脑损伤后脑循环障碍的机制及其与脑水肿的关系
作者：杨利孙 章翔 易声禹
单位：第四军医大学附属西京医院神经外科 西安 710032
关键词：
中华创伤杂志000116 脑血液循环障碍是颅脑损伤病情发展的主要病理生理学基础之一，在继发性脑损害中起着重要作用。近来发现，颅脑损伤后存在脑缺血和脑充血两个过程，脑循环状态主要决定于脑血管阻力，而与脑灌注压关系不大[1-3]。神经、代谢等诸多因素通过调节脑血管阻力而影响脑血流。笔者综述脑损伤后脑循环障碍发生的机制及其与脑水肿的关系。
一、局部化学因素
局部化学因素是指局部脑组织细胞摄取或释放一些化学物质，引起细胞间液成分改变，可以造成细胞膜电位、传导性发生改变，从而导致血管平滑肌细胞的收缩或舒张[4，5]。这种机制保证了脑细胞功能活动需要与血液供应之间在局部形成紧密的匹配关系。利用脑组织内微量注射方法证实细胞外液中CO2、H+、K+、腺苷及渗透压的升高可引起脑血管扩张；反之可导致脑血管收缩。Ca2+的作用则相反，Ca2+升高引起脑血管收缩，Ca2+下降引起脑血管扩张。这些因素之间还存在相互作用，K+可控制H+和腺苷的作用，H+也可控制腺苷的作用。Ca2+下降可加强K+或H+升高对脑血管的扩张作用，同样Ca2+升高可强化H+对脑血管的收缩作用。实验研究发现，脑损伤后细胞外液及脑组织中H+、K+、Ca2+和腺苷浓度发生明显改变，大脑皮层兴奋时K+升高、Ca2+下降，皮层过度兴奋时不仅K+升高、Ca2+下降，而且同时伴有H+和腺苷升高。在大脑皮层广泛抑制时，这些因素的作用减弱[6]。严重脑缺氧或缺血时脑组织间液中K+、H+和腺苷均升高。
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二、血管内皮细胞因子
血管内皮细胞在脑循环障碍发生中起关键作用，许多因素对脑循环的影响作用都通过血管内皮细胞来实现。血管内皮细胞可释放一些血管活性因子而对脑循环产生影响[4，7]。这些因子包括血管内皮素(ET)、血栓素A2(TXA2)、内皮细胞收缩因子(EDCF)、内皮细胞舒张因子(EDRF)、前列腺环素( PGI2)、内皮细胞过度去极化因子(EDHF)等。单纯的应激、炎性介质、神经递质均可引起内皮细胞释放这些因子，如乙酰胆碱、P物质、缓激肽、5-羟色胺(5-HT)可引起EDRF释放增加。在这些因子中，ET、TXA2、EDCF对脑血管起收缩作用，EDRF、NO、PGI2、EDHF对脑血管起舒张作用。除EDCF，EDHF外，上述其他几种物质已研究较清楚[7，8]。ET通过与血管平滑肌细胞上的ET受体结合，使血管平滑肌细胞Ca2+内流增加，引起脑血管收缩。实验证明ET对软脑膜血管、脑实质内小动脉及基底动脉均有持久的收缩作用。因而，有人提出ET可能是蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛发生的一个重要因子。脑血管内皮细胞合成和释放TXA2，对脑血管产生收缩作用，TXA2还明显地参与并介导去甲肾上腺素(NE)和三磷酸腺苷的缩血管效应。NO和EDRF对脑血管有扩张作用，两者的生成需要NO合成酶。乙酰胆碱(Ach)激活NO合成酶引起NO、EDRF释放，NO、EDRF对Ach的扩血管效应发挥介导作用。应用NO合成酶抑制剂可使脑血管收缩，引起脑血流量下降。除内皮细胞外，在某些条件下，血管平滑肌细胞、星形胶质细胞、神经元、血管周围神经末稍也能释放NO或类似于EDRF的物质。所以，NO、EDRF亦起着局部化学因子和神经递质的作用。在生理条件下，NO的不断释放有助于维持脑动脉正常张力。PGI2有扩血管作用，其生成需要环氧化酶，Ach激活环氧化酶引起 PGI2释放， PGI2参与介导Ach的扩血管效应。研究发现，同时应用NO合成酶抑制剂和环氧化酶抑制剂可完全阻断Ach的扩血管效应 。
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三、炎性介质
