大剂量阿糖胞苷治疗高危急性髓细胞白血病优于中剂量阿糖胞苷：一项不同年龄组的前瞻性随机对比结果
作者：曾慧兰(译) 李扬秋(校)
单位：广州暨南大学医学院第一附属医院 曾慧兰(译)；广州暨南大学医学院 李扬秋(校)
关键词：
德国医学000106Superiority of high-dose over intermediate-dose cytosine arabinoside in the treatment of patients with high-risk acute myeloid leukemia:results of an age-adjusted prospective randomized comparison
W.Kern, C.Aul, G.Maschmeyer, R.Schönrock-Nabulsi, WD Ludwig, A.Bartholomäus,P.Bettelheim, B.Würmann, T.Büchner, W.Hiddemann
, 百拇医药
(Georg-August-University,Department of Hematology and Oncology,Robert-Koch-Strasse 40,D-37075 Göttingen, Germany)
阿糖胞苷(AraC)是白血病治疗中最古老的药物之一，至今成人急性髓细胞白血病(AML)大部分治疗方案仍以其为基本组成。大剂量阿糖胞苷(HD-AraC)对难治、复发AML有明显的抗白血病活性，增加AraC剂量的联合方案已被作为一线治疗。前瞻性随机研究已证实诱导期或强化巩固期使用HD-AraC远期疗效佳，但相对于传统剂量(如100～200mg/m2.次)AraC最佳剂量多少为宜，目前仍未明了。药代动力学显示：短时间内注射AraC 0.5～1.0g/m2，细胞浆内可催化AraC主要毒性成分阿糖胞苷三磷酸的脱氧胞苷激酶已达饱和，这意味着剂量增加未能增加抗白细胞效应，但脏器的药物相关毒性却增加。然而，最近发现AraC细胞毒性除通过阿糖胞苷三磷酸掺入DNA链外，尚有其它机理，如干扰细胞膜磷脂代谢、改变细胞内信号传导及影响凋亡。这些效应呈剂量依赖，剂量增加，效应随之增强。本研究对难治、复发AML采用序贯HD-AraC联合米托蒽醌(S-HAM)方案治疗，旨在前瞻性随机比较HD-AraC与中剂量AraC(ID-AraC)的疗效及毒副作用，探讨AraC最佳剂量。
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病例与方法
病例 1987年9月～1992年9月期间收住各参与研究中心的难治、复发AML，年龄≥18岁。诊断参照修订的FAB标准。难治AML定义为：①标准方案诱导治疗两疗程未获缓解，②初次缓解后6个月内早期复发，③第二次或多次复发。初次缓解6个月后复发者归入复发AML。
所有患者之前均已接受德国AML协作组的标准一线双诱导方案：<60岁患者，重复使用TAD-9/TAD-9方案，即6巯基嘌呤+AraC+柔红霉素，或使用TAD-9后加用HAM方案即HD-AraC+米托蒽醌(MTZ)；≥60岁患者接受一疗程TAD-9，仅当第一疗程疗效不足时方加用第二疗程TAD-9。所有达完全缓解(CR)患者均续以TAD-9巩固，以后每月维持治疗，持续3年。
合并如下情况不加入本研究：既往已有造血系统疾患、继发性白血病、接受自体或异基因骨髓移植、冠状动脉硬化性心脏病、心功能衰竭、心肌病、严重高血压、肝功能异常(AST、ALT升高)、碱性磷酸酶(AP)高于正常上限3倍以上、总胆红素>2.0mg/dl、肾功能不全(血肌酐>2.0mg/dl)、严重感染及妊娠。
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治疗 符合入选标准者进入研究。以S-HAM方案治疗：AraC3g/m2，1次/12h，第1、2、8、9天，每天MTZ10mg/m2，第3、4、10、11天；<60岁患者随机分为每次AraC3g/m2组及每次1.0g/m2两组；≥60岁患者随机分为每次AraC1.0g/m2及每次0.5g/m2两组。为避免病例危险因素的不平衡性，按以下标准进行随机分组：①诱导治疗两疗程未获缓解，②初次缓解后6个月内早期复发，③初次缓解后6～18个月内复发，④初次缓解18个月后复发，⑤第二次或多次复发。治疗中均不使用造血生长因子。为预防HD-AraC所致畏光、结膜炎，以糖皮质激素滴眼，1次/6h。从首剂至疗程结束24h，给予预防性抗感染：Cotrimoxazol 960mg口服，1天3次；多粘菌素E 200万U口服，1天4次；二性霉素B40mg口服，1天6次。
