关于骨髓增生异常综合征的诊断和治疗
作者：邵宗鸿
单位：邵宗鸿(中国医学科学院中国协和医科大学血液病医院 天津 300020)
关键词：
内科急危重症杂志000101
如何准确诊断、有效治疗骨髓增生异常综合征(MDS)？这是目前内外临床血液学工作者倍加关注的两大难题。解决这两大难题，不仅有益于MDS本身，也有益于白血病的防治，有益于提高临床上易与MDS混淆的疾病(如再生障碍性贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿症和埃文斯综合征(Evans syndrome)等的鉴别诊断和治疗水平。
要正确诊治MDS，首先应对MDS的本质统一认识。近二十余年的研究表明：MDS是一类造血干/祖细胞病，最基本的病理改变是良性多克隆造血逐步间变向恶性单克隆造血发展，最后至急性白血病；在逐步间变的过程中，造血细胞可有功能异常(如无效造血)、形态异常(病态造血)、成分(酶、抗原、受体、铁颗粒等)异常和量的改变(一系、两系或全血细胞减少、单核细胞增多)等；由于不同病例骨髓中良性、间变和恶性造血克隆的数量比例不同，造血细胞的异常程度和表现也不同(如有的MDS可有病态造血，有的可无病态造血)，再加上不同病例所受危险因子的打击不同、本身免疫状态及所受医疗照顾的差异，临床上可进展为MDS不同的型(期)或急性白血病，也可未及“白变”(白血病变)就缓解或死亡。基于上述认识，围绕MDS的一些概念也应澄清：“白前”是“白变”的MDS(或间变克隆受到“二次打击”后趋向白变的MDS)，PRE-MDS(NOT YET MDS)是无病态造血但有克隆异常的MDS，难治性贫血伴有环形铁粒幼细胞增多(RAS)(非维生素B6依赖型)和慢性粒、单核细胞白血病(CMML)是分别合并了环形铁粒幼细胞增多的难治性贫血(refractory anemia，RA)和单核细胞增多的伴原始细胞增多的难治性贫血(RAEB)的MDS，低增生型MDS无非是MDS骨髓增生度低下，儿童急性淋巴细胞白血病前期当属特殊MDS。总之，目前临床上MDS不同型别和称谓主要源于不同病例细胞形态学和临床过程的差异，其最本质的异常是相同的，即趋向恶性的异常克隆造血。
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准确诊断MDS的关键是寻找能灵敏、特异地反映异常克隆造血的指标。应承认，细胞形态学异常——“病态造血”的确是一个与MDS异常克隆造血密切相关的指标，回顾分析显示“白变”的MDS(白前)多数有病态造血，按有无病态造血诊断的MDS，10%～60%有“白变”，这也就是FAB标准(主要依据病态造血)何以在国际上广泛沿用至今的原因。但是，也应该客观地看到病态造血作为诊断MDS的主要指标有它“致命”的不足：①重复性差。这是细胞形态学指标的通“病”，即A专家定的“病态造血”可能未被B专家发现甚或被B专家否了，这在FAB专家组定白血病标准时已验证过；②特异性差。一些非MDS的血细胞减少症(如阵发性睡眠性血红蛋白尿症、巨幼细胞性贫血的埃文斯综合征等)也可能出现骨髓病态造血，这会导致误诊，有人报道某些“RA十余年甚至数十年迁延不愈也不白变”就不能排除误诊的可能；③灵敏度不够。何以有“PRE-MDS”？就是因为这些MDS无病态造血，无病态造血的MDS不仅易被漏诊且极易被误诊为其它病，不是有些个案报道“再生障碍性贫血转化成急性白血病”吗？这些“再障”很可能就是无病态造血而被漏诊的MDS。鉴于上述，应视MDS为临床诊断(包含形态学)， 而非形态学诊断(这是不同于白血病的)； 应视病态造血为诊断MDS的重要指标，但不是唯一指标(即不能单凭有无病态造血而对MDS肯定或否定)；应对FAB标准的病态造血项目加以甄别，如强调骨髓淋巴样巨核细胞、微巨核细胞、原始粒(或原、幼单核)细胞及环形铁粒幼细胞增多、棒状(Auer)小体出现及周围血出现幼稚(特别是原始)粒细胞或单核细胞增多对诊断MDS的意义，骨髓增生度不应放入MDS诊断标准，以免人为地制造“特殊类型”的低增生“MDS”。