在颅脑损伤后，机体产生的一些炎性介质可改变脑血管阻力及血脑屏障(BBB)通透性。这些介质包括组织胺、缓激肽、花生四烯酸、前列腺素类、白三烯、自由基和5-HT等[9]。(1)组织胺：释放来自肥大细胞或血管壁本身。在血管外应用组织胺，可通过激活H2受体引起脑血管扩张，而血管内应用对脑血流无影响，因为它不能通过BBB。但是两种方法给药均可导致BBB通透性增大，引起脑水肿。(2)缓激肽：脑组织内缓激肽增加可来自脑组织本身或血液循环，缓激肽通过影响内皮细胞而发挥扩血管作用，这种作用受到各种内皮细胞因子的调节。(4)花生四烯酸：生成于脑组织和脑血管壁，它对脑血流影响不大，但可使BBB开放，因而推测花生四烯酸在血管源性脑水肿发生中具有重要意义。花生四烯酸经脂氧化酶途径生成白三烯，经环氧化酶途径生成TXA2、 PGI2和前列腺素E(PGE)等。白三烯和TXA2是作用较强的脑血管收缩因子，在脑血管痉挛发生中具有重要作用。(5)前列腺素类物质：PGE和PGI2有扩血管作用，它与TXA2之间的平衡关系决定着脑血管的收缩和舒张。
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四、神经调节因素
颅脑损伤时可通过神经反射机制影响脑循环。现有的资料表明，脑血管至少接受以下4种神经支配。(1)交感神经：支配脑血管的交感神经纤维起自颈上神经节，释放NE和神经肽Y(NPY)。实验发现交感神经兴奋性增强会引起脑血流下降，脑血管自动调节能力上限提高，BBB开放受到抑制。交感神经兴奋性减弱则脑血管自动调节能力下限降低[4，5]。用NE受体阻断剂可减轻外伤后脑缺血反应。(2)副交感神经：支配脑血管的副交感神经纤维主要起自蝶腭神经节和耳神经节，释放Ach和血管活性肠多肽(VIP)，副交感纤维兴奋可引起脑血流增加[10] 。脑活动需要与血液供应之间的匹配，可能主要受副交感纤维支配。有实验表明提高副交感纤维兴奋性可缩小因大脑中动脉阻断引起的脑梗死范围。(3)中枢单胺能神经：包括NE能神经和5-HT能神经，其作用可能是将脑干的活动与大脑皮层的神经元和脑血管联系起来。5-HT能神经对脑血管的作用还有争议，但NE能神经对脑循环的作用已得到肯定。兴奋中枢NE能神经核团，可引起脑血流减少，BBB开放[11] 。(4)三叉神经肽能纤维：起自半月神经节，主要支配脑实质外的脑动脉，其末梢释放P物质、降钙素基因相关肽和神经肽A (neurokinin A,NKA)，其兴奋性提高可引起脑血流增加[12]。
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除以上4种神经调节机制外，脑干和下丘脑的一些结构可能在维持脑血管自动调节功能方面具有重要作用。实验发现兴奋大鼠脑干内一些结构，如蓝斑、延髓网状结构、心血管运动中枢和导水管周围灰质等，可使脑血管广泛收缩，并致颅内压增高[13，14]。下丘脑作为植物神经的高级中枢，参与了脑损伤后的应激反应，但其对脑循环的直接作用尚不清楚。有学者发现毁损或兴奋动物下丘脑后部可引起脑血管自动调节功能丧失和急性颅内压增高。
五、脑循环障碍与脑水肿
脑循环障碍与脑水肿的发生存在相互作用关系，这种关系是继发性脑损害过程中的主要病理特征。
1. 脑循环障碍对脑水肿的作用：脑循环障碍对脑水肿的影响主要是因为导致脑细胞能量代谢障碍和BBB开放[15] 。脑血流下降可使脑的氧及能量供应不足，三磷酸腺苷(ATP)生成减少，导致细胞膜离子泵功能失常及通透性增加，使细胞外液进入细胞内。除能量耗竭外，脑缺血还可引起细胞外液中K+、H+和兴奋性氨基酸升高，造成细胞外环境破坏。为恢复正常代谢环境，胶质细胞通过主动转运机制摄取这些物质，同时需要Na+内流。这使得胶质细胞内渗透压增高，水分进入细胞内，造成胶质细胞肿胀。近年认为，胶质细胞肿胀是细胞容积调节反应，它可能作为脑组织内环境稳定的一种代偿机制，以保护神经元[16，17]。
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急性脑缺血后存在反应性脑充血过程，使BBB开放。Seida等[18]在动物实验中发现，夹闭一侧大脑中动脉1h后松开时，同侧半球脑血流量较对照组增加5倍，用氨茶碱预处理过的动物，脑血流量增加只有对照组的2倍。他认为氨茶碱能减轻脑充血反应，减轻脑充血反应有助于预防缺血性脑损害的发展。在脑缺血的恢复中，脑充血与脑缺血同样是有害的，而且前者的作用可能更大。所以，在临床治疗中，一方面要纠正全身循环衰竭，另一方面在全身循环一旦改善后，也应积极预防脑的过度灌注，以减轻BBB的开放。
