骨髓增生异常综合征的治疗
作者：徐世荣 郭晓楠
单位：徐世荣(河北医科大学附属第二医院 石家庄 050000)；郭晓楠(河北医科大学附属第二医院 石家庄 050000)
关键词：
内科急危重症杂志000120
骨髓增生异常综合征(MDS)是一组造血干细胞克隆性疾病， 多见于老年， 部分病例进展为急性白血病， 迄今尚无特殊治疗。 因此MDS的治疗已成为目前临床血液工作者十分关注的问题。 现就近年有关MDS药物治疗概况分述如下：
分化诱导治疗
MDS是造血干细胞增生异常克隆伴有分化成熟障碍， 分化诱导剂可使异常细胞分化成熟， 恢复造血功能。 常用的分化诱导剂有维甲酸类， 如全反式维甲酸(ATRA)， 9-顺式维甲酸(9-RA)， 13-顺式维甲酸(13-RA)等。 Chno等(1996)用ATRA(45 mg/m2.d， 4周)治疗23例MDS(2例难治性贫血)， 21例难治性贫血伴原始细胞过多/转化中的RAEB(RAEB/RAEB-T)， 仅3例部分缓解(PR)。 Grenberg等(1998)用13-RA(1～2 mg/kg.d， 2周)治疗18例MDS， 3例PR， 血红蛋白增加， 输血量减少， 与维生素E合用可以减少13-RA的副作用。 维生素D3及其衍生物， 如1，25(OH)2D3(又名罗钙全)， 可调节细胞生长、 分化及免疫反应， 剂量一般为2 μg/d， 连用4～20周， 部分病例有效。 新合成的1，25(OH)2-16烯-23炔D3， 分化作用更强， 其疗效可能更好。 六亚甲双乙酰胺(Hexamethylene bisacetamide, HMBA)对白血病细胞株有诱导分化作用。 Ardreef等(1999对76例MDS用5% HMBA 500 ml(20～24 g/m2.d， 静脉滴注， 第1～10天)治疗。 结果3例完全缓解(CR)， 6例PR， 副作用有血小板减少、 恶心、 呕吐、 粘膜炎、 共济失调等， 停药后可消失。 近年来亦有用分化诱导剂的联合应用， 如13-RA或ATRA与干扰素(IFN)、 罗钙全联用， 疗效提高。
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化疗药物
高危MDS(RAEB， RAEB-T)， 慢性粒单细胞白血病(CMML)均可应用化疗药物， 宜采用小剂量疗法， 选择适当病例联合化疗。
小剂量化疗药物 以小剂量单一化疗药物为主， 如小剂量阿克拉霉素(LDACL)， 小剂量足叶乙甙(LDVp16)， 小剂量阿糖胞苷(LDAraC)， 小剂量高三尖杉酯碱(LDH)和小剂量美法仑(Melphalan)(LDM)等具有分化诱导和细胞杀伤的双重作用。 Shibuya等(1994)用LDACL(3～14 mg/m2.d， 静脉滴注， 第1～10天)治疗15例MDS(RAEB/RAEB-T)和由MDS转变的急性髓系白血病(AML)， 3例MDS和1例AML获CR， 1例MDS获PR。 Ogata等用Vp16(50 mg/d， 静脉滴注， 第1～6天)治疗4例MDS(RAEB-T)和7例由MDS转变的AML， 2例MDS PR， 1例AML CR。 一组5例高危MDS用LDH(1～2 mg/d， 静脉滴注， 第1～15天)， 2例CR。 Omato等(1996)用LDM(2 mg/d， 4周)治疗16例高危低增生MDS， 9例CR， 其中1例已CR 14个月， 用药总量148±24 mg。 认为LDM疗效优于其他小剂量化疗药物。 曾报道12例高危MDS用小剂量联合化疗： LDAraC(12 mg/m2， 静脉滴注， q 12 h)， LDH(1～2 mg/d， 静脉滴注)， ATRA(60 mg/d)联用， 结果33.3% CR， 33.3% PR， 总有效率66.6%。
