非血友病患者获得性FⅧ抑制物的临床研究
作者：徐修才 周志中 吴竞生 李向培 历晓梅 吴树农 蔡晓燕 谭敏
单位：徐修才(安徽省省立医院 合肥 230001)；周志中(安徽省省立医院 合肥 230001)；吴竞生(安徽省省立医院 合肥 230001)；李向培(安徽省省立医院 合肥 230001)；历晓梅(安徽省省立医院 合肥 230001)；吴树农(安徽省省立医院 合肥 230001)；蔡晓燕(安徽省省立医院 合肥 230001)；谭敏(安徽省省立医院 合肥 230001)
关键词：
内科急危重症杂志000103 报告获得性FⅧ抑制物7例，其中3例伴不同程度的出血，3例伴不同部位的血栓形成。探讨了非血友病A患者中的FⅧ抑制物的产生机制以及其它相关实验指标的变化；并就其与临床表现的关系进行了初步研究。
关键词 获得性FⅧ抑制物 出血 血栓
, http://www.100md.com
凝血因子Ⅷ抑制物(factor Ⅷinhibitor)是一种可以抑制或灭活因子Ⅷ促凝活性(FⅧ：C )的抗体，常出现于血友病A患者中。非血友病患者中产生FⅧ抗体较罕见，其发病率约为1/10万。国外统计有300多例报道，国内报道较少。本文对我院新近发现的7例获得性FⅧ抑制物阳性者的诊断体会报告如下。
病例与方法
病例 所有病例既往无明显出血病史和类似疾病的家族史。其中女性5例，男性2例，平均年龄40岁，60岁以上2例。其中3例(例5～7)有明显的出血症状；另外4例无明显的出血症状，3例有血栓形成(例1～3)。
实验室检查
1.筛选实验：①出血时间(BT，IVY法)、血小板计数、血小板粘附和聚集功能、凝血像检查均按常规方法测定；②抑制物筛选实验用KPTT法，以血浆和患者血浆1∶1混合，测定其KPTT值，37 ℃水浴2 h，再次测定KPTT，比较二者，延长者作抑制物滴度分析；③FⅧ：C采用一期法，VWF：Ag测定采用ELISA法(福建太阳公司提供)；④抗心磷脂抗体(ACA-IgG，IgA，IgM)测定采用ELISA法：狼疮抗凝物(LA)定性实验采用PTT-LA法(试剂由法国Stago公司提供)，活化蛋白C抵抗性(APCR)用APC比率表示[APC ratio=(KPTT+APC)/(KPTT-APC)]，正常人≥2.0，小于2.0为阳性。
, 百拇医药
2.确诊和鉴别实验：抑制物含量采用Bethesda法，本法是将患者血浆作不同比例的稀释，与标准正常血浆相混合，37 ℃水浴2 h，测定各混合血浆中所剩余因子Ⅷ的活性。以剩余因子Ⅷ：C活性达正常血浆因子Ⅷ：C活性的50%时，则患者血浆稀释倍数的倒数为患者血浆中所含抗体滴度的Bethesda单位(BU)。
结 果
实验室检查结果见表1。 所有病例出血时间、血小板计数、血小板粘附和聚集功能正常。KPTT则均显著延长。FⅧ：C水平均明显减低。FⅧ抑制物筛选均显示阳性，其抗体滴度从2～15 BU不等，平均为8.27 BU。7例患者中有4例LA和APC-R阳性，1例抗心磷脂抗体(aCL)阳性。
讨 论
FⅧ抑制物在血友病A中的阳性率大约为15%～35%[1]。一般在输注因子FⅧ制剂之后产生。非血友病情况下出现FⅧ抑制物的情况少见，50%的患者不伴有相关疾病，属自发性，多数发生在70岁以上老年人，其它可伴发于系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、药物反应(如青霉素)、分娩后、哮喘、肠道炎症、多形红斑等[2]。本组研究中，例5和例6发病原因不明；其它病例都伴有相关性疾病，患者的FⅧ抑制物的产生可能与其机体的自身免疫紊乱状况有关。
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表1 获得性FⅧ抑制物阳性患者的实验室检测结果 病例
性别
年龄
诊断
临床表现
出血时间
(min)
KPTT
(s)
Ⅷ∶C
(%)
FⅧ抑制
物(BU)
, 百拇医药
VWF：Ag
(%)
LA
aCL
APCR
1
男
28
SLE
双下肢静脉血栓
5.0
54.3
3.9
, http://www.100md.com
6.8
95
+
-
+
2
女
32
SLE
双下肢静脉血栓
