急性肿瘤溶解综合征
作者：王文生
单位：王文生(北京医科大学附属第一医院 北京 100034)
关键词：
内科急危重症杂志000121 虞积仁审校
急性肿溶解综合征(acute tumor lysis syndrome， ATLS)是肿瘤治疗过程中最紧急的并发症， 由于肿瘤细胞的大量溶解破坏， 细胞内物质的快速释放， 超过了肝脏代谢和肾脏排泄的能力， 使代谢产物蓄积而引起高尿酸血症、 高钾血症、 高磷血症、 低钙血症、 代谢性酸中毒等一系列代谢紊乱， 进而导致严重的心律失常或急性肾功能衰竭而危及生命。 它往往发生在负荷过大、 增殖迅速、 对化疗高度敏感的肿瘤。 虽然是一种致命的并发症， 但当人们意识到它发生的危险时， 其治疗和预防又是相对容易的。 因此， 通过研究其发病机理和病理生理学特征以找到其发生的危险信号， 并制定出预防和治疗原则是非常重要的。
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发病特点
Virchow[1]于1859年首次发现在急性淋巴细胞白血病病人中， 因细胞破坏增多而导致的高尿酸血症。 近25年来， 随着治疗手段特别是化疗的发展， ATLS也倍受关注。 笔者结合文献归纳ATLS的发病特点如下：
1. ATLS一般出现在生长指数高的肿瘤， 最多见于进展迅速的恶性淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病。 在3组较大规模的Burkitt淋巴瘤和淋巴母细胞淋巴瘤病人的调查中发现， ATLS的发生率是13%～25%[2]。 Cohen等[3]报告Burkitt淋巴瘤ATLS的发生率是6/37。 Stapleton等[4]报告40例Burkitt淋巴瘤和B细胞急性白血病儿童在化疗后有10例发生了ATLS。
2. ATLS的发生与肿瘤负荷有关， 文献报告恶性淋巴瘤发生ATLS者均为Ⅲ～Ⅳ期病人[3]， 可能的危险因素还有[2，3，5]： ① 肿瘤直径8～10 cm以上； ② LDH>1 500 IU/L； ③ 血清β2-微球蛋白含量升高。
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3. ATLS的发生与肿瘤对治疗的敏感性有关， 一般来说， 生长迅速的肿瘤对化疗是较为敏感的， 而随着治疗方案的不断涌现， 某些进展缓慢的肿瘤亦出现了ATLS， 如McCroskey等[6]报告过4例难治性慢性淋巴细胞白血病病人在用短疗程、 大剂量Ara-C、 顺铂及Vp16(ACE)方案后出现了ATLS。
4. ATLS最常见于联合化疗后， 也可出现在单一细胞毒药物如Amsacrine、 高三尖杉酯碱、 Vp16等治疗后， 甚至单一激素治疗后[7，8～11]。 笔者亲见1例T免疫母细胞型淋巴瘤患者仅用强的松80 mg后即出现严重的ATLS。 诱导ATLS出现的化疗也不限于静脉用药， 有鞘注MTX引发ATLS的报告[12]。
5. ATLS可以出现在其它类型的治疗如放射治疗、 生物反应调节剂(如干扰素、 细胞因子)治疗中[13，14]， 甚至可以出现在骨髓移植中[15]。
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6. ATLS可以出现在任何一种负荷巨大、 对治疗敏感的肿瘤中， 血液系统不仅限于淋巴组织恶性病， 已有慢性髓性白血病发生ATLS的报告。 实体瘤发生ATLS的报告也越来越多， 其中包括转移性乳癌、 精原细胞癌、 小细胞肺癌、 转移性成神经管细胞瘤、 Merkel's细胞癌等[1]。
7. 可见到因肿瘤自发溶解而引起的ATLS。 Cohen等[3]在46例Burkitt淋巴瘤病人中发现化疗前就存在高尿酸血症的有15例， 其中数例存在氮质血症。 Andrzej等[7]报告了1例急性淋巴细胞白血病在未用任何细胞毒药物情况下出现了典型的ATLS 。 笔者[12]的6例ATLS病人中， 2例在化疗前就存在高血钾， 其中1例同时有血尿酸、 肌酐和尿素氮升高。