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5-杂氮胞苷(5-Azacytidi, 5-Aza) 是一种嘧啶类药物。 一组44例高危MDS用5-Aza(75 mg/d， 静脉滴注， 第1～7天)治疗。 21例有效， 11% CR， 中数CR时间1年， 35%血像改善。
Cytarabine Ocfosfate(SPAC) 为Ara-C口服液， Yoshida等(1997)用SPAC(120～200 mg/d， 第1～14天)治疗43例高危MDS， 2例CR， 11例PR， 其疗效相当于LDAraC， 副作用有骨髓抑制和胃肠道反应。
Topotecan 为一种拓朴酶Ⅰ抑制剂。 一组30例MDS(14例RAEB、 16例RAEB-T)和30例CMML用Topotecan 5 mg/m2.d， 静脉滴注， 第1～5天， 间歇3～4周。 结果分别11/30例(37%)和8/30(27%)CR， 中数CR时间7个月， 中数生存时间9.3个月。 如与5-Aza， 蒽环类， Vp16联用可加强疗效。
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羟基脲(Hu) 一组55例CMML用Hu(0.5 g， 一日2次)， 30例(55%)有效， 无效者改用Vp16有效。
去甲氧柔红霉素(IDA) Johason等(1995)应用IDA口服液治疗5例RAEB-T， 3例CR， 2例PR。
联合化疗 与AML相似。 Ruutu等(1996)用IDA(12 mg/m2.d， 静脉滴注， 第1～3天)， AraC(200 mg/m2.d， 静脉滴注， 第1～7天)， 治疗35例高危MDS， 结果20/35例(57%)CR. Economopules等(1996)用IDA(6 mg/m2.d， 静脉滴注， 第1～3天)， AraC(200 mg/m2.d， 静脉滴注， 第1～5天)， G-CSF(3 μg/kg.d， 皮下注射)治疗22例高危MDS， 12例(54.5%)CR， 6例PR。 Invernizzi等(1997)用IDA(10 mg/m2*d， 静脉滴注， 第1～3天)， AraC(1 g/d， 静脉滴注， 第1， 3天)治疗25例高危MDS， 12例(48%)CR， 7例(28%)PR。 Majlaf-Cruz等(1999)口服TDR方案： 环磷酰胺(CTX)(200 mg/m2*d)， 甲氨蝶呤(MTX)(20 mg， 一周2次)， 6-巯基嘌呤(6-MP)(50 mg/m2*d)治疗18例RAEB， 结果40% PR， 77%骨髓原始细胞降至<5%， 中数生存时间23个月。 Munshi等(1997)用AraC(100 mg/d， 皮下注射， 第1天)， 6-硫鸟嘌呤(6-TG)(80 mg/d， 第2～5天)治疗9例MDS(3例RAEB， 6例RAEB-T)， 结果7例中数生存时间18个月， 外周血原始细胞减少， 血像改善。
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细胞因子治疗
近年来研究证明， 细胞因子对MDS具有治疗作用， 用于治疗MDS的细胞因子有红细胞生成素(EPO)， 粒细胞集落刺激因子(G-CSF)， 粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)， 白介素-3(IL-3)又称多能集落刺激因子(multi-CSF)， 血小板生成素(TPO)及干扰素(IFN)等。
红细胞生成素 EPO有刺激红系造血， 对粒系、 巨核系无影响， EPO可改善贫血， 主要治疗低危MDS(RA， RAS)， 也用于RAEB。 Stasi等(1997)用EPO(150～300 U/kg*d， 皮下注射， 一周3次)治疗41例MDS， 有效率32.7%， 血红蛋白及网织红细胞增加， 输血量减少。 EPO与G-CSF， GM-CSF或IL-3联用有协同作用， 疗效更好。 治疗前血清EPO水平≤200 U/L者有效率75%， >200 U/L者仅10%有效。