4.0
55.9
23.4
, http://www.100md.com 2.0
110
+
IgM
+
3
女
29
习惯性流产
胎盘微静脉血栓
4.3
95.9
14.7
, 百拇医药 3.2
89
+
-
+
4
女
32
习惯性流产
脑病
5.0
105.0
2.5
12.0
, 百拇医药
103
+
-
+
5
女
18
不明原因
多部位血肿
6.0
117.8
0.4
6.9
, 百拇医药 92
-
-
-
6
男
75
不明原因
臀部血肿
3.3
75.0
4.4
12.0
115
, 百拇医药
-
-
-
7
男
68
肺癌
全身紫癜
5.0
64.0
2.5
15.0
107
-
, 百拇医药
-
-
获得性的凝血因子抑制物，又称循环抗凝物。它们有些针对某个单独的凝血因子，如FⅧ抑制物；另一些针对的是一组凝血物质(凝血因子或/和抗凝因子)，如抗磷脂抗体(APA)，主要识别蛋白-磷脂复合物。因此前者可致患者自发出血，后者可能无出血症状或甚至伴有动静脉血栓[3]。FⅧ抑制物通常出现于血友病A患者中，特别是在重型患者和反复输注FⅧ浓缩剂的患者中，FⅧ抗体一般不会自行消失，通常导致临床替代治疗的效果不佳。非血友病患者中的FⅧ抑制物，可自行消失，而无出血症状，但多数患者伴严重的出血倾向[1]，临床上主要表现为自发的肌肉血肿，常累及多部位的软组织、皮肤粘膜、泌尿道、胃肠道、女性生殖器粘膜出血，但关节出血少见，如病例5～7中，产生了中度以上的Ⅷ因子抑制物，FⅧ：C明显减少，导致了明显的出血症状；另一类患者，由于自身免疫的缘故，在产生FⅧ抑制物的同时，出现了其它循环抗体，如APA(包括LA和aCL)，因此不但无出血症状，甚至还伴有血栓发生(如下肢静脉血栓、胎盘微静脉血栓形成)。近年的研究发现，此类患者的血栓发生可能与体内的抗磷脂抗体有关。其机制可能为①APA通过与活化蛋白C(APC)竞争膜结合位点或直接干扰磷脂乙醇胺(PE)依赖性APC的功能，产生APCR，导致APC灭活Ⅷa和FVa的能力减低，如本组中4/7例患者出现LA阳性，并同时有APCR阳性，其中一例还出现aCL-IgM阳性，提示APA，特别是LA可能是通过APCR途径，在本组患者血栓的发生中起关键作用。另外，APA还通过与硫酸肝素结合而抑制AT-Ⅲ活性；②APA可影响纤溶系统，使溶酶原激活物抑制物1(PAl-1)升高；影响内皮细胞功能，并剌激单核细胞释放组织因子(TF)；诱导血小板活化，使血浆中血小板释放物增高，导致TXA2/PGl2失衡[4]。以上使患者产生高凝状态，因而虽然有FⅧ抑制物的产生，但临床上并无出血。
, 百拇医药
获得性FⅧ抑制物的诊断应综合其临床表现及实验室特征，注意与其它的常见出血性疾病，特别是血友病A相鉴别。下列特点可辅助获得性FⅧ抑制物的诊断：①可发生在女性(分娩后、SLE)，而血友病A发生在男性；②初次出血可发生在老年期；而中、重型血友病A多在幼年、壮年期初次发病；③过去无出血病史，无家族史。另外，要注意①并非所有产生FⅧ抑制物的患者临床上都有出血症状(本组4例均无)；②对于男性出血患者，特别是无家族史的初诊患者，应结合其出血史，抑制物的有无和产生及消失情况，FⅧ：C水平等给予综合考虑，以免造成误诊。
抑制物的治疗方面，目前主要采用大剂量人因子Ⅷ，或猪因子Ⅷ。中等浓度抑制物还可用血浆置换，体外免疫吸附等方法加以清除。高浓度时除上述方法外要加用凝血酶原复合物和免疫抑制剂治疗[5]。
本课题受安徽省自然科学基金资助
参 考 文 献
, http://www.100md.com
1，Sohngen D，Acquired factor Ⅷ inhibitors in nonhemophilic patients. Ann hematol，1997，74：89.
2，王振义， 李家增， 阮长耿， 等. 血栓与止血. 见： 基础理论与临床， 1996. 334-335.
3，Sallahs. Inhibitors to clotting factors. Ann Hematol， 1997， 75(1-2)：1.
4，李家增， 贺石林， 王鸿利， 等. 血栓病学. 北京： 科学出版社， 1998. 137-140.