2. 脑水肿对脑血液循环的影响：脑水肿对CBF的影响主要是因为水肿液积聚引起脑组织间质内压力增高所致[19]。能造成脑组织不可逆损害的急性病变不可避免地会引起病灶区域BBB破坏，使血管通透性增加，血液中的电解质、水和血浆蛋白大量渗出。研究表明，脑组织含水量增加程度与间质内压力升高程度密切相关。脑冷冻伤后，在伤灶内及邻近区域脑间质内压力增高最明显，离伤区越远，压力增高越小。这种压力梯度与伤后脑血流量改变是一致的，即离伤灶越近，脑血流也越少。除间质内压力因素外，脑水肿时脑血管自动调节功能丧失，乳酸中毒，也会对脑循环产生影响。脑水肿时细胞外液的化学成分改变，如Ca2+、K+、兴奋性氨基酸及花生四烯酸含量增加等，这些因素亦对血液循环有不良作用[20]。
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参考文献：
[1]Obrist WO. Time course of cerebral blood flow and metabolism in comatose patient with acute head injury. J Cerebral Blood Flow Metab， 1993,13 Suppl 1:S571-S576.
[2]Martin NA, Patwardhan RV,Alexander MJ, et al. Characterization of cerebral hemodynamic phase following severe head trauma: hypoperfusion, hyperemia,and vasospasm.J Neurosurg， 1997,87:9-19.
[3]Cruz J, Jaggi JL, Hoffstad OJ. Cerebral blood flow, vascular resistance, and oxygen metabolism in acute brain trauma: redefining the role of cerebral perfusion pressure. Crit Care Med， 1995,23:1412-1417.
, 百拇医药
[4]Wahl M, Schilling L. Regulation of cerebral blood flow: a brief review. Acta Neurochir， 1993, 59 Suppl:3-10.
[5]Wahl W. Local chemical, neural, and humoral regulation of cerebrovascular resistance vessels. J Cardiovasc Pharmocol， 1985,7 Suppl :S36-S46.
[6]Wahl M, Lauritzen M, Schilling L. Change of cerebrovascular reactivity after cortical spreading depression in cats and rats. Brain Res， 1987,411:72-80.
, 百拇医药
[7]MatsumuraY, Ikegawa R, Suzuki Y, et al. Phosphoramidon prevents cerebral vasospasm following subarachnoid hemorrhage in dogs: the relationship to endothelin-1 levels in the cerebrospinal fluid. Life Sci， 1991,49:841-848.
[8]Schilling L, Parsons AA, Mackert JRL, et al. Is K+ channel activation, EDRF, or cyclooxygenase products involved in acetylcholine-induced relaxation of rabbit isolated basilar artery? J Cerebral Blood Flow Metab， 1991,11 Suppl 2:S256-S262.