8. 免疫表型及分子生物学特征与ATLS的关系。 有人通过动物实验发现B细胞和活化的T细胞肿瘤更易发生ATLS[1]。 Tani等[16]从一名发生ATLS的EBV(-)Burkitt淋巴瘤病人培养出一个Burkitt淋巴瘤细胞系(Black 93)， 通过体外实验检测地塞米松对该细胞系及其它细胞系(包括另外的EBV(-)或EBV(+)的Burkitt淋巴瘤细胞系、 前B细胞急性白血病细胞系、 滤泡性淋巴瘤细胞系及EBV(+)的正常B细胞来源的淋巴母细胞系)的抑制作用以及Bcl-2蛋白在这些细胞系的表达。 结果显示Black 93细胞系和另2个Burkitt淋巴瘤细胞系、 2个前B细胞急性白血病细胞系及2个滤泡性淋巴瘤细胞系均出现了最明显的生长抑制， 而其它细胞系不够敏感甚至耐药。 而且发现， 在所有Burkitt淋巴瘤细胞系中， 对地塞米松最敏感的细胞系缺乏Bcl-2表达， 而对地塞米松耐药的细胞系则一定表达Bcl-2。 缺乏Bcl-2的表达是一些Burkitt淋巴瘤细胞的特点， 这也许是为什么某些Burkitt淋巴瘤对细胞毒药或激素总是相当敏感， 甚至出现ATLS的原因。
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病理生理特点
高尿酸血症 尿酸是人体嘌呤核苷酸代谢的终末产物。 如果在短期内肿瘤细胞大量溶解， 释放出的嘌呤核苷酸经代谢产生的尿酸就会超过肾脏的排泄能力， 而引起血中尿酸浓度升高。 尿酸在酸性环境中可形成尿酸结晶， 进而导致急性尿酸性肾病， 后者是ATLS发生肾功能不全的最常见原因[3，4]。
高钾血症 ATLS产生高钾血症的原因有： ① 肿瘤细胞快速破坏， 释放细胞内钾； ② 代谢性酸中毒致细胞内钾转移至细胞外； ③ 急性肾衰。 高钾血症常引发各种心律失常甚至心跳骤停。 笔者所见6例ATLS病人均有高血钾， 2例死于高血钾所致心跳骤停。
高磷血症和低钙血症 磷广泛存在于细胞中， 生长旺盛的肿瘤细胞含磷量更高。 Cohen等[3]发现， 化疗后的24～48 h， 大量的肿瘤溶解开始， 尿中的磷酸盐结晶突然升高， 往往达到正常的3倍而使尿液混浊。 化疗后明显的高磷血症均出现在氮质血症病人中， 且与血清肌酐明显相关(r=0.895， P<0.001)。 高磷血症还与大量肿瘤负荷有关， 24个高磷血症病人中有19人LDH水平>1 500 IU/L， 而血磷水平正常的病人中只有4人LDH>1 500 IU/L(P<0.001)。 高磷血症可以导致肾脏磷酸钙盐沉积和低钙血症。 前者被认为是ATLS肾衰的又一原因。 因此通过有效利尿和透析预防和治疗高磷血症是必要的。 过于积极碱化尿液， 可能加速磷酸盐沉积在肾小管。 低钙血症虽然常见， 但相应的心脏和神经肌肉表现却不常见[3]。
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急性肾功能衰竭 ATLS所致急性肾衰一般为暂时性或可逆性的， 一旦代谢紊乱纠正， 肾功能即可恢复正常。 其发生机制如下： ① 急性尿酸性肾病； ② 急性磷酸盐肾病； ③ 急性黄嘌呤肾病， 即别嘌呤醇的应用可能导致大量黄嘌呤产生， 黄嘌呤亦可形成结晶阻塞肾小管， 已有黄嘌呤性肾病在接受化疗的病人中出现的报道[3]； ④ 在某些病例， 肿瘤浸润和输尿管的梗阻是急性肾衰的原因[4]； ⑤ 透析后肾功能的快速恢复， 还提示肾衰的发生可能存在新的病理机制， 一种推测是肿瘤溶解所产生的大量腺苷在肾脏局部释放， 引起血管收缩性肾病是其原因[4]。
与ATLS可能有关的代谢紊乱 笔者所见6例ATLS中， 有3例出现高血糖且超过正常值5～6倍， 其中1例死于继发的高渗昏迷， 这3例均无糖尿病史及家族史， 且均为ALL患者， 文献未见相关报告。 究其原因， 可能与同时合用类固醇激素及左旋门冬酰胺酶有关。 类固醇激素引起糖尿病已是公认的， 而左旋门冬酰胺酶引起血糖升高甚至高渗昏迷亦有报告， 笔者亦见过1例ALL病人， 化疗方案中同时有强的松及左旋门冬酰胺酶， 化疗后出现高渗昏迷而死亡， 但没有ATLS的实验室及临床证据， 说明高血糖并非ATLS引起。 但ATLS是否可以诱发或加重高血糖还需进一步研究。
