同病期对生存率、DFS及TRM无显著影响，唯RA/RAS患者的移植后复发率13%～15%，明显低于RAEB、RAEB-t、CMML的29%、85%、45%(P<0.01)。
年龄：是影响非血缘供者BMT预后的主要因素。患者年龄>35岁，总生存率、DFS明显下降，因为TRM随之增加。年龄<18岁、18～35岁、>35岁组的BMT后2年TRM分别为40%、61%及81%。
, http://www.100md.com
从诊断到BMT的间隔时间：是影响治疗结果的主要因素。诊断6个月内接受BMT者DFS?55%，而12个月以后BMT者则降为16%，因为TRM随之增高。
GVHD：对治疗结果无显著影响。复发率与aGVHD程度相关，发生0～1度aGVHD者复发率42%，2～4度aGVHD者则为26%(P=0.02)，而cGVHD发生与否对复发率影响无统计学意义(分别为41%、26%，P=0.13)
讨 论
对于可找到组织匹配同胞供者的大部分较年轻MDS及sAML患者，AlloBMT是治疗的选择，Seattle及Duarte已有大系列病例报道。欧洲骨髓移植慢性白血病组1990年亦首次分析报道几百例MDS患者接受BMT的情况。约2/3患者因无合适的同胞供者而无法受益于AlloBMT，目前规模越来越大的非血缘志愿者登记注册则已使之成为现实，但有关报道尚极少。本文在此报道迄今例数最大的MDS及sAML患者接受非血缘供者AlloBMT的资料。
, http://www.100md.com
我们发现AlloBMT可治疗相当比例患者，但移植相关死亡率(TRM)也很高，这与来自NMDP的报道及Seattle的单中心资料相似。TRM显然与患者年龄有关，年龄增大，发生死亡的危险远大于复发风险；疾病时间越长，TRM亦随之增加。NMDP及Seattle的资料分别见于1986年及1987年，近年不断改善的供者筛选方法及感染、GVHD预防措施已大大提高了治疗效果，在不久的将来还将进一步提高。
相匹配非血缘供者BMT(MUDBMT)后复发取决于疾病状态。原始细胞低的RA、RAEB复发率分别为13%及15%，一旦进展到RAEB-t及sAML，复发率即升至29%及45%。本组结果显示了移植物抗白血病效应(GVL)，即复发率与aGVHD程度相关，发生0～1度aGVHD者复发率42%，显著高于2～4度aGVHD者(26%)；而cGVHD发生与否对复发率影响无统计学意义。尚观察到1例BMT后48个月晚期复发。GVHD预防方法，如T细胞去除与非T细胞去除对复发率无显著影响，这可能是由于例数太少或T细胞去除方法不尽相同。
较年轻的RA、RAEB 、RAEB-t、CMML及sAML患者现已被确认为AlloBMT的适应证，供者筛选应尽早在疾病早期进行。在大部分研究机构，RA、RAEB、RAEB-t及sAML患者常首先接受化疗，但目前主张<18岁患者确诊后即予MUDBMT；年龄偏大者，若输血次数逐渐频繁，因白细胞减少而至感染症状时应考虑实施BMT。对于少数达完全缓解的老年患者，可有各种治疗方案，而ABMT不失为合理选择。, 百拇医药