研究参数 第18天, 即化疗结束后1周, 复查骨髓及全血细胞计数, 以CALGB标准判断治疗反应。CR定义为:骨髓红系、粒系比例正常，幼稚粒细胞<5%，外周血小板>100000/μl，粒细胞>1500μl至少持续4周。部分缓解(PR)：外周血正常，但骨髓幼稚细胞5%～25%，或骨髓指标达CR，但外周血小板和/或白细胞未完全恢复正常。未缓解(NR)：外周血或骨髓中白血病细胞持续存在，或初次缓解后4周内复发。早期死亡(ED)：治疗开始6周内死亡且无白血病复发依据。
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白细胞减少持续时间定义为从S-HAM方案治疗开始，至粒细胞恢复>500/μl、血小板>20000/μl的时间，达缓解时间以治疗开始到达缓解的时间，无病生存期(DFS)为从达CR起，到复发或死亡的时间，生存期为从治疗开始到死亡的时间，治疗失败时间则为从治疗开始到确定仍为持续白血病状态或复发的时间。
毒性按WHO评分系统标准判断。
统计学分析 计数资料以Fisher精确检验法分析，疗效以序列卡方检验分析，缓解期及生存期用 Kaplan-Meier曲线表示，用对数级检验比较。
研究管理 所有患者均被告知关于本研究的目的、性质及潜在危险。研究设计坚持Helsinki宣言且获参与机构的伦理委员会批准。
结 果
病例特征 德国及奥地利8个医疗中心共212例患者入选本研究，可供评价186例。以下病例被剔除：治疗开始前死亡(1例)、继发性AML(3例)、治疗未按随机结果进行(4例)、资料不完全(9例)、5天内治疗不连贯(9例)。<60岁患者中, AraC 3g/m2组73例，AraC 1.0g/m2组65例；≥60岁患者中，AraC 1.0g/m2组25例，AraC 0.5g/m2组23例。患者年龄18～75岁(中位年龄50岁)，3g/m2组与 1.0g/m2组、 1.0g/m2组与 0.5g/m2组间年龄无显著差异。所有患者均接受过如上述的初次治疗，<60岁患者中21例在诱导治疗时已接受过HAM方案。所有病例中，27例(15%)原发难治，43例(23%)初次缓解后6个月内早期复发，71例(38%)初次缓解后6～18个月内复发，30例(16%)初次缓解18个月后复发，15例(8%)第二次或多次复发。4个剂量组的疾病状态相似。AML亚型主要为M1、M2、M4、M5。186例均仅接受一疗程S-HAM化疗。
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疗效 88例(47%)达CR，10例(5%)PR，39例(21%)NR，49例(26%)早期死亡(ED)。在<60岁患者中，HD-AraC疗效优于IDAraC(P=0.01)，两个剂量组CR率分别为52%及45%，NR率分别为12%及31%，但ED率亦明显增高，分别为32%及17%，主要死因为严重感染，分别为27%及11%。HD-AraC疗效在难治及早期复发组尤其突出，CR率及NR率分别为46%及19%，而IDAraC分别为26%及61%(P=0.01)，但治疗失败时间、DFS及生存期则无显著差异。在≥60岁患者组，1.0g/m2组与 0.5g/m2组的CR率相似，分别为44%及43%，ED率随剂量亦相应增加，分别为36%及26%，但因例数少无统计学意义。
毒副作用 关于粒细胞恢复至>500/μl 的时间，<60岁者AraC 3g/m2组与 1.0g/m2组分别为41和39d；≥60岁者，1.0g/m2组与0.5g/m2组分别为38和35d；达CR时间4个剂量组分别为54和61d(P=0.31)；48和46d(P=0.74)，提示AraC剂量强度对粒系恢复时间及达缓解时间均无显著影响。
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S-HAM方案的非造血毒性主要为感染、恶心/呕吐、腹泻、口腔炎、出血、高胆红素血症、肝功能异常、碱性磷酸酶升高；前5项为最常见的毒副作用。<60岁患者AraC 3g/m2组感染率及口腔炎明显高于AraC1.0g/m2(感染率分别为78%及63%，口腔炎分别为47%及28%)，严重感染率及严重口腔炎(WHO 分级Ⅲ/Ⅳ)不同剂量组却无显著差异(严重感染率分别为59%及49%，严重口腔炎分别为12%及9%)。HD-AraC组严重恶心/呕吐及腹泻(WHO 分级Ⅲ/Ⅳ)发生略高。 10%接受AraC 3g/m2者出现严重意识障碍。两种剂量组出血发生率相似。≥60岁患者毒副作用与<60岁患者无显著差异。
讨 论