染色体核型异常，特别是典型核型(5，7，8，9，11，13，21，22，3号染色体)和复杂(2个以上)核型异常、某些癌基因(如RAS)突变或/和重排、X性联片段长度单态性是目前被认为能较好反映单克隆(甚至有人认为是恶性克隆)造血的指标；早期髓系细胞相关抗原(CD13，CD33，CD34)增多、近成熟或成熟期髓系细胞相关抗原(CD15)减少与细胞周期指标异常(如SCD阴性、FACS检测G0期细胞增多)和体外造血干/祖细胞集落培养“流产”、“钝挫”、簇丛多于集落等也能较灵敏地提示MDS异常造血克隆的存在。另外，为慎重起见，还应尽可能做一些排除性的检查和治疗，排除其它有可能与MDS混淆的疾病。总之，MDS诊断应坚持“宁严勿滥”原则，以细胞形态学为基础，细胞遗传学/细胞生物学/分子生物学/免疫学指标为辅助，结合排除检查甚至试验性治疗，方可确定MDS异常造血克隆的存在，继之按FAB标准确定MDS亚型。应该说，这样诊断MDS是对患者、对科学负责，为“普及”而“迁就”，进而降低了诊断标准要求是不妥的。
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MDS治疗已经过20余年的探索，实践表明：促造血、促分化(包括非细胞毒性和细胞毒性促分化药物)、抗凋亡、小剂量化疗、生物治疗(干扰素、IL-2等)均无明显疗效；唯强烈化疗(IC)和干细胞移植可缓解半数左右患者。干细胞移植主要适用于年轻且有合适供体者，花费较大，移植相关死亡率高，但有效者可获长期生存；近年国际上盛行“微移植”，即以抑制受体免疫使供体干细胞得以存活(起支持作用)为预处理目的，预处理并不根除受体髓系(NON-MYELOIDABLATIVE)，故移植相关死亡明显减少，有人建议对MDS施用“微移植”。IC主要用于高危组MDS， 即伴原始细胞增多的难治性贫血(RAEB)和转变中的RAEB(RAEBT)，也有人用于诊断可靠的低危组(RA，RAS)；IC的主要原理是利用MDS异常克隆与正常克隆化疗后恢复速度不同(正常克隆恢复快)，循环几个疗程IC，达到最大限度地杀灭异常克隆，扶助正常克隆，恢复造血的目的；IC方案同AML，停化疗后24h可加用G-CSF或GM-CSF，以帮助正常克隆尽快恢复、缩短粒细胞缺乏期， 减少并发症；MDS接受IC后骨髓抑制一般较AML长，可达6周左右，切勿过急给予下一疗程IC(欲速不达、增加IC相关死亡)；IC后完全缓解(CR)的MDS可按CR后AML同样处理，或巩固维持或干细胞移植(异体或自体)。近年有人报道抗胸腺细胞球蛋白/抗淋巴细胞球蛋白(ATG/ALG)、环胞素(CSA)治疗MDS有效，且认为免疫异常可能与MDS有因果关系，对此“新发现”应审慎待之，原因有三：①至今为止，临床及实验室证据表明ATG/ALG和CSA的主要作用依然是抑制T淋巴细胞(并无抗突变、抗间变和抗癌变作用)，而T淋巴细胞恰巧是机体抗突变、抗癌变的主要成分，抑制了抗癌变的成分却能防癌变在道理上是说不通的；②免疫异常有两类：一是免疫功能低下，如SCID小鼠、AIDS、低丙种球蛋白血症等，这可能与肿瘤有关；二是免疫功能亢进。“亢进”与“低下”虽都属“异常”，却是完全相反的病，这就是人们通常将肿瘤细胞接种到SCID小鼠(可以生长)而不接种到SLE小鼠(不可以生长)之缘由；③ATG/ALG或CSA治疗有效的“MDS”应注意是否T细胞功能亢进的自身免疫性疾病，至少是一类不能与一般MDS同日而语的疾病。
简而言之，MDS是一种异常克隆性造血系统疾病，诊断该病应以细胞形态学为基础并结合细胞遗传学、细胞生物学、分子生物学、免疫学和排除检查，目前以化疗和干细胞移植为治疗该病的较理想手段。该病诊断治疗上的进展还有待于对良、恶性造血调控研究的突破。
(1999-11-08收稿), http://www.100md.com