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临床表现和诊断
ATLS发病较急， 常于初次化疗开始后数小时至数天发生， 一般表现为恶心、 呕吐、 纳差、 嗜睡、 乏力、 大汗、 稀便等， 或原有症状急剧恶化及出现各种代谢紊乱的相应表现如少尿、 无尿、 尿液混浊、 肾绞痛、 关节痛、 抽搐、 心律失常、 心跳骤停等。 ATLS发生时， 可见原发肿瘤迅速消退。
ATLS的诊断目前尚无统一标准， 主要根据血生化指标。 Cohen等[3]提出的诊断标准为： 氮质血症： 血肌酐≥1.6 mg/dl(141.4 μmol/L)； 高尿酸血症： 血尿酸≥8.0 mg/dl(475.9 μmol/L)； 高磷血症： 血磷≥5.5 mg/dl(1.78 mmol/L)； 低钙血症： 血钙≤2 mmol/L； 高钾血症： 血钾≥5.5 mmol/L。 但并未说明满足以上几个条件即可诊断。 笔者在文献和病例观察的基础上认为“高钾血症”应为诊断ATLS的必要条件。
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治 疗
病情监测 每隔3～4 h监测血电解质1次， 心电监测， 如有条件， 病人可转入ICU， 以便于进行血流动力学监测[1]。
各种代谢紊乱的治疗
1. 高尿酸血症： 首先停止进一步抗肿瘤治疗， 然后进行足量的水化和利尿， 控制尿酸的主要手段是大量利尿[3]。 有人认为增加尿量达到病人最大耐受状态是较理想的。 每日尿量应在3 L/m2以上， 可用襻利尿剂。 还有人支持使用渗透性利尿剂。 应用别嘌呤醇是治疗的另一项重要措施， 作为黄嘌呤氧化酶抑制剂， 它可以减少核酸代谢产物向尿酸转化。 应用时， 一定要注意副作用， 如黄嘌呤肾病、 皮疹、 发热及嗜酸细胞增多症等。 一般推荐剂量是起始每日100 mg/m2， 可加至每日500 mg/m2， 如有必要可静脉滴注。 控制酸血症可以持续静滴碳酸氢钠， 使血pH值>7.0， 不要过多用碱导致pH>7.5。 有人建议干脆不用碱化措施[2]， 以免碱性尿增加了磷酸钙沉积的可能性。 还有人建议用间断碱化代替持续碱化[3]。 一旦高尿酸血症恢复， 立即停止碱化治疗[4]。 当有潜在心或肾功能不全需要控制容量的时候， 可以应用碳酸酐酶抑制剂如乙酰唑胺250～500 mg/d静脉注射， 共两天， 既碱化了尿液又有利尿作用[1]。
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2. 高磷血症： 在利尿的基础上应用氢氧化铝凝胶[1]。
3. 高钾血症： 葡萄糖、 胰岛素、 钙剂、 碳酸氢钠和口服降钾树脂[1]。
4. 低钙血症： 静注葡萄糖酸钙或氯化钙[1]。
透析治疗 如果上述措施均无效， 最后的方法是腹膜或血液透析， 血液灌流亦有效。 Cohen等[3]建议的透析指征见表1。
表1 ATLS的透析指征 1. 血钾≥6 mmol/L
2. 血尿酸≥10 mg/dl
3. 血肌酐≥10 mg/dl
, 百拇医药 4. 血磷≥10 mg/dl， 或增长迅速
5. 为减少容量负荷
6. 有症状的低钙血症
摘自Cohen等[3]
并发症的治疗 ATLS病人还要面对其它器官的功能衰竭， 当严重感染、 DIC、 各种治疗技术的并发症同时存在时， 病人是相当危险的。 各器官并发症要及时发现并积极治疗。
预 防
ATLS是非常严重的代谢并发症， 如果发现及时、 治疗得当， 没有继发其它严重的并发症如感染、 DIC等， 代谢紊乱的持续时间常在5～7 d之内， 因为细胞溶解的时间是有限的； 但如果有其它并发症存在， 则相当危险， 故预防是很重要的。 根据肿瘤性质、 范围或有无转移， 可估计其对药物的敏感性和肿瘤的负荷。 血LDH浓度与肿瘤负荷高度相关， 可预示ATLS的发生及程度。