高剂量的AraC 已愈来愈广泛应用于临床，但AraC 的最佳有效剂量问题仍悬而未解，尤其是疗效与非造血系统限制性毒性之间的关系。本研究通过对难治及复发AML随机分组，旨在对此进行探讨。AraC剂量选择基于药代动力学研究倾向AraC剂量最好每次不大于1.0g/m2。本组结果发现，<60岁患者，HD-AraC(每次3g/m2)组疗效优于IDAraC(每次1.0g/m2)组(P=0.01)，CR率更高(两组分别为52%及45%)，NR率显著降低(两组分别为12%及31%)；但源于严重感染的早期死亡也相应增加(分别为27%及11%，P=0.01)。由于严重粒细胞减少持续期并未随剂量加大而延长，HD-AraC在不同剂量时显然以不同方式影响感染防御机制或影响感染类型。已有报道链球菌感染及肺炎发生率升高，这两种并发症均与高死亡率有关。剂量依赖的粘膜毒性至少可能部分导致这些并发症。HD-AraC组的口腔炎症及中枢毒性发生均较高。从疾病状态分组发现，原发耐药及初次缓解后早期复发的高危AML对HD-AraC较敏感，两剂量组总CR率分别达42%及33%，顽固白血病状态发生率分别为16%及47%。然而，总ED率也明显增加(分别为35%及13%)。≥60岁患者接受IDAraC 组则比HD-AraC更有效、毒性更低。
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本研究首次研究比较HD-AraC与 IDAraC的疗效及毒副作用。各种Ⅱ期临床试验常以两种剂量的AraC联合蒽环类药物，两种AraC剂量组的总CR率分别为34%～58%及23%～66%，NR率分别为13%～39%及17%～55%，ED率分别为7%～33%及9%～37%。本研究发现接受IDAraC者粘膜毒性及腹泻较少见，而HD-AraC致中枢毒性多见。造血系统毒性与AraC剂量无关(两种AraC剂量组粒细胞减少持续时间分别为25～28天及19～33天)。
研究已证实HD-AraC对难治及早期复发AML有强大抗白血病效应，疗效随剂量增至每次>1.0g/m2而增加，提示AraC除了三磷酸盐形式外尚有其它药物活性机制。为进一步提高HDAraC疗效，应加强支持治疗，预防感染性死亡发生，可使用造血生长因子及新的抗病原菌药物，早期预防感染。, 百拇医药
单位：广州暨南大学医学院第一附属医院 曾慧兰(译)；广州暨南大学医学院 李扬秋(校)
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德国医学000106Superiority of high-dose over intermediate-dose cytosine arabinoside in the treatment of patients with high-risk acute myeloid leukemia:results of an age-adjusted prospective randomized comparison
W.Kern, C.Aul, G.Maschmeyer, R.Schönrock-Nabulsi, WD Ludwig, A.Bartholomäus,P.Bettelheim, B.Würmann, T.Büchner, W.Hiddemann
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(Georg-August-University,Department of Hematology and Oncology,Robert-Koch-Strasse 40,D-37075 Göttingen, Germany)
阿糖胞苷(AraC)是白血病治疗中最古老的药物之一，至今成人急性髓细胞白血病(AML)大部分治疗方案仍以其为基本组成。大剂量阿糖胞苷(HD-AraC)对难治、复发AML有明显的抗白血病活性，增加AraC剂量的联合方案已被作为一线治疗。前瞻性随机研究已证实诱导期或强化巩固期使用HD-AraC远期疗效佳，但相对于传统剂量(如100～200mg/m2.次)AraC最佳剂量多少为宜，目前仍未明了。药代动力学显示：短时间内注射AraC 0.5～1.0g/m2，细胞浆内可催化AraC主要毒性成分阿糖胞苷三磷酸的脱氧胞苷激酶已达饱和，这意味着剂量增加未能增加抗白细胞效应，但脏器的药物相关毒性却增加。然而，最近发现AraC细胞毒性除通过阿糖胞苷三磷酸掺入DNA链外，尚有其它机理，如干扰细胞膜磷脂代谢、改变细胞内信号传导及影响凋亡。这些效应呈剂量依赖，剂量增加，效应随之增强。本研究对难治、复发AML采用序贯HD-AraC联合米托蒽醌(S-HAM)方案治疗，旨在前瞻性随机比较HD-AraC与中剂量AraC(ID-AraC)的疗效及毒副作用，探讨AraC最佳剂量。