单位：邵宗鸿(中国医学科学院中国协和医科大学血液病医院 天津 300020)
关键词：
内科急危重症杂志000101
如何准确诊断、有效治疗骨髓增生异常综合征(MDS)？这是目前内外临床血液学工作者倍加关注的两大难题。解决这两大难题，不仅有益于MDS本身，也有益于白血病的防治，有益于提高临床上易与MDS混淆的疾病(如再生障碍性贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿症和埃文斯综合征(Evans syndrome)等的鉴别诊断和治疗水平。
要正确诊治MDS，首先应对MDS的本质统一认识。近二十余年的研究表明：MDS是一类造血干/祖细胞病，最基本的病理改变是良性多克隆造血逐步间变向恶性单克隆造血发展，最后至急性白血病；在逐步间变的过程中，造血细胞可有功能异常(如无效造血)、形态异常(病态造血)、成分(酶、抗原、受体、铁颗粒等)异常和量的改变(一系、两系或全血细胞减少、单核细胞增多)等；由于不同病例骨髓中良性、间变和恶性造血克隆的数量比例不同，造血细胞的异常程度和表现也不同(如有的MDS可有病态造血，有的可无病态造血)，再加上不同病例所受危险因子的打击不同、本身免疫状态及所受医疗照顾的差异，临床上可进展为MDS不同的型(期)或急性白血病，也可未及“白变”(白血病变)就缓解或死亡。基于上述认识，围绕MDS的一些概念也应澄清：“白前”是“白变”的MDS(或间变克隆受到“二次打击”后趋向白变的MDS)，PRE-MDS(NOT YET MDS)是无病态造血但有克隆异常的MDS，难治性贫血伴有环形铁粒幼细胞增多(RAS)(非维生素B6依赖型)和慢性粒、单核细胞白血病(CMML)是分别合并了环形铁粒幼细胞增多的难治性贫血(refractory anemia，RA)和单核细胞增多的伴原始细胞增多的难治性贫血(RAEB)的MDS，低增生型MDS无非是MDS骨髓增生度低下，儿童急性淋巴细胞白血病前期当属特殊MDS。总之，目前临床上MDS不同型别和称谓主要源于不同病例细胞形态学和临床过程的差异，其最本质的异常是相同的，即趋向恶性的异常克隆造血。
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准确诊断MDS的关键是寻找能灵敏、特异地反映异常克隆造血的指标。应承认，细胞形态学异常——“病态造血”的确是一个与MDS异常克隆造血密切相关的指标，回顾分析显示“白变”的MDS(白前)多数有病态造血，按有无病态造血诊断的MDS，10%～60%有“白变”，这也就是FAB标准(主要依据病态造血)何以在国际上广泛沿用至今的原因。但是，也应该客观地看到病态造血作为诊断MDS的主要指标有它“致命”的不足：①重复性差。这是细胞形态学指标的通“病”，即A专家定的“病态造血”可能未被B专家发现甚或被B专家否了，这在FAB专家组定白血病标准时已验证过；②特异性差。一些非MDS的血细胞减少症(如阵发性睡眠性血红蛋白尿症、巨幼细胞性贫血的埃文斯综合征等)也可能出现骨髓病态造血，这会导致误诊，有人报道某些“RA十余年甚至数十年迁延不愈也不白变”就不能排除误诊的可能；③灵敏度不够。何以有“PRE-MDS”？就是因为这些MDS无病态造血，无病态造血的MDS不仅易被漏诊且极易被误诊为其它病，不是有些个案报道“再生障碍性贫血转化成急性白血病”吗？这些“再障”很可能就是无病态造血而被漏诊的MDS。鉴于上述，应视MDS为临床诊断(包含形态学)， 而非形态学诊断(这是不同于白血病的)； 应视病态造血为诊断MDS的重要指标，但不是唯一指标(即不能单凭有无病态造血而对MDS肯定或否定)；应对FAB标准的病态造血项目加以甄别，如强调骨髓淋巴样巨核细胞、微巨核细胞、原始粒(或原、幼单核)细胞及环形铁粒幼细胞增多、棒状(Auer)小体出现及周围血出现幼稚(特别是原始)粒细胞或单核细胞增多对诊断MDS的意义，骨髓增生度不应放入MDS诊断标准，以免人为地制造“特殊类型”的低增生“MDS”。