粒细胞集落刺激因子、 粒-巨噬细胞集落刺激因子和白介素-3 G-CSF， GM-CSF， IL-3均有较强的刺激粒系增生， 并能诱导其分化成熟， 可使强烈化疗以后的粒细胞缺乏期缩短， 中性粒细胞绝对数(ANC)一过性升高， 降低感染危险性， 其中以G-CSF作用最强(90%)， GM-CSF次之(80%)， IL-3为(50%)。 对红系和血小板作用以IL-3最强(30%)， GM-CSF次之(<20%)， G-CSF几无作用。 一组75例MDS用G-CSF(0.25～10 μg/kg.d)， 皮下注射， 白细胞上升者90%， 血小板上升者5%， 原始细胞增加者4%， 红细胞不增加。 Rose等用GM-CSF(0.25～0.5 μg/kg.d)治疗16例MDS(ANC<0.5×109)， 13例有效， 3例无效者分别递增至0.5 μg， 1 μg， 2 μg(kg.d)而显效。 Gancer等(1998)用IL-3(60 μg/m2， 第1～6周， 125 μg/m2， 第7～12周， 皮下注射， 每周3次治疗9例MDS(RA/RAS)， 结果6/9例血小板增加， 2/9例白细胞升高， 3/9网织红细胞增加， 血红蛋白无改善。
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血小板生成素 TPO能促进巨核细胞增殖和分化双重作用及产生血小板。 Ferrajoli等(1998)研究发现TPO能刺激正常人和MDS患者骨髓CFU-GM， BFU-E增值， 且能增强G-CSF， GM-CSF， IL-3和干细胞(CSF)集落刺激活性。 动物实验证明TPO能促使血小板减少的小鼠， 血小板数恢复。 TPO对MDS和再生障碍性贫血(再障)临床将有应用前景， 但目前尚无临床报道。
干扰素 IFN有抗增殖、 促分化和免疫调节作用。 Petti等(1996)用IFN-α-Ly(Lymphoblastoid alpha interferon)0.3～3MU(1MU=1，000，000U)/d)， 皮下注射， 每周3次， 3个月为一疗程， 治疗17例MDS(5例RA， 5例RAEB， 6例RAEB-T， 5例CMML)， 可评价14例， 6例PR， 2例转变为AML， 6例耐药。 6例PR者继续用药， 4例CR， 2例复发。
免疫抑制剂治疗
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免疫抑制剂治疗MDS时间较短， 主要根据某些MDS， 有再障相似的免疫异常。 Okada等(1996)报道42例MDS(37例RA， 5例RAEB)， 24例伴有免疫异常(包括抗核抗体， 抗-DNA抗体， 类风湿因子阳性等)， 经临床试用免疫制剂取得较好疗效。
环孢素A(CsA) Savchenbo等(1996)用CsA(10 mg/kg.d， 2～3周)治疗20例MDS患者， 用药1～1.5个月评价， 11例(55%)有效， 对低增生MDS疗效好。 曾报道(1998)用CsA(5～6 mg/kg*d)治疗17例MDS(其中9例低增生， 8例高增生， 6例有自身免疫异常)。 结果4例获三系血液学缓解， 13例(80%)贫血改善， 不依赖输血。 CsA有免疫抑制作用， 又可抑制细胞凋亡， 同时可逆转MDS耐药， 与小剂量化疗药物联用， 疗效更好。
抗胸腺细胞球蛋白(ATG) Lowenthal等(1995)应用ATG治疗10例难治性低增生MDS患者曾用EPO、 雄激素及皮质激素治疗无效， 改用ATG(15 mg/kg*d)， 8例有效， 起效时间40 d。 Mollderm等(1996)22例MDS(12例RA， 5例RAS， 5例RAEB)用ATG治疗， 3例CR， 4例PR。 上述结果均表明ATG治疗MDS的疗效较为肯定， 对低增生MDS效果好。