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病例与方法
病例 1987年9月～1992年9月期间收住各参与研究中心的难治、复发AML，年龄≥18岁。诊断参照修订的FAB标准。难治AML定义为：①标准方案诱导治疗两疗程未获缓解，②初次缓解后6个月内早期复发，③第二次或多次复发。初次缓解6个月后复发者归入复发AML。
所有患者之前均已接受德国AML协作组的标准一线双诱导方案：<60岁患者，重复使用TAD-9/TAD-9方案，即6巯基嘌呤+AraC+柔红霉素，或使用TAD-9后加用HAM方案即HD-AraC+米托蒽醌(MTZ)；≥60岁患者接受一疗程TAD-9，仅当第一疗程疗效不足时方加用第二疗程TAD-9。所有达完全缓解(CR)患者均续以TAD-9巩固，以后每月维持治疗，持续3年。
合并如下情况不加入本研究：既往已有造血系统疾患、继发性白血病、接受自体或异基因骨髓移植、冠状动脉硬化性心脏病、心功能衰竭、心肌病、严重高血压、肝功能异常(AST、ALT升高)、碱性磷酸酶(AP)高于正常上限3倍以上、总胆红素>2.0mg/dl、肾功能不全(血肌酐>2.0mg/dl)、严重感染及妊娠。
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治疗 符合入选标准者进入研究。以S-HAM方案治疗：AraC3g/m2，1次/12h，第1、2、8、9天，每天MTZ10mg/m2，第3、4、10、11天；<60岁患者随机分为每次AraC3g/m2组及每次1.0g/m2两组；≥60岁患者随机分为每次AraC1.0g/m2及每次0.5g/m2两组。为避免病例危险因素的不平衡性，按以下标准进行随机分组：①诱导治疗两疗程未获缓解，②初次缓解后6个月内早期复发，③初次缓解后6～18个月内复发，④初次缓解18个月后复发，⑤第二次或多次复发。治疗中均不使用造血生长因子。为预防HD-AraC所致畏光、结膜炎，以糖皮质激素滴眼，1次/6h。从首剂至疗程结束24h，给予预防性抗感染：Cotrimoxazol 960mg口服，1天3次；多粘菌素E 200万U口服，1天4次；二性霉素B40mg口服，1天6次。
研究参数 第18天, 即化疗结束后1周, 复查骨髓及全血细胞计数, 以CALGB标准判断治疗反应。CR定义为:骨髓红系、粒系比例正常，幼稚粒细胞<5%，外周血小板>100000/μl，粒细胞>1500μl至少持续4周。部分缓解(PR)：外周血正常，但骨髓幼稚细胞5%～25%，或骨髓指标达CR，但外周血小板和/或白细胞未完全恢复正常。未缓解(NR)：外周血或骨髓中白血病细胞持续存在，或初次缓解后4周内复发。早期死亡(ED)：治疗开始6周内死亡且无白血病复发依据。
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白细胞减少持续时间定义为从S-HAM方案治疗开始，至粒细胞恢复>500/μl、血小板>20000/μl的时间，达缓解时间以治疗开始到达缓解的时间，无病生存期(DFS)为从达CR起，到复发或死亡的时间，生存期为从治疗开始到死亡的时间，治疗失败时间则为从治疗开始到确定仍为持续白血病状态或复发的时间。
毒性按WHO评分系统标准判断。
统计学分析 计数资料以Fisher精确检验法分析，疗效以序列卡方检验分析，缓解期及生存期用 Kaplan-Meier曲线表示，用对数级检验比较。
研究管理 所有患者均被告知关于本研究的目的、性质及潜在危险。研究设计坚持Helsinki宣言且获参与机构的伦理委员会批准。
结 果
病例特征 德国及奥地利8个医疗中心共212例患者入选本研究，可供评价186例。以下病例被剔除：治疗开始前死亡(1例)、继发性AML(3例)、治疗未按随机结果进行(4例)、资料不完全(9例)、5天内治疗不连贯(9例)。<60岁患者中, AraC 3g/m2组73例，AraC 1.0g/m2组65例；≥60岁患者中，AraC 1.0g/m2组25例，AraC 0.5g/m2组23例。患者年龄18～75岁(中位年龄50岁)，3g/m2组与 1.0g/m2组、 1.0g/m2组与 0.5g/m2组间年龄无显著差异。所有患者均接受过如上述的初次治疗，<60岁患者中21例在诱导治疗时已接受过HAM方案。所有病例中，27例(15%)原发难治，43例(23%)初次缓解后6个月内早期复发，71例(38%)初次缓解后6～18个月内复发，30例(16%)初次缓解18个月后复发，15例(8%)第二次或多次复发。4个剂量组的疾病状态相似。AML亚型主要为M1、M2、M4、M5。186例均仅接受一疗程S-HAM化疗。