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Hande等[2]认为大多数高危患者通过有效预防是不会发生ATLS的。 预防的措施包括： ① 化疗前手术切除大块肿瘤； ② 小剂量药物行诱导治疗使肿瘤逐渐消退； ③ 肾功能受损者， 慎用经肾脏排泄或有肾毒性的药物； ④ 电解质监测， 每4～6 h 1次； ⑤ 别嘌呤醇每日100～300 mg/m2； ⑥ 增加尿量， 使每日尿量达3 L/m2； ⑦ 应用利尿剂等。 但有时尽管进行了常规预防， 仍然有部分患者发生了ATLS[3，4]。 Aviles等[2]引用文献说明经上述措施后， 仍有42%的患者会出现ATLS的实验室异常， 而6%的患者会有ATLS的临床表现。 虽然对于常规预防的效果仍有争议， 但从理论上讲， 预防应该能减少一部分高危患者的发病。
Aviles等[2]经实验证实在强烈化疗前应用低剂量MTX可以通过降低肿瘤负荷来降低高危病人ATLS的发生率。 这种预防ATLS的方法是否能够推广还有待研究。
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虞积仁(北京医科大学附属第一医院 北京 100034)
参 考 文 献
1，Fleming DR, Doukas MA. Acute tumor lysis syndrome in hematologic malignancies. Leukemia and Lymphoma, 1992, 8:315.
2，Aviles A, Hande KR, Koduri PR, et al. Acute tumor lysis syndrome and alkali therapy. Am J Med, 1995, 98:417.
3，Cohen LF, Balow JE, Magrath IT, et al. Acute tumor lysis syndrome: a review of 37 patients with Burkitt's lymphoma. Am J Med, 1980, 68:486.
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4，Stapleton FB, Strother DR, Roy S3d, et al. Acute renal failure at onset of therapy for advanced stage Burkitt lymphoma and B cell acute lymphoblastic lymphoma. Pediatrics, 1988, 82:863.
5，Boccia RV, Longo DL, Lieber ML, et al. Multiple recurrences of acute tumor lysis syndrome in an indolent non-Hodgkins lymphomas. Cancer, 1985, 56:2295.
6，McCroskey RD, Mosher DF, Spencer CE, et al. Acute tumor lysis syndrome and treatment response in patients treated for refractory chronic lymphocytic leukemia with short-course, highdose cytosine Arabinoside, Cisplatin, and Etoposide. Cancer, 1990, 66:246.
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7，Andrzej MJ, James DH. Acute spontaneous tumor lysis syndrome. Am J Hematol, 1994, 47:129.
8，Smith RE, Stoiber TR. Acute tumor lysis syndrome in prolymphocytic leukemia. Am J Med, 1990, 88:547.