, 百拇医药
[9]Walh M, Unterberg A, Baethmann A, et al. Mediators of blood brain barrier dysfunction and formation for vasogenic brain edema. J Cerebral Blood Flow Metab， 1988,8:621-634.
[10]Hardebo JE, Arbab M, Suzuki N, et al. Pathways of parasympathetic and sensory cerebrovascular nerves in monkeys. Stroke， 1991,22:331-342.
[11]Bonvento G, Lacombe P, Seylaz J. Effects of electrical stimulation of the dorsal raphe nucleus on local cerebral blood flow in the rat. J Cerebral Blood Flow Metab， 1989,9:251-255.
, 百拇医药
[12]Hardebo JE, Suzuk N, Owman C. Origins of substance P and calcitonin gene-related peptide-containing nerves in the internal carotid artery of rat. Neurosci Lett， 1989,101:39-45.
[13]Sarmentto A, Borges N, Lima D. Influence of electrical stimulation of locus coeruleus on the rat blood brain barrier permeability to sodium fluorescein. Acta Neurochir， 1994,127:215-219.
[14]Maeda M,Takachi T,Nakai M,et al. Medullary cardiovascular center and acute brain swelling. Acta Neurochir， 1994,60 Suppl:168-170.
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[15]Murr R, Berger S, Schurer L, et al. Relationship of cerebral blood flow disturbances with brain oedema formation. Acta Neurochir， 1993, 59 Suppl:11-17.
[16]Kempski O, Zimmer M, Neu A, et al. Glial swelling during extracellular acidosis in vitro. Stroke， 1988,19:385-392.
[17]Kimelberg HK. Current concepts of brain edema. J Neurosurg， 1995, 83:1051-1058.
[18]Seida M, Wagner HG, Vass K, et al. Effect of aminophyline on postischemic edema and brain damage in cats. Stroke， 1988, 19:1275-1282.
[19]Hossmann KA. Phathophysiology of experimental brain edema. Neurosurg Rev， 1989,12:263-280.
[20]Baethmann A, Hauffk M, Kempski O, et al. Mediators of brain edema and secondary brain damage. Crit Care Med， 1988,16:972-978.
收稿日期：1998-11-30, 百拇医药
单位：第四军医大学附属西京医院神经外科 西安 710032
关键词：
中华创伤杂志000116 脑血液循环障碍是颅脑损伤病情发展的主要病理生理学基础之一，在继发性脑损害中起着重要作用。近来发现，颅脑损伤后存在脑缺血和脑充血两个过程，脑循环状态主要决定于脑血管阻力，而与脑灌注压关系不大[1-3]。神经、代谢等诸多因素通过调节脑血管阻力而影响脑血流。笔者综述脑损伤后脑循环障碍发生的机制及其与脑水肿的关系。