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免疫抑制剂联合应用 Bisema(1997)用ATG或CsA， 或两者联用治疗2例低增生MDS， 临床症状改善， 血像恢复， 病态造血消失， 骨髓切片细胞面积增加。 Iwanaga等(1998)， 1例低增生MDS用多种免疫抑制剂(甲基泼尼松龙、 ATG、 CsA)联用G-CSF， 5个月以后血像改善， 骨髓切片细胞面积从12%增至70%， 异常染色体消失。
糖皮质激素 Motoji等(1996)用大剂量甲基泼尼松龙(m-PSL)治疗5例RA(其中2例为低增生MDS)， 3例获血液学明显改善。 Muller等(1997)用泼尼松龙(60 mg/d)治疗2例EPO无效的RA患者， 均获得血液学缓解。 Imai等(1996)用大剂量m-PSL(1000 mg/d， 静脉滴注， 第1～3天)， 然后口服泼尼松龙联用G-CSF、 EPO， 5周后三系恢复， 骨髓造血改善， 原有异常核型(13q-)消失。
关于免疫抑制剂治疗MDS患者和药物选择， 远期疗效及其治疗机制， 有待进一步的观察和探讨。
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其它治疗
Amifostine(Ethyol, Aminothiol) 是一种营养剂为硫基磷酸化有机物， 对MDS前体细胞有营养作用， 有保护骨髓祖细胞和其它正常组织免受射线和化疗药物的毒性作用。 体外试验证明Ethyol有刺激髓系、 红系造血作用， 使白细胞、 血小板、 网织红细胞和红细胞压积增加。 List等(1997)按Ethyol剂量分4组， 100， 200， 400 mg/m2每周3次， 或750 mg/m2， 每周1次， 连用3周， 显效者接受第2疗程， 剂量不变， 共6疗程； 无效者加大剂量治疗18例MDS(7例RA， 5例RAS， 4例RAEB， 2例RAEB-T)。 结果显示： ① 83%有一系或多系反应， 粒细胞， 血小板增加， 输血量减少， 取得了较好疗效。 ② 细胞培养显示BFU-E， CFU-GM， CFU-GEMM均有增加。 ③ 剂量≤200 mg/m2无明显副作用， 患者能耐受， 但是Bowen等(1998)用Ethyol(300～400 mg/m2， 每周3次， 8周)治疗12例MDS(5例RA， 3例RAS， 3例RAEB， 1例CMML)， 仅1例RA血红蛋白上升20 g/L， 并持续8个月， 另1例RA血小板升高至(17～21)×109/L， 其它无效。 因此Ethyol确实疗效有待积累更多病例。
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巳酮可可碱(Pentoxifilline, PF) 是甲基黄嘌呤(methylxanthine)的衍生物， Shetty等(1995)观察到MDS患者骨髓基质中TNFα含量增高， 可能是促使造血细胞凋亡因素， PF对TNFα具有抑制作用， 从而减少凋亡。 PF可与环丙沙星(Ciprofloxacin)合用， 有增强PF的效果。 目前临床正在试用， 将可作为治疗MDS的辅助药物。
维生素K2 Yauchi等(1999)1例65岁的MDS伴有骨髓纤维化患者， 用维生素K2(90 mg/d， 6周)治疗， 使外周血原始细胞减少， 血小板增加， 以后减至45 mg/d， 维持10个月， 骨髓不受抑制， 认为维生素K2及其衍生物(MK-3，4，5)有诱导细胞凋亡作用。
雄激素(Adr) 达那唑(炔睾醇)对免疫介导血小板减少的MDS有效。 一组10例低危MDS用达那唑0.2， ATRA 20 mg， 一日3次， 结果4例有效， 另4例高危MDS无效。 Katayama等(1996)对1例45岁女性MDS患者， 开始用1-甲雄烯醇酮酯醋酸雄激素19周无效， 加G-CSF、 EPO， 血像恢复， 停用后贫血加重， 再用又有效， 说明Adr有加强细胞因子作用。
(1999-11-26收稿), http://www.100md.com