染色体核型异常，特别是典型核型(5，7，8，9，11，13，21，22，3号染色体)和复杂(2个以上)核型异常、某些癌基因(如RAS)突变或/和重排、X性联片段长度单态性是目前被认为能较好反映单克隆(甚至有人认为是恶性克隆)造血的指标；早期髓系细胞相关抗原(CD13，CD33，CD34)增多、近成熟或成熟期髓系细胞相关抗原(CD15)减少与细胞周期指标异常(如SCD阴性、FACS检测G0期细胞增多)和体外造血干/祖细胞集落培养“流产”、“钝挫”、簇丛多于集落等也能较灵敏地提示MDS异常造血克隆的存在。另外，为慎重起见，还应尽可能做一些排除性的检查和治疗，排除其它有可能与MDS混淆的疾病。总之，MDS诊断应坚持“宁严勿滥”原则，以细胞形态学为基础，细胞遗传学/细胞生物学/分子生物学/免疫学指标为辅助，结合排除检查甚至试验性治疗，方可确定MDS异常造血克隆的存在，继之按FAB标准确定MDS亚型。应该说，这样诊断MDS是对患者、对科学负责，为“普及”而“迁就”，进而降低了诊断标准要求是不妥的。
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MDS治疗已经过20余年的探索，实践表明：促造血、促分化(包括非细胞毒性和细胞毒性促分化药物)、抗凋亡、小剂量化疗、生物治疗(干扰素、IL-2等)均无明显疗效；唯强烈化疗(IC)和干细胞移植可缓解半数左右患者。干细胞移植主要适用于年轻且有合适供体者，花费较大，移植相关死亡率高，但有效者可获长期生存；近年国际上盛行“微移植”，即以抑制受体免疫使供体干细胞得以存活(起支持作用)为预处理目的，预处理并不根除受体髓系(NON-MYELOIDABLATIVE)，故移植相关死亡明显减少，有人建议对MDS施用“微移植”。IC主要用于高危组MDS， 即伴原始细胞增多的难治性贫血(RAEB)和转变中的RAEB(RAEBT)，也有人用于诊断可靠的低危组(RA，RAS)；IC的主要原理是利用MDS异常克隆与正常克隆化疗后恢复速度不同(正常克隆恢复快)，循环几个疗程IC，达到最大限度地杀灭异常克隆，扶助正常克隆，恢复造血的目的；IC方案同AML，停化疗后24h可加用G-CSF或GM-CSF，以帮助正常克隆尽快恢复、缩短粒细胞缺乏期， 减少并发症；MDS接受IC后骨髓抑制一般较AML长，可达6周左右，切勿过急给予下一疗程IC(欲速不达、增加IC相关死亡)；IC后完全缓解(CR)的MDS可按CR后AML同样处理，或巩固维持或干细胞移植(异体或自体)。近年有人报道抗胸腺细胞球蛋白/抗淋巴细胞球蛋白(ATG/ALG)、环胞素(CSA)治疗MDS有效，且认为免疫异常可能与MDS有因果关系，对此“新发现”应审慎待之，原因有三：①至今为止，临床及实验室证据表明ATG/ALG和CSA的主要作用依然是抑制T淋巴细胞(并无抗突变、抗间变和抗癌变作用)，而T淋巴细胞恰巧是机体抗突变、抗癌变的主要成分，抑制了抗癌变的成分却能防癌变在道理上是说不通的；②免疫异常有两类：一是免疫功能低下，如SCID小鼠、AIDS、低丙种球蛋白血症等，这可能与肿瘤有关；二是免疫功能亢进。“亢进”与“低下”虽都属“异常”，却是完全相反的病，这就是人们通常将肿瘤细胞接种到SCID小鼠(可以生长)而不接种到SLE小鼠(不可以生长)之缘由；③ATG/ALG或CSA治疗有效的“MDS”应注意是否T细胞功能亢进的自身免疫性疾病，至少是一类不能与一般MDS同日而语的疾病。
简而言之，MDS是一种异常克隆性造血系统疾病，诊断该病应以细胞形态学为基础并结合细胞遗传学、细胞生物学、分子生物学、免疫学和排除检查，目前以化疗和干细胞移植为治疗该病的较理想手段。该病诊断治疗上的进展还有待于对良、恶性造血调控研究的突破。
(1999-11-08收稿), http://www.100md.com