5，季林祥， 杨仁池， 杨德光， 等. 获得性血友病A的临床研究. 中华血液学杂志， 1999， 20:101.
(1999-05-13收稿 1999-09-08修回), 百拇医药
单位：徐修才(安徽省省立医院 合肥 230001)；周志中(安徽省省立医院 合肥 230001)；吴竞生(安徽省省立医院 合肥 230001)；李向培(安徽省省立医院 合肥 230001)；历晓梅(安徽省省立医院 合肥 230001)；吴树农(安徽省省立医院 合肥 230001)；蔡晓燕(安徽省省立医院 合肥 230001)；谭敏(安徽省省立医院 合肥 230001)
关键词：
内科急危重症杂志000103 报告获得性FⅧ抑制物7例，其中3例伴不同程度的出血，3例伴不同部位的血栓形成。探讨了非血友病A患者中的FⅧ抑制物的产生机制以及其它相关实验指标的变化；并就其与临床表现的关系进行了初步研究。
关键词 获得性FⅧ抑制物 出血 血栓
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凝血因子Ⅷ抑制物(factor Ⅷinhibitor)是一种可以抑制或灭活因子Ⅷ促凝活性(FⅧ：C )的抗体，常出现于血友病A患者中。非血友病患者中产生FⅧ抗体较罕见，其发病率约为1/10万。国外统计有300多例报道，国内报道较少。本文对我院新近发现的7例获得性FⅧ抑制物阳性者的诊断体会报告如下。
病例与方法
病例 所有病例既往无明显出血病史和类似疾病的家族史。其中女性5例，男性2例，平均年龄40岁，60岁以上2例。其中3例(例5～7)有明显的出血症状；另外4例无明显的出血症状，3例有血栓形成(例1～3)。
实验室检查
1.筛选实验：①出血时间(BT，IVY法)、血小板计数、血小板粘附和聚集功能、凝血像检查均按常规方法测定；②抑制物筛选实验用KPTT法，以血浆和患者血浆1∶1混合，测定其KPTT值，37 ℃水浴2 h，再次测定KPTT，比较二者，延长者作抑制物滴度分析；③FⅧ：C采用一期法，VWF：Ag测定采用ELISA法(福建太阳公司提供)；④抗心磷脂抗体(ACA-IgG，IgA，IgM)测定采用ELISA法：狼疮抗凝物(LA)定性实验采用PTT-LA法(试剂由法国Stago公司提供)，活化蛋白C抵抗性(APCR)用APC比率表示[APC ratio=(KPTT+APC)/(KPTT-APC)]，正常人≥2.0，小于2.0为阳性。
, 百拇医药
2.确诊和鉴别实验：抑制物含量采用Bethesda法，本法是将患者血浆作不同比例的稀释，与标准正常血浆相混合，37 ℃水浴2 h，测定各混合血浆中所剩余因子Ⅷ的活性。以剩余因子Ⅷ：C活性达正常血浆因子Ⅷ：C活性的50%时，则患者血浆稀释倍数的倒数为患者血浆中所含抗体滴度的Bethesda单位(BU)。
结 果
实验室检查结果见表1。 所有病例出血时间、血小板计数、血小板粘附和聚集功能正常。KPTT则均显著延长。FⅧ：C水平均明显减低。FⅧ抑制物筛选均显示阳性，其抗体滴度从2～15 BU不等，平均为8.27 BU。7例患者中有4例LA和APC-R阳性，1例抗心磷脂抗体(aCL)阳性。
讨 论
FⅧ抑制物在血友病A中的阳性率大约为15%～35%[1]。一般在输注因子FⅧ制剂之后产生。非血友病情况下出现FⅧ抑制物的情况少见，50%的患者不伴有相关疾病，属自发性，多数发生在70岁以上老年人，其它可伴发于系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、药物反应(如青霉素)、分娩后、哮喘、肠道炎症、多形红斑等[2]。本组研究中，例5和例6发病原因不明；其它病例都伴有相关性疾病，患者的FⅧ抑制物的产生可能与其机体的自身免疫紊乱状况有关。
, http://www.100md.com
表1 获得性FⅧ抑制物阳性患者的实验室检测结果 病例
性别
年龄
诊断
临床表现
出血时间
(min)
KPTT
(s)
Ⅷ∶C
(%)
FⅧ抑制
物(BU)
, 百拇医药
VWF：Ag
(%)
LA
aCL
APCR
1
男
28
SLE
双下肢静脉血栓
5.0
54.3
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6.8
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2
女
32
SLE
双下肢静脉血栓
4.0
55.9
23.4
, http://www.100md.com 2.0
110
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IgM
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3
女
29
习惯性流产
胎盘微静脉血栓
4.3