单位：徐世荣(河北医科大学附属第二医院 石家庄 050000)；郭晓楠(河北医科大学附属第二医院 石家庄 050000)
关键词：
内科急危重症杂志000120
骨髓增生异常综合征(MDS)是一组造血干细胞克隆性疾病， 多见于老年， 部分病例进展为急性白血病， 迄今尚无特殊治疗。 因此MDS的治疗已成为目前临床血液工作者十分关注的问题。 现就近年有关MDS药物治疗概况分述如下：
分化诱导治疗
MDS是造血干细胞增生异常克隆伴有分化成熟障碍， 分化诱导剂可使异常细胞分化成熟， 恢复造血功能。 常用的分化诱导剂有维甲酸类， 如全反式维甲酸(ATRA)， 9-顺式维甲酸(9-RA)， 13-顺式维甲酸(13-RA)等。 Chno等(1996)用ATRA(45 mg/m2.d， 4周)治疗23例MDS(2例难治性贫血)， 21例难治性贫血伴原始细胞过多/转化中的RAEB(RAEB/RAEB-T)， 仅3例部分缓解(PR)。 Grenberg等(1998)用13-RA(1～2 mg/kg.d， 2周)治疗18例MDS， 3例PR， 血红蛋白增加， 输血量减少， 与维生素E合用可以减少13-RA的副作用。 维生素D3及其衍生物， 如1，25(OH)2D3(又名罗钙全)， 可调节细胞生长、 分化及免疫反应， 剂量一般为2 μg/d， 连用4～20周， 部分病例有效。 新合成的1，25(OH)2-16烯-23炔D3， 分化作用更强， 其疗效可能更好。 六亚甲双乙酰胺(Hexamethylene bisacetamide, HMBA)对白血病细胞株有诱导分化作用。 Ardreef等(1999对76例MDS用5% HMBA 500 ml(20～24 g/m2.d， 静脉滴注， 第1～10天)治疗。 结果3例完全缓解(CR)， 6例PR， 副作用有血小板减少、 恶心、 呕吐、 粘膜炎、 共济失调等， 停药后可消失。 近年来亦有用分化诱导剂的联合应用， 如13-RA或ATRA与干扰素(IFN)、 罗钙全联用， 疗效提高。
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化疗药物
高危MDS(RAEB， RAEB-T)， 慢性粒单细胞白血病(CMML)均可应用化疗药物， 宜采用小剂量疗法， 选择适当病例联合化疗。
小剂量化疗药物 以小剂量单一化疗药物为主， 如小剂量阿克拉霉素(LDACL)， 小剂量足叶乙甙(LDVp16)， 小剂量阿糖胞苷(LDAraC)， 小剂量高三尖杉酯碱(LDH)和小剂量美法仑(Melphalan)(LDM)等具有分化诱导和细胞杀伤的双重作用。 Shibuya等(1994)用LDACL(3～14 mg/m2.d， 静脉滴注， 第1～10天)治疗15例MDS(RAEB/RAEB-T)和由MDS转变的急性髓系白血病(AML)， 3例MDS和1例AML获CR， 1例MDS获PR。 Ogata等用Vp16(50 mg/d， 静脉滴注， 第1～6天)治疗4例MDS(RAEB-T)和7例由MDS转变的AML， 2例MDS PR， 1例AML CR。 一组5例高危MDS用LDH(1～2 mg/d， 静脉滴注， 第1～15天)， 2例CR。 Omato等(1996)用LDM(2 mg/d， 4周)治疗16例高危低增生MDS， 9例CR， 其中1例已CR 14个月， 用药总量148±24 mg。 认为LDM疗效优于其他小剂量化疗药物。 曾报道12例高危MDS用小剂量联合化疗： LDAraC(12 mg/m2， 静脉滴注， q 12 h)， LDH(1～2 mg/d， 静脉滴注)， ATRA(60 mg/d)联用， 结果33.3% CR， 33.3% PR， 总有效率66.6%。
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5-杂氮胞苷(5-Azacytidi, 5-Aza) 是一种嘧啶类药物。 一组44例高危MDS用5-Aza(75 mg/d， 静脉滴注， 第1～7天)治疗。 21例有效， 11% CR， 中数CR时间1年， 35%血像改善。