一、局部化学因素
局部化学因素是指局部脑组织细胞摄取或释放一些化学物质，引起细胞间液成分改变，可以造成细胞膜电位、传导性发生改变，从而导致血管平滑肌细胞的收缩或舒张[4，5]。这种机制保证了脑细胞功能活动需要与血液供应之间在局部形成紧密的匹配关系。利用脑组织内微量注射方法证实细胞外液中CO2、H+、K+、腺苷及渗透压的升高可引起脑血管扩张；反之可导致脑血管收缩。Ca2+的作用则相反，Ca2+升高引起脑血管收缩，Ca2+下降引起脑血管扩张。这些因素之间还存在相互作用，K+可控制H+和腺苷的作用，H+也可控制腺苷的作用。Ca2+下降可加强K+或H+升高对脑血管的扩张作用，同样Ca2+升高可强化H+对脑血管的收缩作用。实验研究发现，脑损伤后细胞外液及脑组织中H+、K+、Ca2+和腺苷浓度发生明显改变，大脑皮层兴奋时K+升高、Ca2+下降，皮层过度兴奋时不仅K+升高、Ca2+下降，而且同时伴有H+和腺苷升高。在大脑皮层广泛抑制时，这些因素的作用减弱[6]。严重脑缺氧或缺血时脑组织间液中K+、H+和腺苷均升高。
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二、血管内皮细胞因子
血管内皮细胞在脑循环障碍发生中起关键作用，许多因素对脑循环的影响作用都通过血管内皮细胞来实现。血管内皮细胞可释放一些血管活性因子而对脑循环产生影响[4，7]。这些因子包括血管内皮素(ET)、血栓素A2(TXA2)、内皮细胞收缩因子(EDCF)、内皮细胞舒张因子(EDRF)、前列腺环素( PGI2)、内皮细胞过度去极化因子(EDHF)等。单纯的应激、炎性介质、神经递质均可引起内皮细胞释放这些因子，如乙酰胆碱、P物质、缓激肽、5-羟色胺(5-HT)可引起EDRF释放增加。在这些因子中，ET、TXA2、EDCF对脑血管起收缩作用，EDRF、NO、PGI2、EDHF对脑血管起舒张作用。除EDCF，EDHF外，上述其他几种物质已研究较清楚[7，8]。ET通过与血管平滑肌细胞上的ET受体结合，使血管平滑肌细胞Ca2+内流增加，引起脑血管收缩。实验证明ET对软脑膜血管、脑实质内小动脉及基底动脉均有持久的收缩作用。因而，有人提出ET可能是蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛发生的一个重要因子。脑血管内皮细胞合成和释放TXA2，对脑血管产生收缩作用，TXA2还明显地参与并介导去甲肾上腺素(NE)和三磷酸腺苷的缩血管效应。NO和EDRF对脑血管有扩张作用，两者的生成需要NO合成酶。乙酰胆碱(Ach)激活NO合成酶引起NO、EDRF释放，NO、EDRF对Ach的扩血管效应发挥介导作用。应用NO合成酶抑制剂可使脑血管收缩，引起脑血流量下降。除内皮细胞外，在某些条件下，血管平滑肌细胞、星形胶质细胞、神经元、血管周围神经末稍也能释放NO或类似于EDRF的物质。所以，NO、EDRF亦起着局部化学因子和神经递质的作用。在生理条件下，NO的不断释放有助于维持脑动脉正常张力。PGI2有扩血管作用，其生成需要环氧化酶，Ach激活环氧化酶引起 PGI2释放， PGI2参与介导Ach的扩血管效应。研究发现，同时应用NO合成酶抑制剂和环氧化酶抑制剂可完全阻断Ach的扩血管效应 。
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三、炎性介质
在颅脑损伤后，机体产生的一些炎性介质可改变脑血管阻力及血脑屏障(BBB)通透性。这些介质包括组织胺、缓激肽、花生四烯酸、前列腺素类、白三烯、自由基和5-HT等[9]。(1)组织胺：释放来自肥大细胞或血管壁本身。在血管外应用组织胺，可通过激活H2受体引起脑血管扩张，而血管内应用对脑血流无影响，因为它不能通过BBB。但是两种方法给药均可导致BBB通透性增大，引起脑水肿。(2)缓激肽：脑组织内缓激肽增加可来自脑组织本身或血液循环，缓激肽通过影响内皮细胞而发挥扩血管作用，这种作用受到各种内皮细胞因子的调节。(4)花生四烯酸：生成于脑组织和脑血管壁，它对脑血流影响不大，但可使BBB开放，因而推测花生四烯酸在血管源性脑水肿发生中具有重要意义。花生四烯酸经脂氧化酶途径生成白三烯，经环氧化酶途径生成TXA2、 PGI2和前列腺素E(PGE)等。白三烯和TXA2是作用较强的脑血管收缩因子，在脑血管痉挛发生中具有重要作用。(5)前列腺素类物质：PGE和PGI2有扩血管作用，它与TXA2之间的平衡关系决定着脑血管的收缩和舒张。
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四、神经调节因素