95.9
14.7
, 百拇医药 3.2
89
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女
32
习惯性流产
脑病
5.0
105.0
2.5
12.0
, 百拇医药
103
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5
女
18
不明原因
多部位血肿
6.0
117.8
0.4
6.9
, 百拇医药 92
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6
男
75
不明原因
臀部血肿
3.3
75.0
4.4
12.0
115
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7
男
68
肺癌
全身紫癜
5.0
64.0
2.5
15.0
107
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, 百拇医药
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获得性的凝血因子抑制物，又称循环抗凝物。它们有些针对某个单独的凝血因子，如FⅧ抑制物；另一些针对的是一组凝血物质(凝血因子或/和抗凝因子)，如抗磷脂抗体(APA)，主要识别蛋白-磷脂复合物。因此前者可致患者自发出血，后者可能无出血症状或甚至伴有动静脉血栓[3]。FⅧ抑制物通常出现于血友病A患者中，特别是在重型患者和反复输注FⅧ浓缩剂的患者中，FⅧ抗体一般不会自行消失，通常导致临床替代治疗的效果不佳。非血友病患者中的FⅧ抑制物，可自行消失，而无出血症状，但多数患者伴严重的出血倾向[1]，临床上主要表现为自发的肌肉血肿，常累及多部位的软组织、皮肤粘膜、泌尿道、胃肠道、女性生殖器粘膜出血，但关节出血少见，如病例5～7中，产生了中度以上的Ⅷ因子抑制物，FⅧ：C明显减少，导致了明显的出血症状；另一类患者，由于自身免疫的缘故，在产生FⅧ抑制物的同时，出现了其它循环抗体，如APA(包括LA和aCL)，因此不但无出血症状，甚至还伴有血栓发生(如下肢静脉血栓、胎盘微静脉血栓形成)。近年的研究发现，此类患者的血栓发生可能与体内的抗磷脂抗体有关。其机制可能为①APA通过与活化蛋白C(APC)竞争膜结合位点或直接干扰磷脂乙醇胺(PE)依赖性APC的功能，产生APCR，导致APC灭活Ⅷa和FVa的能力减低，如本组中4/7例患者出现LA阳性，并同时有APCR阳性，其中一例还出现aCL-IgM阳性，提示APA，特别是LA可能是通过APCR途径，在本组患者血栓的发生中起关键作用。另外，APA还通过与硫酸肝素结合而抑制AT-Ⅲ活性；②APA可影响纤溶系统，使溶酶原激活物抑制物1(PAl-1)升高；影响内皮细胞功能，并剌激单核细胞释放组织因子(TF)；诱导血小板活化，使血浆中血小板释放物增高，导致TXA2/PGl2失衡[4]。以上使患者产生高凝状态，因而虽然有FⅧ抑制物的产生，但临床上并无出血。
, 百拇医药
获得性FⅧ抑制物的诊断应综合其临床表现及实验室特征，注意与其它的常见出血性疾病，特别是血友病A相鉴别。下列特点可辅助获得性FⅧ抑制物的诊断：①可发生在女性(分娩后、SLE)，而血友病A发生在男性；②初次出血可发生在老年期；而中、重型血友病A多在幼年、壮年期初次发病；③过去无出血病史，无家族史。另外，要注意①并非所有产生FⅧ抑制物的患者临床上都有出血症状(本组4例均无)；②对于男性出血患者，特别是无家族史的初诊患者，应结合其出血史，抑制物的有无和产生及消失情况，FⅧ：C水平等给予综合考虑，以免造成误诊。
抑制物的治疗方面，目前主要采用大剂量人因子Ⅷ，或猪因子Ⅷ。中等浓度抑制物还可用血浆置换，体外免疫吸附等方法加以清除。高浓度时除上述方法外要加用凝血酶原复合物和免疫抑制剂治疗[5]。
本课题受安徽省自然科学基金资助
参 考 文 献
, http://www.100md.com
1，Sohngen D，Acquired factor Ⅷ inhibitors in nonhemophilic patients. Ann hematol，1997，74：89.
2，王振义， 李家增， 阮长耿， 等. 血栓与止血. 见： 基础理论与临床， 1996. 334-335.
3，Sallahs. Inhibitors to clotting factors. Ann Hematol， 1997， 75(1-2)：1.
4，李家增， 贺石林， 王鸿利， 等. 血栓病学. 北京： 科学出版社， 1998. 137-140.
5，季林祥， 杨仁池， 杨德光， 等. 获得性血友病A的临床研究. 中华血液学杂志， 1999， 20:101.
(1999-05-13收稿 1999-09-08修回), 百拇医药