Cytarabine Ocfosfate(SPAC) 为Ara-C口服液， Yoshida等(1997)用SPAC(120～200 mg/d， 第1～14天)治疗43例高危MDS， 2例CR， 11例PR， 其疗效相当于LDAraC， 副作用有骨髓抑制和胃肠道反应。
Topotecan 为一种拓朴酶Ⅰ抑制剂。 一组30例MDS(14例RAEB、 16例RAEB-T)和30例CMML用Topotecan 5 mg/m2.d， 静脉滴注， 第1～5天， 间歇3～4周。 结果分别11/30例(37%)和8/30(27%)CR， 中数CR时间7个月， 中数生存时间9.3个月。 如与5-Aza， 蒽环类， Vp16联用可加强疗效。
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羟基脲(Hu) 一组55例CMML用Hu(0.5 g， 一日2次)， 30例(55%)有效， 无效者改用Vp16有效。
去甲氧柔红霉素(IDA) Johason等(1995)应用IDA口服液治疗5例RAEB-T， 3例CR， 2例PR。
联合化疗 与AML相似。 Ruutu等(1996)用IDA(12 mg/m2.d， 静脉滴注， 第1～3天)， AraC(200 mg/m2.d， 静脉滴注， 第1～7天)， 治疗35例高危MDS， 结果20/35例(57%)CR. Economopules等(1996)用IDA(6 mg/m2.d， 静脉滴注， 第1～3天)， AraC(200 mg/m2.d， 静脉滴注， 第1～5天)， G-CSF(3 μg/kg.d， 皮下注射)治疗22例高危MDS， 12例(54.5%)CR， 6例PR。 Invernizzi等(1997)用IDA(10 mg/m2*d， 静脉滴注， 第1～3天)， AraC(1 g/d， 静脉滴注， 第1， 3天)治疗25例高危MDS， 12例(48%)CR， 7例(28%)PR。 Majlaf-Cruz等(1999)口服TDR方案： 环磷酰胺(CTX)(200 mg/m2*d)， 甲氨蝶呤(MTX)(20 mg， 一周2次)， 6-巯基嘌呤(6-MP)(50 mg/m2*d)治疗18例RAEB， 结果40% PR， 77%骨髓原始细胞降至<5%， 中数生存时间23个月。 Munshi等(1997)用AraC(100 mg/d， 皮下注射， 第1天)， 6-硫鸟嘌呤(6-TG)(80 mg/d， 第2～5天)治疗9例MDS(3例RAEB， 6例RAEB-T)， 结果7例中数生存时间18个月， 外周血原始细胞减少， 血像改善。
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细胞因子治疗
近年来研究证明， 细胞因子对MDS具有治疗作用， 用于治疗MDS的细胞因子有红细胞生成素(EPO)， 粒细胞集落刺激因子(G-CSF)， 粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)， 白介素-3(IL-3)又称多能集落刺激因子(multi-CSF)， 血小板生成素(TPO)及干扰素(IFN)等。
红细胞生成素 EPO有刺激红系造血， 对粒系、 巨核系无影响， EPO可改善贫血， 主要治疗低危MDS(RA， RAS)， 也用于RAEB。 Stasi等(1997)用EPO(150～300 U/kg*d， 皮下注射， 一周3次)治疗41例MDS， 有效率32.7%， 血红蛋白及网织红细胞增加， 输血量减少。 EPO与G-CSF， GM-CSF或IL-3联用有协同作用， 疗效更好。 治疗前血清EPO水平≤200 U/L者有效率75%， >200 U/L者仅10%有效。