9，Sparano J, Ramirez M, Wiernik PH. Increasing recognition of corticosteroid-induced tumor lysis syndrome in non-Hodgkin's lymphoma. Cancer, 1990, 65:1072.
10，Smith T. Tumor lysis syndrome after steroid therapy for anaphylaxis. South Med J, 1988, 81:415.
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11，Dhingra K, Newcom S. Acute tumor lysis syndrome in non-Hodgkin lymphoma induced by dexamethasone. Am J Hematol, 1988, 29:115.
12，Benekli M, Gullu IH, Saxas MC, et al. Acute tumor lysis syndrome following intrathecal Methotrexate. Leukemia and Lymphoma, 1996, 22;361.
13，Cech P, Block JB, Cone LA, et al. Tumor lysis syndrome after tamoxifen flare. New Engl J Med, 1986, 315:263.
14，Fer MF, Bottin DB, Sherwin SA. Atypical tumor lysis syndrome in a patient with T-cell lymphoma treated with recombinant leukocyte interferon. Am J Med, 1984, 77:953.
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15，Fleming DR, Henslee-Downey J, Coffey C. Radiation induced tumor lysis syndrome in the bone marow transplantation setting. Bone Marrow Transplantation, 1991, 8:235.
16，Tani A, Tatsumi E, Nakamura F, et al. Sensitivity to dexamethasone and absence of bcl-2 protein in Burkitt's lymphoma cell line(Black 93) derived from a patient with acute tumor lysis syndrome: comparative study with other BL and non-BL line. Leukemia, 1996, 10:1592.
(1999-06-14收稿), 百拇医药
单位：王文生(北京医科大学附属第一医院 北京 100034)
关键词：
内科急危重症杂志000121 虞积仁审校
急性肿溶解综合征(acute tumor lysis syndrome， ATLS)是肿瘤治疗过程中最紧急的并发症， 由于肿瘤细胞的大量溶解破坏， 细胞内物质的快速释放， 超过了肝脏代谢和肾脏排泄的能力， 使代谢产物蓄积而引起高尿酸血症、 高钾血症、 高磷血症、 低钙血症、 代谢性酸中毒等一系列代谢紊乱， 进而导致严重的心律失常或急性肾功能衰竭而危及生命。 它往往发生在负荷过大、 增殖迅速、 对化疗高度敏感的肿瘤。 虽然是一种致命的并发症， 但当人们意识到它发生的危险时， 其治疗和预防又是相对容易的。 因此， 通过研究其发病机理和病理生理学特征以找到其发生的危险信号， 并制定出预防和治疗原则是非常重要的。
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发病特点