颅脑损伤时可通过神经反射机制影响脑循环。现有的资料表明，脑血管至少接受以下4种神经支配。(1)交感神经：支配脑血管的交感神经纤维起自颈上神经节，释放NE和神经肽Y(NPY)。实验发现交感神经兴奋性增强会引起脑血流下降，脑血管自动调节能力上限提高，BBB开放受到抑制。交感神经兴奋性减弱则脑血管自动调节能力下限降低[4，5]。用NE受体阻断剂可减轻外伤后脑缺血反应。(2)副交感神经：支配脑血管的副交感神经纤维主要起自蝶腭神经节和耳神经节，释放Ach和血管活性肠多肽(VIP)，副交感纤维兴奋可引起脑血流增加[10] 。脑活动需要与血液供应之间的匹配，可能主要受副交感纤维支配。有实验表明提高副交感纤维兴奋性可缩小因大脑中动脉阻断引起的脑梗死范围。(3)中枢单胺能神经：包括NE能神经和5-HT能神经，其作用可能是将脑干的活动与大脑皮层的神经元和脑血管联系起来。5-HT能神经对脑血管的作用还有争议，但NE能神经对脑循环的作用已得到肯定。兴奋中枢NE能神经核团，可引起脑血流减少，BBB开放[11] 。(4)三叉神经肽能纤维：起自半月神经节，主要支配脑实质外的脑动脉，其末梢释放P物质、降钙素基因相关肽和神经肽A (neurokinin A,NKA)，其兴奋性提高可引起脑血流增加[12]。
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除以上4种神经调节机制外，脑干和下丘脑的一些结构可能在维持脑血管自动调节功能方面具有重要作用。实验发现兴奋大鼠脑干内一些结构，如蓝斑、延髓网状结构、心血管运动中枢和导水管周围灰质等，可使脑血管广泛收缩，并致颅内压增高[13，14]。下丘脑作为植物神经的高级中枢，参与了脑损伤后的应激反应，但其对脑循环的直接作用尚不清楚。有学者发现毁损或兴奋动物下丘脑后部可引起脑血管自动调节功能丧失和急性颅内压增高。
五、脑循环障碍与脑水肿
脑循环障碍与脑水肿的发生存在相互作用关系，这种关系是继发性脑损害过程中的主要病理特征。
1. 脑循环障碍对脑水肿的作用：脑循环障碍对脑水肿的影响主要是因为导致脑细胞能量代谢障碍和BBB开放[15] 。脑血流下降可使脑的氧及能量供应不足，三磷酸腺苷(ATP)生成减少，导致细胞膜离子泵功能失常及通透性增加，使细胞外液进入细胞内。除能量耗竭外，脑缺血还可引起细胞外液中K+、H+和兴奋性氨基酸升高，造成细胞外环境破坏。为恢复正常代谢环境，胶质细胞通过主动转运机制摄取这些物质，同时需要Na+内流。这使得胶质细胞内渗透压增高，水分进入细胞内，造成胶质细胞肿胀。近年认为，胶质细胞肿胀是细胞容积调节反应，它可能作为脑组织内环境稳定的一种代偿机制，以保护神经元[16，17]。
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急性脑缺血后存在反应性脑充血过程，使BBB开放。Seida等[18]在动物实验中发现，夹闭一侧大脑中动脉1h后松开时，同侧半球脑血流量较对照组增加5倍，用氨茶碱预处理过的动物，脑血流量增加只有对照组的2倍。他认为氨茶碱能减轻脑充血反应，减轻脑充血反应有助于预防缺血性脑损害的发展。在脑缺血的恢复中，脑充血与脑缺血同样是有害的，而且前者的作用可能更大。所以，在临床治疗中，一方面要纠正全身循环衰竭，另一方面在全身循环一旦改善后，也应积极预防脑的过度灌注，以减轻BBB的开放。
2. 脑水肿对脑血液循环的影响：脑水肿对CBF的影响主要是因为水肿液积聚引起脑组织间质内压力增高所致[19]。能造成脑组织不可逆损害的急性病变不可避免地会引起病灶区域BBB破坏，使血管通透性增加，血液中的电解质、水和血浆蛋白大量渗出。研究表明，脑组织含水量增加程度与间质内压力升高程度密切相关。脑冷冻伤后，在伤灶内及邻近区域脑间质内压力增高最明显，离伤区越远，压力增高越小。这种压力梯度与伤后脑血流量改变是一致的，即离伤灶越近，脑血流也越少。除间质内压力因素外，脑水肿时脑血管自动调节功能丧失，乳酸中毒，也会对脑循环产生影响。脑水肿时细胞外液的化学成分改变，如Ca2+、K+、兴奋性氨基酸及花生四烯酸含量增加等，这些因素亦对血液循环有不良作用[20]。
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参考文献：
[1]Obrist WO. Time course of cerebral blood flow and metabolism in comatose patient with acute head injury. J Cerebral Blood Flow Metab， 1993,13 Suppl 1:S571-S576.