粒细胞集落刺激因子、 粒-巨噬细胞集落刺激因子和白介素-3 G-CSF， GM-CSF， IL-3均有较强的刺激粒系增生， 并能诱导其分化成熟， 可使强烈化疗以后的粒细胞缺乏期缩短， 中性粒细胞绝对数(ANC)一过性升高， 降低感染危险性， 其中以G-CSF作用最强(90%)， GM-CSF次之(80%)， IL-3为(50%)。 对红系和血小板作用以IL-3最强(30%)， GM-CSF次之(<20%)， G-CSF几无作用。 一组75例MDS用G-CSF(0.25～10 μg/kg.d)， 皮下注射， 白细胞上升者90%， 血小板上升者5%， 原始细胞增加者4%， 红细胞不增加。 Rose等用GM-CSF(0.25～0.5 μg/kg.d)治疗16例MDS(ANC<0.5×109)， 13例有效， 3例无效者分别递增至0.5 μg， 1 μg， 2 μg(kg.d)而显效。 Gancer等(1998)用IL-3(60 μg/m2， 第1～6周， 125 μg/m2， 第7～12周， 皮下注射， 每周3次治疗9例MDS(RA/RAS)， 结果6/9例血小板增加， 2/9例白细胞升高， 3/9网织红细胞增加， 血红蛋白无改善。
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血小板生成素 TPO能促进巨核细胞增殖和分化双重作用及产生血小板。 Ferrajoli等(1998)研究发现TPO能刺激正常人和MDS患者骨髓CFU-GM， BFU-E增值， 且能增强G-CSF， GM-CSF， IL-3和干细胞(CSF)集落刺激活性。 动物实验证明TPO能促使血小板减少的小鼠， 血小板数恢复。 TPO对MDS和再生障碍性贫血(再障)临床将有应用前景， 但目前尚无临床报道。
干扰素 IFN有抗增殖、 促分化和免疫调节作用。 Petti等(1996)用IFN-α-Ly(Lymphoblastoid alpha interferon)0.3～3MU(1MU=1，000，000U)/d)， 皮下注射， 每周3次， 3个月为一疗程， 治疗17例MDS(5例RA， 5例RAEB， 6例RAEB-T， 5例CMML)， 可评价14例， 6例PR， 2例转变为AML， 6例耐药。 6例PR者继续用药， 4例CR， 2例复发。
免疫抑制剂治疗
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免疫抑制剂治疗MDS时间较短， 主要根据某些MDS， 有再障相似的免疫异常。 Okada等(1996)报道42例MDS(37例RA， 5例RAEB)， 24例伴有免疫异常(包括抗核抗体， 抗-DNA抗体， 类风湿因子阳性等)， 经临床试用免疫制剂取得较好疗效。
环孢素A(CsA) Savchenbo等(1996)用CsA(10 mg/kg.d， 2～3周)治疗20例MDS患者， 用药1～1.5个月评价， 11例(55%)有效， 对低增生MDS疗效好。 曾报道(1998)用CsA(5～6 mg/kg*d)治疗17例MDS(其中9例低增生， 8例高增生， 6例有自身免疫异常)。 结果4例获三系血液学缓解， 13例(80%)贫血改善， 不依赖输血。 CsA有免疫抑制作用， 又可抑制细胞凋亡， 同时可逆转MDS耐药， 与小剂量化疗药物联用， 疗效更好。
抗胸腺细胞球蛋白(ATG) Lowenthal等(1995)应用ATG治疗10例难治性低增生MDS患者曾用EPO、 雄激素及皮质激素治疗无效， 改用ATG(15 mg/kg*d)， 8例有效， 起效时间40 d。 Mollderm等(1996)22例MDS(12例RA， 5例RAS， 5例RAEB)用ATG治疗， 3例CR， 4例PR。 上述结果均表明ATG治疗MDS的疗效较为肯定， 对低增生MDS效果好。