Virchow[1]于1859年首次发现在急性淋巴细胞白血病病人中， 因细胞破坏增多而导致的高尿酸血症。 近25年来， 随着治疗手段特别是化疗的发展， ATLS也倍受关注。 笔者结合文献归纳ATLS的发病特点如下：
1. ATLS一般出现在生长指数高的肿瘤， 最多见于进展迅速的恶性淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病。 在3组较大规模的Burkitt淋巴瘤和淋巴母细胞淋巴瘤病人的调查中发现， ATLS的发生率是13%～25%[2]。 Cohen等[3]报告Burkitt淋巴瘤ATLS的发生率是6/37。 Stapleton等[4]报告40例Burkitt淋巴瘤和B细胞急性白血病儿童在化疗后有10例发生了ATLS。
2. ATLS的发生与肿瘤负荷有关， 文献报告恶性淋巴瘤发生ATLS者均为Ⅲ～Ⅳ期病人[3]， 可能的危险因素还有[2，3，5]： ① 肿瘤直径8～10 cm以上； ② LDH>1 500 IU/L； ③ 血清β2-微球蛋白含量升高。
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3. ATLS的发生与肿瘤对治疗的敏感性有关， 一般来说， 生长迅速的肿瘤对化疗是较为敏感的， 而随着治疗方案的不断涌现， 某些进展缓慢的肿瘤亦出现了ATLS， 如McCroskey等[6]报告过4例难治性慢性淋巴细胞白血病病人在用短疗程、 大剂量Ara-C、 顺铂及Vp16(ACE)方案后出现了ATLS。
4. ATLS最常见于联合化疗后， 也可出现在单一细胞毒药物如Amsacrine、 高三尖杉酯碱、 Vp16等治疗后， 甚至单一激素治疗后[7，8～11]。 笔者亲见1例T免疫母细胞型淋巴瘤患者仅用强的松80 mg后即出现严重的ATLS。 诱导ATLS出现的化疗也不限于静脉用药， 有鞘注MTX引发ATLS的报告[12]。
5. ATLS可以出现在其它类型的治疗如放射治疗、 生物反应调节剂(如干扰素、 细胞因子)治疗中[13，14]， 甚至可以出现在骨髓移植中[15]。
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6. ATLS可以出现在任何一种负荷巨大、 对治疗敏感的肿瘤中， 血液系统不仅限于淋巴组织恶性病， 已有慢性髓性白血病发生ATLS的报告。 实体瘤发生ATLS的报告也越来越多， 其中包括转移性乳癌、 精原细胞癌、 小细胞肺癌、 转移性成神经管细胞瘤、 Merkel's细胞癌等[1]。
7. 可见到因肿瘤自发溶解而引起的ATLS。 Cohen等[3]在46例Burkitt淋巴瘤病人中发现化疗前就存在高尿酸血症的有15例， 其中数例存在氮质血症。 Andrzej等[7]报告了1例急性淋巴细胞白血病在未用任何细胞毒药物情况下出现了典型的ATLS 。 笔者[12]的6例ATLS病人中， 2例在化疗前就存在高血钾， 其中1例同时有血尿酸、 肌酐和尿素氮升高。
8. 免疫表型及分子生物学特征与ATLS的关系。 有人通过动物实验发现B细胞和活化的T细胞肿瘤更易发生ATLS[1]。 Tani等[16]从一名发生ATLS的EBV(-)Burkitt淋巴瘤病人培养出一个Burkitt淋巴瘤细胞系(Black 93)， 通过体外实验检测地塞米松对该细胞系及其它细胞系(包括另外的EBV(-)或EBV(+)的Burkitt淋巴瘤细胞系、 前B细胞急性白血病细胞系、 滤泡性淋巴瘤细胞系及EBV(+)的正常B细胞来源的淋巴母细胞系)的抑制作用以及Bcl-2蛋白在这些细胞系的表达。 结果显示Black 93细胞系和另2个Burkitt淋巴瘤细胞系、 2个前B细胞急性白血病细胞系及2个滤泡性淋巴瘤细胞系均出现了最明显的生长抑制， 而其它细胞系不够敏感甚至耐药。 而且发现， 在所有Burkitt淋巴瘤细胞系中， 对地塞米松最敏感的细胞系缺乏Bcl-2表达， 而对地塞米松耐药的细胞系则一定表达Bcl-2。 缺乏Bcl-2的表达是一些Burkitt淋巴瘤细胞的特点， 这也许是为什么某些Burkitt淋巴瘤对细胞毒药或激素总是相当敏感， 甚至出现ATLS的原因。