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疗效 88例(47%)达CR，10例(5%)PR，39例(21%)NR，49例(26%)早期死亡(ED)。在<60岁患者中，HD-AraC疗效优于IDAraC(P=0.01)，两个剂量组CR率分别为52%及45%，NR率分别为12%及31%，但ED率亦明显增高，分别为32%及17%，主要死因为严重感染，分别为27%及11%。HD-AraC疗效在难治及早期复发组尤其突出，CR率及NR率分别为46%及19%，而IDAraC分别为26%及61%(P=0.01)，但治疗失败时间、DFS及生存期则无显著差异。在≥60岁患者组，1.0g/m2组与 0.5g/m2组的CR率相似，分别为44%及43%，ED率随剂量亦相应增加，分别为36%及26%，但因例数少无统计学意义。
毒副作用 关于粒细胞恢复至>500/μl 的时间，<60岁者AraC 3g/m2组与 1.0g/m2组分别为41和39d；≥60岁者，1.0g/m2组与0.5g/m2组分别为38和35d；达CR时间4个剂量组分别为54和61d(P=0.31)；48和46d(P=0.74)，提示AraC剂量强度对粒系恢复时间及达缓解时间均无显著影响。
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S-HAM方案的非造血毒性主要为感染、恶心/呕吐、腹泻、口腔炎、出血、高胆红素血症、肝功能异常、碱性磷酸酶升高；前5项为最常见的毒副作用。<60岁患者AraC 3g/m2组感染率及口腔炎明显高于AraC1.0g/m2(感染率分别为78%及63%，口腔炎分别为47%及28%)，严重感染率及严重口腔炎(WHO 分级Ⅲ/Ⅳ)不同剂量组却无显著差异(严重感染率分别为59%及49%，严重口腔炎分别为12%及9%)。HD-AraC组严重恶心/呕吐及腹泻(WHO 分级Ⅲ/Ⅳ)发生略高。 10%接受AraC 3g/m2者出现严重意识障碍。两种剂量组出血发生率相似。≥60岁患者毒副作用与<60岁患者无显著差异。
讨 论
高剂量的AraC 已愈来愈广泛应用于临床，但AraC 的最佳有效剂量问题仍悬而未解，尤其是疗效与非造血系统限制性毒性之间的关系。本研究通过对难治及复发AML随机分组，旨在对此进行探讨。AraC剂量选择基于药代动力学研究倾向AraC剂量最好每次不大于1.0g/m2。本组结果发现，<60岁患者，HD-AraC(每次3g/m2)组疗效优于IDAraC(每次1.0g/m2)组(P=0.01)，CR率更高(两组分别为52%及45%)，NR率显著降低(两组分别为12%及31%)；但源于严重感染的早期死亡也相应增加(分别为27%及11%，P=0.01)。由于严重粒细胞减少持续期并未随剂量加大而延长，HD-AraC在不同剂量时显然以不同方式影响感染防御机制或影响感染类型。已有报道链球菌感染及肺炎发生率升高，这两种并发症均与高死亡率有关。剂量依赖的粘膜毒性至少可能部分导致这些并发症。HD-AraC组的口腔炎症及中枢毒性发生均较高。从疾病状态分组发现，原发耐药及初次缓解后早期复发的高危AML对HD-AraC较敏感，两剂量组总CR率分别达42%及33%，顽固白血病状态发生率分别为16%及47%。然而，总ED率也明显增加(分别为35%及13%)。≥60岁患者接受IDAraC 组则比HD-AraC更有效、毒性更低。
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本研究首次研究比较HD-AraC与 IDAraC的疗效及毒副作用。各种Ⅱ期临床试验常以两种剂量的AraC联合蒽环类药物，两种AraC剂量组的总CR率分别为34%～58%及23%～66%，NR率分别为13%～39%及17%～55%，ED率分别为7%～33%及9%～37%。本研究发现接受IDAraC者粘膜毒性及腹泻较少见，而HD-AraC致中枢毒性多见。造血系统毒性与AraC剂量无关(两种AraC剂量组粒细胞减少持续时间分别为25～28天及19～33天)。
研究已证实HD-AraC对难治及早期复发AML有强大抗白血病效应，疗效随剂量增至每次>1.0g/m2而增加，提示AraC除了三磷酸盐形式外尚有其它药物活性机制。为进一步提高HDAraC疗效，应加强支持治疗，预防感染性死亡发生，可使用造血生长因子及新的抗病原菌药物，早期预防感染。, 百拇医药