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免疫抑制剂联合应用 Bisema(1997)用ATG或CsA， 或两者联用治疗2例低增生MDS， 临床症状改善， 血像恢复， 病态造血消失， 骨髓切片细胞面积增加。 Iwanaga等(1998)， 1例低增生MDS用多种免疫抑制剂(甲基泼尼松龙、 ATG、 CsA)联用G-CSF， 5个月以后血像改善， 骨髓切片细胞面积从12%增至70%， 异常染色体消失。
糖皮质激素 Motoji等(1996)用大剂量甲基泼尼松龙(m-PSL)治疗5例RA(其中2例为低增生MDS)， 3例获血液学明显改善。 Muller等(1997)用泼尼松龙(60 mg/d)治疗2例EPO无效的RA患者， 均获得血液学缓解。 Imai等(1996)用大剂量m-PSL(1000 mg/d， 静脉滴注， 第1～3天)， 然后口服泼尼松龙联用G-CSF、 EPO， 5周后三系恢复， 骨髓造血改善， 原有异常核型(13q-)消失。
关于免疫抑制剂治疗MDS患者和药物选择， 远期疗效及其治疗机制， 有待进一步的观察和探讨。
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其它治疗
Amifostine(Ethyol, Aminothiol) 是一种营养剂为硫基磷酸化有机物， 对MDS前体细胞有营养作用， 有保护骨髓祖细胞和其它正常组织免受射线和化疗药物的毒性作用。 体外试验证明Ethyol有刺激髓系、 红系造血作用， 使白细胞、 血小板、 网织红细胞和红细胞压积增加。 List等(1997)按Ethyol剂量分4组， 100， 200， 400 mg/m2每周3次， 或750 mg/m2， 每周1次， 连用3周， 显效者接受第2疗程， 剂量不变， 共6疗程； 无效者加大剂量治疗18例MDS(7例RA， 5例RAS， 4例RAEB， 2例RAEB-T)。 结果显示： ① 83%有一系或多系反应， 粒细胞， 血小板增加， 输血量减少， 取得了较好疗效。 ② 细胞培养显示BFU-E， CFU-GM， CFU-GEMM均有增加。 ③ 剂量≤200 mg/m2无明显副作用， 患者能耐受， 但是Bowen等(1998)用Ethyol(300～400 mg/m2， 每周3次， 8周)治疗12例MDS(5例RA， 3例RAS， 3例RAEB， 1例CMML)， 仅1例RA血红蛋白上升20 g/L， 并持续8个月， 另1例RA血小板升高至(17～21)×109/L， 其它无效。 因此Ethyol确实疗效有待积累更多病例。
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巳酮可可碱(Pentoxifilline, PF) 是甲基黄嘌呤(methylxanthine)的衍生物， Shetty等(1995)观察到MDS患者骨髓基质中TNFα含量增高， 可能是促使造血细胞凋亡因素， PF对TNFα具有抑制作用， 从而减少凋亡。 PF可与环丙沙星(Ciprofloxacin)合用， 有增强PF的效果。 目前临床正在试用， 将可作为治疗MDS的辅助药物。
维生素K2 Yauchi等(1999)1例65岁的MDS伴有骨髓纤维化患者， 用维生素K2(90 mg/d， 6周)治疗， 使外周血原始细胞减少， 血小板增加， 以后减至45 mg/d， 维持10个月， 骨髓不受抑制， 认为维生素K2及其衍生物(MK-3，4，5)有诱导细胞凋亡作用。
雄激素(Adr) 达那唑(炔睾醇)对免疫介导血小板减少的MDS有效。 一组10例低危MDS用达那唑0.2， ATRA 20 mg， 一日3次， 结果4例有效， 另4例高危MDS无效。 Katayama等(1996)对1例45岁女性MDS患者， 开始用1-甲雄烯醇酮酯醋酸雄激素19周无效， 加G-CSF、 EPO， 血像恢复， 停用后贫血加重， 再用又有效， 说明Adr有加强细胞因子作用。
(1999-11-26收稿), http://www.100md.com