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病理生理特点
高尿酸血症 尿酸是人体嘌呤核苷酸代谢的终末产物。 如果在短期内肿瘤细胞大量溶解， 释放出的嘌呤核苷酸经代谢产生的尿酸就会超过肾脏的排泄能力， 而引起血中尿酸浓度升高。 尿酸在酸性环境中可形成尿酸结晶， 进而导致急性尿酸性肾病， 后者是ATLS发生肾功能不全的最常见原因[3，4]。
高钾血症 ATLS产生高钾血症的原因有： ① 肿瘤细胞快速破坏， 释放细胞内钾； ② 代谢性酸中毒致细胞内钾转移至细胞外； ③ 急性肾衰。 高钾血症常引发各种心律失常甚至心跳骤停。 笔者所见6例ATLS病人均有高血钾， 2例死于高血钾所致心跳骤停。
高磷血症和低钙血症 磷广泛存在于细胞中， 生长旺盛的肿瘤细胞含磷量更高。 Cohen等[3]发现， 化疗后的24～48 h， 大量的肿瘤溶解开始， 尿中的磷酸盐结晶突然升高， 往往达到正常的3倍而使尿液混浊。 化疗后明显的高磷血症均出现在氮质血症病人中， 且与血清肌酐明显相关(r=0.895， P<0.001)。 高磷血症还与大量肿瘤负荷有关， 24个高磷血症病人中有19人LDH水平>1 500 IU/L， 而血磷水平正常的病人中只有4人LDH>1 500 IU/L(P<0.001)。 高磷血症可以导致肾脏磷酸钙盐沉积和低钙血症。 前者被认为是ATLS肾衰的又一原因。 因此通过有效利尿和透析预防和治疗高磷血症是必要的。 过于积极碱化尿液， 可能加速磷酸盐沉积在肾小管。 低钙血症虽然常见， 但相应的心脏和神经肌肉表现却不常见[3]。
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急性肾功能衰竭 ATLS所致急性肾衰一般为暂时性或可逆性的， 一旦代谢紊乱纠正， 肾功能即可恢复正常。 其发生机制如下： ① 急性尿酸性肾病； ② 急性磷酸盐肾病； ③ 急性黄嘌呤肾病， 即别嘌呤醇的应用可能导致大量黄嘌呤产生， 黄嘌呤亦可形成结晶阻塞肾小管， 已有黄嘌呤性肾病在接受化疗的病人中出现的报道[3]； ④ 在某些病例， 肿瘤浸润和输尿管的梗阻是急性肾衰的原因[4]； ⑤ 透析后肾功能的快速恢复， 还提示肾衰的发生可能存在新的病理机制， 一种推测是肿瘤溶解所产生的大量腺苷在肾脏局部释放， 引起血管收缩性肾病是其原因[4]。
与ATLS可能有关的代谢紊乱 笔者所见6例ATLS中， 有3例出现高血糖且超过正常值5～6倍， 其中1例死于继发的高渗昏迷， 这3例均无糖尿病史及家族史， 且均为ALL患者， 文献未见相关报告。 究其原因， 可能与同时合用类固醇激素及左旋门冬酰胺酶有关。 类固醇激素引起糖尿病已是公认的， 而左旋门冬酰胺酶引起血糖升高甚至高渗昏迷亦有报告， 笔者亦见过1例ALL病人， 化疗方案中同时有强的松及左旋门冬酰胺酶， 化疗后出现高渗昏迷而死亡， 但没有ATLS的实验室及临床证据， 说明高血糖并非ATLS引起。 但ATLS是否可以诱发或加重高血糖还需进一步研究。
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临床表现和诊断
ATLS发病较急， 常于初次化疗开始后数小时至数天发生， 一般表现为恶心、 呕吐、 纳差、 嗜睡、 乏力、 大汗、 稀便等， 或原有症状急剧恶化及出现各种代谢紊乱的相应表现如少尿、 无尿、 尿液混浊、 肾绞痛、 关节痛、 抽搐、 心律失常、 心跳骤停等。 ATLS发生时， 可见原发肿瘤迅速消退。
ATLS的诊断目前尚无统一标准， 主要根据血生化指标。 Cohen等[3]提出的诊断标准为： 氮质血症： 血肌酐≥1.6 mg/dl(141.4 μmol/L)； 高尿酸血症： 血尿酸≥8.0 mg/dl(475.9 μmol/L)； 高磷血症： 血磷≥5.5 mg/dl(1.78 mmol/L)； 低钙血症： 血钙≤2 mmol/L； 高钾血症： 血钾≥5.5 mmol/L。 但并未说明满足以上几个条件即可诊断。 笔者在文献和病例观察的基础上认为“高钾血症”应为诊断ATLS的必要条件。
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治 疗