[2]Martin NA, Patwardhan RV,Alexander MJ, et al. Characterization of cerebral hemodynamic phase following severe head trauma: hypoperfusion, hyperemia,and vasospasm.J Neurosurg， 1997,87:9-19.
[3]Cruz J, Jaggi JL, Hoffstad OJ. Cerebral blood flow, vascular resistance, and oxygen metabolism in acute brain trauma: redefining the role of cerebral perfusion pressure. Crit Care Med， 1995,23:1412-1417.
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[5]Wahl W. Local chemical, neural, and humoral regulation of cerebrovascular resistance vessels. J Cardiovasc Pharmocol， 1985,7 Suppl :S36-S46.
[6]Wahl M, Lauritzen M, Schilling L. Change of cerebrovascular reactivity after cortical spreading depression in cats and rats. Brain Res， 1987,411:72-80.
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[7]MatsumuraY, Ikegawa R, Suzuki Y, et al. Phosphoramidon prevents cerebral vasospasm following subarachnoid hemorrhage in dogs: the relationship to endothelin-1 levels in the cerebrospinal fluid. Life Sci， 1991,49:841-848.
[8]Schilling L, Parsons AA, Mackert JRL, et al. Is K+ channel activation, EDRF, or cyclooxygenase products involved in acetylcholine-induced relaxation of rabbit isolated basilar artery? J Cerebral Blood Flow Metab， 1991,11 Suppl 2:S256-S262.
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[9]Walh M, Unterberg A, Baethmann A, et al. Mediators of blood brain barrier dysfunction and formation for vasogenic brain edema. J Cerebral Blood Flow Metab， 1988,8:621-634.
[10]Hardebo JE, Arbab M, Suzuki N, et al. Pathways of parasympathetic and sensory cerebrovascular nerves in monkeys. Stroke， 1991,22:331-342.
[11]Bonvento G, Lacombe P, Seylaz J. Effects of electrical stimulation of the dorsal raphe nucleus on local cerebral blood flow in the rat. J Cerebral Blood Flow Metab， 1989,9:251-255.
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[12]Hardebo JE, Suzuk N, Owman C. Origins of substance P and calcitonin gene-related peptide-containing nerves in the internal carotid artery of rat. Neurosci Lett， 1989,101:39-45.
[13]Sarmentto A, Borges N, Lima D. Influence of electrical stimulation of locus coeruleus on the rat blood brain barrier permeability to sodium fluorescein. Acta Neurochir， 1994,127:215-219.
[14]Maeda M,Takachi T,Nakai M,et al. Medullary cardiovascular center and acute brain swelling. Acta Neurochir， 1994,60 Suppl:168-170.
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[15]Murr R, Berger S, Schurer L, et al. Relationship of cerebral blood flow disturbances with brain oedema formation. Acta Neurochir， 1993, 59 Suppl:11-17.
[16]Kempski O, Zimmer M, Neu A, et al. Glial swelling during extracellular acidosis in vitro. Stroke， 1988,19:385-392.
[17]Kimelberg HK. Current concepts of brain edema. J Neurosurg， 1995, 83:1051-1058.
[18]Seida M, Wagner HG, Vass K, et al. Effect of aminophyline on postischemic edema and brain damage in cats. Stroke， 1988, 19:1275-1282.
[19]Hossmann KA. Phathophysiology of experimental brain edema. Neurosurg Rev， 1989,12:263-280.
[20]Baethmann A, Hauffk M, Kempski O, et al. Mediators of brain edema and secondary brain damage. Crit Care Med， 1988,16:972-978.
收稿日期：1998-11-30, 百拇医药