病情监测 每隔3～4 h监测血电解质1次， 心电监测， 如有条件， 病人可转入ICU， 以便于进行血流动力学监测[1]。
各种代谢紊乱的治疗
1. 高尿酸血症： 首先停止进一步抗肿瘤治疗， 然后进行足量的水化和利尿， 控制尿酸的主要手段是大量利尿[3]。 有人认为增加尿量达到病人最大耐受状态是较理想的。 每日尿量应在3 L/m2以上， 可用襻利尿剂。 还有人支持使用渗透性利尿剂。 应用别嘌呤醇是治疗的另一项重要措施， 作为黄嘌呤氧化酶抑制剂， 它可以减少核酸代谢产物向尿酸转化。 应用时， 一定要注意副作用， 如黄嘌呤肾病、 皮疹、 发热及嗜酸细胞增多症等。 一般推荐剂量是起始每日100 mg/m2， 可加至每日500 mg/m2， 如有必要可静脉滴注。 控制酸血症可以持续静滴碳酸氢钠， 使血pH值>7.0， 不要过多用碱导致pH>7.5。 有人建议干脆不用碱化措施[2]， 以免碱性尿增加了磷酸钙沉积的可能性。 还有人建议用间断碱化代替持续碱化[3]。 一旦高尿酸血症恢复， 立即停止碱化治疗[4]。 当有潜在心或肾功能不全需要控制容量的时候， 可以应用碳酸酐酶抑制剂如乙酰唑胺250～500 mg/d静脉注射， 共两天， 既碱化了尿液又有利尿作用[1]。
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2. 高磷血症： 在利尿的基础上应用氢氧化铝凝胶[1]。
3. 高钾血症： 葡萄糖、 胰岛素、 钙剂、 碳酸氢钠和口服降钾树脂[1]。
4. 低钙血症： 静注葡萄糖酸钙或氯化钙[1]。
透析治疗 如果上述措施均无效， 最后的方法是腹膜或血液透析， 血液灌流亦有效。 Cohen等[3]建议的透析指征见表1。
表1 ATLS的透析指征 1. 血钾≥6 mmol/L
2. 血尿酸≥10 mg/dl
3. 血肌酐≥10 mg/dl
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5. 为减少容量负荷
6. 有症状的低钙血症
摘自Cohen等[3]
并发症的治疗 ATLS病人还要面对其它器官的功能衰竭， 当严重感染、 DIC、 各种治疗技术的并发症同时存在时， 病人是相当危险的。 各器官并发症要及时发现并积极治疗。
预 防
ATLS是非常严重的代谢并发症， 如果发现及时、 治疗得当， 没有继发其它严重的并发症如感染、 DIC等， 代谢紊乱的持续时间常在5～7 d之内， 因为细胞溶解的时间是有限的； 但如果有其它并发症存在， 则相当危险， 故预防是很重要的。 根据肿瘤性质、 范围或有无转移， 可估计其对药物的敏感性和肿瘤的负荷。 血LDH浓度与肿瘤负荷高度相关， 可预示ATLS的发生及程度。
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Hande等[2]认为大多数高危患者通过有效预防是不会发生ATLS的。 预防的措施包括： ① 化疗前手术切除大块肿瘤； ② 小剂量药物行诱导治疗使肿瘤逐渐消退； ③ 肾功能受损者， 慎用经肾脏排泄或有肾毒性的药物； ④ 电解质监测， 每4～6 h 1次； ⑤ 别嘌呤醇每日100～300 mg/m2； ⑥ 增加尿量， 使每日尿量达3 L/m2； ⑦ 应用利尿剂等。 但有时尽管进行了常规预防， 仍然有部分患者发生了ATLS[3，4]。 Aviles等[2]引用文献说明经上述措施后， 仍有42%的患者会出现ATLS的实验室异常， 而6%的患者会有ATLS的临床表现。 虽然对于常规预防的效果仍有争议， 但从理论上讲， 预防应该能减少一部分高危患者的发病。
Aviles等[2]经实验证实在强烈化疗前应用低剂量MTX可以通过降低肿瘤负荷来降低高危病人ATLS的发生率。 这种预防ATLS的方法是否能够推广还有待研究。
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虞积仁(北京医科大学附属第一医院 北京 100034)
参 考 文 献
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(1999-06-14收稿), 百拇医药